Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine

Résumé

Dans cette étude, nous préparons les deux énantiomères de l’aziridine-2-carboxylate, qui sont utilisés dans la synthèse asymétrique d’alcaloïdes, y compris le biémamide B et D, et la (-)-épiallo-isomuscarine.

Résumé

Les hétérocycles aziridines contenant de l’azote sont synthétiquement très précieux pour la préparation de molécules azacycliques et acycliques. Cependant, il est très difficile et laborieux de fabriquer des aziridines sous des formes optiquement pures à grande échelle pour appliquer une synthèse asymétrique de composés d’aza. Heureusement, nous avons réussi à obtenir à la fois des énantiomères (2R) et (2S)-aziridine-2-carboxylates avec le groupe α-méthylbenzyle donneur d’électrons au niveau de l’azote en anneau sous forme d’aziridines non activées. Ces aziridines de départ ont deux groupes fonctionnels distincts: un anneau à trois membres hautement réactif et un carboxylate polyvalent. Ils sont applicables dans l’ouverture de l’anneau ou la transformation de l’anneau avec l’aziridine et dans la transformation du groupe fonctionnel à d’autres à partir du carboxylate. Ces deux énantiomères ont été utilisés dans la préparation de composés aminés acycliques et/ou aza-hétérocycliques biologiquement importants de manière asymétrique. Plus précisément, ce rapport décrit la première synthèse asymétrique opportune des deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β. Cette synthèse consistait en une réaction d’ouverture de l’anneau régio- et stéréosélective de l’aziridine-2-carboxylate et de la formation ultérieure de 4-aminotérastérahydropyrimidine-2,4-dione. Un autre exemple dans ce protocole portait sur une réaction de Mukaiyama hautement stéréosélective d’aziridine-2-carboxylate et d’éther d’énol de silyle, suivant l’ouverture intramoléculaire de l’anneau aziridine pour fournir un accès facile et facile à l'(-)-épiallo-isomuscarine.

Introduction

De petits anneaux constitués de cyclopropanes, d’oxiranes et d’aziridines se trouvent dans divers composés tels que les produits naturels et les médicaments ^1,2. Ils sont principalement utilisés comme matières premières exploitant leur souche annulaire. Parmi les composés à trois anneaux, l’aziridine a été étudiée de manière moins approfondie en raison de son instabilité et de sa réactivité incontrôlable³. Comme le montrent les cartes de potentiel électrostatique (Figure 1), un groupe attaché à l’azote-cycle aziridine, qu’il donne ou attire des électrons, r....

Protocole

1. Synthèse du mélange diastéréomérique de dérivé de l’ester chiral d’aziridine (-)-mentholyl (1)

1. Ajouter l’ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique de 250 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (_N2).
2. Ajouter l’acétonitrile anhydre (60 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.
3. Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.
4. Ajouter le carbonate de potassium (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 équiv) dans le mélange réactionnel à la même température et laisser agiter pendant 30 min.<....

Résultats

Ici, nous rapportons la synthèse d’énantiopure aziridine-2-carboxylates. Le mélange diastéréomérique de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) et de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (4,1 g, 90 %) a été préparé en rendement quantitatif à partir de l’ester de 2,3-dibromopropane (-)-mentholyl et de la (1.......

Discussion

Les aziridines en tant qu’hétérocycles à trois membres contenant de l’azote ont un énorme potentiel pour les martiaux de départ synthétiques ou les intermédiaires pour préparer des molécules organiques riches en azote. Sur la base du groupe portant à l’anneau l’azote, elles sont classées comme aziridines « activées » et « non activées » dont la réactivité chimique et la sélectivité sont différentes. Cependant, des méthodes très limitées sont disponibles pour préparer cette précieuse aziridine sous une forme optiquement a.......

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Ester de (2R)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (-)-menthol, 98	%Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide chlorhydrate TCI		424331-25 g	N° CAS : 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	N° CAS : 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydraté	Aldrich	219-989-7-50 g	N° CAS : 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	N° CAS : 108-48-5
Acétonitrile	SAMCHUN	A0127-18 ; L	N° CAS : 75-05-8
Acétonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25	g	N° CAS : 2206-26-0
Chlorure d’aluminium hexahydraté	Aldrich	231-208-1, 500 g	N° CAS : 7784-13-6
Spectromètre Bruker AVANCE III HD (400 MHz)	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	; 100 g	N° CAS : 865-49-6
Dichlorométhane	SAMCHUN	M0822-18 L	N° CAS : 75-09-2
Diméthylsulfoxyde-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	N° CAS : 2206-27-1
Ethanol	EMSURE&	nbsp ; 1009831000,1L	N° CAS : 64-17-5
Acétate d’éthyle	SAMCHUN	E0191-18 L	N° CAS : 141-78-6
Spectres de masse haute résolution/MALDI-TOF/TOF Spectrométrie de masse	AB SCIEX	4800 Plus	Spectres de masse haute résolution
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	Pour la rotation optique
Hydrure d’aluminium lithium	TCI	L0203-100 g	N° CAS : 16853-85-3
L-Selectride, solution 1 M dans du THF	Acros	176451000, 100 mL	N° CAS : 38721-52-7
Méthanol	SAMCHUN	M0585-18 L	N° CAS : 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&beta ;-alanine	TCI	F08825G-5 g	N° CAS : 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	N° CAS : 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	N° CAS : 110-54-3
Ninhydrine	Alfa Aesar	A10409-250 g	N° CAS : 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	N° CAS : 123-11-5
Acide phosphomolybdique hydraté	TCI	P1910-100 g	N° CAS : 51429-74-4
Azoture de sodium	D.S.P	703301-500 g	N° CAS : 26628-22-8
Dispersion de l’hydrure de sodium à 60 % dans l’huile minérale	Sigma-Aldrich	452912-100 G	N° CAS : 7646-69-7
Hydroxyde de sodium	DUKSAN	A31226-1 kg	N° CAS : 1310-73-2
Sulfate de sodium	SAMCHUN	S1011-1 kg	N° CAS : 7757-82-6
Chromatographie sur couche mince (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldiméthylsilyl trifluorométhanesulfonate, 98 %	Aldrich	274-102-0, 25 g	N° CAS : 69739-34-0
Tétrahydrofurane	SAMCHUN	T0148-18 L	N° CAS : 109-99-9
Triéthyléthylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	N° CAS : 121-44-8
Lumière UV	Corée Ace Sci	TN-4C	254 nm
Chlorure de zinc, anhydre, 98+ %	Alfa Aesar	A16281-22100 g	N° CAS : 7646-85-7