Protocole de réaction Balz-Schiemann évolutif dans un réacteur à flux continu

La réaction de Balz-Schiemann est une méthode classique pour remplacer le groupe diazonium par du fluor en chauffant_ArN2⁺_BF4⁻ sans solvant ^1,2. La réaction peut être appliquée à une grande variété de substrats d’arylamines, ce qui en fait une approche généralement applicable à la synthèse des arylamines, qui sont fréquemment utilisées pour les intermédiaires avancés dans les industries pharmaceutiques ou chimiques fines ^2,3. Malheureusement, des conditions de réaction difficiles sont souvent utilisées dans la réaction de Balz-Schiemann, et la réaction génère des sels d’aryldiazonium^{potentiellement} explosifs 4,5,6,7,8. D’autres défis associés à la réaction de Balz-Schiemann sont la formation de produits secondaires au cours du processus de décomposition thermique et son rendement modeste. Afin de minimiser la formation de produits secondaires, la dédédiazotisation thermique peut être effectuée dans des solvants non polaires ou en utilisant des sels de diazonium purs ^9,10, ce qui signifie que les sels d’aryldizanium doivent être isolés. Cependant, la diazotisation des amines aromatiques est généralement exothermique et rapide, ce qui est un risque associé à l’isolement du sel de diazonium explosif, en particulier dans la production à grande échelle.

Ces dernières années, les technologies de synthèse en flux continu ont permis de surmonter les problèmes de sécurité liés aux réactions de Balz-Schiemann^11,12. Bien qu’il existe quelques exemples de diazotisation d’amines aromatiques à l’aide de microréacteurs continus pour la désamination à des positions para aux chlorures d’aryle, aux colorants 5-azodiques et à la chlorosulfonylation, ces contributions n’ont été rapportées qu’à l’échelle du laboratoire 13,14,15,16,17. Yu et ses collègues ont développé un procédé continu à kilo-échelle pour la synthèse des fluorures d’aryle¹⁸. Ils ont montré que l’amélioration du transfert de chaleur et de masse d’un système d’écoulement profiterait à la fois au processus de diazotisation et au processus de fluoration. Cependant, ils utilisaient deux réacteurs à flux continu distincts; Par conséquent, les procédés de diazotisation et de décomposition thermique ont été étudiés séparément. Une autre contribution a été publiée par Buchwald et ses collègues¹⁹, où ils ont présenté une hypothèse selon laquelle si la formation du produit se faisait par le mécanisme SN2Ar ou SN1, le rendement pouvait être amélioré en augmentant la concentration de la source de fluorure. Ils ont mis au point un procédé hybride de réacteur à cuve agitée continue (CSTR) dans lequel les sels de diazonium ont été générés et consommés de manière continue et contrôlée. Cependant, l’efficacité du transfert de chaleur et de masse d’un CSTR n’est pas suffisante en tant que réacteur à flux tubulaire, et on ne peut pas s’attendre à ce qu’un gros CSTR soit utilisé avec des sels de diazonium explosifs dans la production à grande échelle. Par la suite, Naber et ses collègues ont développé un processus à flux entièrement continu pour synthétiser la 2-fluoroadénine à partir de 2,6-diaminopurine²⁰. Ils ont constaté que la réaction exothermique de Balz-Schiemann était plus facile à contrôler en flux continu et que les dimensions des tubes du réacteur à flux influenceraient les aspects de transfert de chaleur et de contrôle de la température - un réacteur tubulaire de grandes dimensions montre une amélioration positive. Cependant, l’effet d’échelle du réacteur tubulaire sera notable, et la faible solubilité du sel d’aryle diazonium polaire dans les solvants organiques est gênante pour les réacteurs tubulaires statiques, qui font face à un risque de blocage. Même si des progrès remarquables ont été réalisés, il subsiste quelques problèmes liés aux réactions Balz-Schiemann à grande échelle. Ainsi, le développement d’un protocole amélioré qui fournirait un accès rapide et évolutif aux fluorures d’aryle est encore important.

Les défis associés au traitement de réaction Balz-Schiemann à grande échelle sont les suivants:(i)l’instabilité thermique d’un intermédiaire de diazonium accumulé sur une courte période^{de temps 21}; ii) les longs délais de traitement; et iii) le chauffage non uniforme ou la présence d’eau dans le fluoroborate de diazonium, entraînant une décomposition thermique incontrôlable et une formation accrue de sous-produits^22,23. De plus, (iv) dans certains modes de traitement en flux, un isolement de l’intermédiaire diazonium est toujours nécessaire en raison de sa faible solubilité¹⁴, qui est ensuite introduit dans une réaction de décomposition à vitesse incontrôlée. Le risque de manipuler une grande quantité de sel de diazonium en ligne ne peut être évité. Ainsi, il y a un avantage significatif à développer une stratégie d’écoulement continu pour résoudre les problèmes susmentionnés et éviter à la fois l’accumulation et l’isolement des espèces instables du diazonium.

Afin d’établir une production intrinsèquement plus sûre de produits chimiques dans les produits pharmaceutiques, notre groupe s’est concentré sur la technologie à flux continu en plusieurs étapes. Dans ce travail, nous appliquons cette technologie à la synthèse de Balz-Schiemann à l’échelle du kilogramme de manière à éliminer l’isolement des sels d’aryle diazonium, tout en facilitant une fluoration efficace.

ATTENTION : Vérifiez soigneusement les propriétés et les toxicités des produits chimiques décrits ici pour la manipulation chimique appropriée du matériau concerné conformément aux fiches signalétiques (FS). Certains des produits chimiques utilisés sont nocifs pour la santé et des précautions particulières doivent être prises. Éviter l’inhalation et le contact avec la peau de ces matières. Veuillez porter l’EPI approprié pendant tout le processus.

1. Préparation des aliments pour le protocole de flux continu

1. Acheter BF₃· Et_2Oavec une concentration de 8,1 mmol/mL. Étiqueter la bouteille en verre avec 2,5 kg de BF₃· Et₂O comme alimentation A.
2. Préparer une solution de substrat 1 comme aliment B. Ajouter 12,7 L de tétrahydrofurane (THF) dans un récipient propre de 50 L à l’aide d’un agitateur mécanique. Démarrez l’agitateur à 150 tr / min, puis ajoutez soigneusement la 2-méthylpyridine-3-amine (0,5 kg) dans le récipient ci-dessus. Vérifiez visuellement la dissolution complète. Ensuite, arrêtez l’agitateur et transférez la solution dans un récipient et étiquetez comme aliment A.
   NOTE: Assurez-vous que la teneur en eau de la réaction de Karl Fischer (KF) du THF est inférieure à 0,5% p/p. La teneur en eau influence la génération de sous-produits, tels que l’OH Imp-1 hydrolysé; par conséquent, du THF anhydre a été utilisé. Si la teneur en eau du mélange réactionnel est supérieure à 1%, le pourcentage de sous-produits augmentera jusqu’à 5%. Le THF avec une teneur en eau de <0,5% est un étalon normal, pas strictement pour le THF anhydre.
3. Préparer une solution de nitrite de tert-butyle comme aliment C. Ajouter 10,7 L de THF dans un récipient propre de 50 L à l’aide d’un agitateur mécanique. Démarrer l’agitateur à un régime modéré et ajouter le nitrite de tert-butyle (0,53 kg) dans le récipient ci-dessus. Remuer pendant 10 min. Transférer ensuite la solution dans un récipient et l’étiqueter comme Feed C.
4. Étiqueter un contenant contenant 25 L d’heptane comme aliment D.
   REMARQUE: Assurez-vous que la teneur en eau sur la réaction KF de l’heptane est inférieure à 0,5%. L’heptane joue deux rôles dans ce protocole : i) diluer les boues de sel de diazonium, ce qui peut ralentir le flux gazeux pendant le processus de décomposition du diazonium ; et ii) éliminer les impuretés non polaires dans le processus de distillation lors de la première phase de séparation.
5. Étiquetez un contenant contenant 2 L de THF comme aliment E, qui sera utilisé comme solution de lavage.

2. Configuration de l’équipement à flux continu

1. Préparer deux modules d’un réacteur à microflux avec 9 mL de volume de réaction interne, un réacteur à tube de mélange dynamique avec 500 mL de volume de réaction interne, une pompe à débit constant avec une tête de pompe PTFE et trois pompes à débit constant avec une tête de pompe de 316 L.
2. Assemblez l’équipement conformément au schéma de traitement illustré à la figure 1. Vérifiez l’intégrité mécanique de toutes les connexions entre les pompes, les pipelines et les réacteurs à écoulement avant utilisation.
3. Pour les pompes, régler les débits suivants : pompe A à 23,8 mL/min; pompe B à 3,4 mL/min; pompe C à 22,8 mL/min; et pompe D à 50 mL/min.
4. Maintenir la régulation de la température en réglant la température de sortie de l’enveloppe de la zone de formation de sel de prémélange et de diazonium à -5 °C et la température de sortie de l’enveloppe de la zone de décomposition thermique à 60 °C.
5. Pour une vérification de la sécurité de l’équipement et un test d’étanchéité, procédez comme suit.
   1. Placez les conduites de dosage des pompes A, B, C et D dans le flacon Feed E. Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets.
   2. Démarrez les pompes A, B, C et D. Réglez la contre-pression jusqu’à 3 bars, lentement.
   3. Observez la stabilité de chaque pompe et vérifiez tous les joints, pipelines et réacteurs pour détecter toute fuite de solvant.
   4. Observez la température d’entrée et de sortie de chaque zone et la pression d’entrée en temps réel de chaque pompe et vérifiez si elles se situent dans les plages cibles.
   5. Arrêtez les pompes A, B, C et D après 10 minutes d’équilibre en régime permanent.

3. Traitement de réaction en flux continu

1. Placez les conduites de dosage A, B, C et D dans les pompes A, B, C et D, respectivement. Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets.
2. Démarrez les pompes A et B simultanément et enregistrez l’heure. Démarrez la pompe C après 30 s et la pompe D après 8 min.
3. Placer la conduite de décharge dans le récipient de collecte des produits après 10 minutes d’équilibre en régime permanent.
4. Observez et enregistrez la température de chaque zone et la pression de chaque pompe.
5. Placer le pipeline de dosage B dans l’alimentation E à la fin du pompage de l’alimentation B.
6. Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets. Placez les conduites de dosage A, C et D dans le flacon Feed E.
7. Arrêtez les pompes A, B, C et D après 10 minutes de lavage.

4. Distillation des solvants organiques

1. Ajuster la valeur du pH à 1-2 en ajoutant 4 M HCl dans le récipient de collecte du produit à 20-30 °C.
2. Séparer la couche aqueuse dans un récipient provisoire.
   REMARQUE: Après avoir ajouté 4 M HCl pour ajuster la valeur du pH, il y a deux couches dans le récipient. Le produit a été acidifié sous forme de sel de chlorhydrate, qui peut être dissous dans la couche aqueuse inférieure, tandis que certaines impuretés non polaires ont été dissoutes dans la couche supérieure d’heptane.
3. Ajuster la valeur du pH de la couche aqueuse séparée ci-dessus à 9-10 en ajoutant 20% de NaOH aqueux à 20-30 °C.
4. Ajouter l’éther tert-butylméthylique (5,4 L) dans le récipient ci-dessus.
5. Remuer le mélange pendant 10 minutes avant de laisser reposer le mélange pendant encore 10 minutes.
6. Répartir le mélange entre la couche organique et la couche aqueuse. Recueillir la couche organique dans un récipient et décharger la couche aqueuse dans le récipient séparateur.
7. Ajouter l’éther méthylique ter-butylique (4,6 L) dans le récipient séparateur.
8. Remuer le mélange pendant 10 minutes avant de laisser reposer le mélange pendant encore 10 minutes.
9. Répartir le mélange entre la couche organique et la couche aqueuse. Conserver la couche organique dans le récipient séparateur et recueillir la couche aqueuse dans le conteneur à déchets.
10. Ajouter la première partie de la couche organique séparée dans le récipient séparateur.
11. Laver la phase organique combinée avec 4% d’acide citrique à pH 4-5.
12. Partitionner le mélange ci-dessus et transférer la couche organique dans l’équipement de distillation.
13. Distiller les solvants organiques à 1 atm et 60 °C, puis distiller sous vide (25 mmHg) à 60 °C pour obtenir le produit.

La réaction du modèle est illustrée à la figure 2. La 2-méthylpyridine-3-amine (composé 1 de la figure 2) a été choisie comme matière première pour préparer le fluorure de 2-méthylpyridine-3 (composé 3 de la figure 2) par réaction de Balz-Schiemann. Les paramètres expérimentaux ont été systématiquement étudiés en faisant varier la température de réaction et le temps de séjour. L’aliment A contient 0,35 M de 2-méthylpyridine-3-amine dans le THF. L’alimentation B est pure BF3· Et2O à une concentration de 8,1 m. L’alimentation A et l’alimentation B ont d’abord été introduites dans le module de microflux de prémélange et de refroidissement. Ensuite, l’alimentation C a été chargée dans le réacteur à flux mixte dynamique pour fusionner avec les composés prémélangés 1 et BF3. Et2Opour une génération de sels de diazonium. Le solide a été suffisamment dispersé à l’état de boue dans le réacteur à tubes dynamiques sans blocage du tube. Le rapport molaire du composé 1:BF3· Et 2 O: nitrite de tert-butyle est 1:3.4:1.2. Enfin, la boue de diazonium a été introduite dans le réacteur à microflux de décomposition thermique. L’alimentation D a été chargée dans la zone de décomposition thermique en même temps que la boue de diazonium. Le mélange global a été rassemblé dans le récipient de collecte des produits. Une purification ultérieure a été effectuée par lots.

Par rapport aux résultats des lots (présentés dans le tableau 3), la température de réaction des expériences d’écoulement a été contrôlée avec succès à 10 °C tout en obtenant le produit brut avec une pureté CLHP de >70 % (tableau 1, entrée 5), ce qui était supérieur à ce qui a été obtenu dans le traitement par lots (tableau 3 et dossier supplémentaire 1). Les principales impuretés générées dans la réaction sont le produit hydrolysé/hydroxyde d’aryle appelé imp-1 et le matériau réduit appelé imp-2 (dossier supplémentaire 1 et dossier supplémentaire 2). Il est courant de former imp-1 à partir de l’humidité dans le système de réaction. Par conséquent, la spécification de la teneur en eau du solvant et du cosolvant a été fixée à moins de 0,5%. Un procédé expérimental typique par lots était la réaction de formation de diazonium effectuée dans du THF sec. A une solution agitée de 1 (10 g, 89,0 mmoles) dans du THF (150 mL) à -10 °C sous argon, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) a été ajouté goutte à goutte. Après 0,5 h, du t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmoles) a été ajouté goutte à goutte tout en maintenant une température interne de -20 à -10 °C. Des précipités solides se sont formés après 1 h. Le solide a été lentement transféré à 150 mL de n-heptane à 60 °C (note de sécurité: Éviter l’isolement du solide; des expériences à petite échelle ont révélé qu’il est instable à 0 ° C à température ambiante). Le résidu a été réparti entre les solvants organiques et le HCl (1 M aq., 50 mL). La couche organique a été lavée à l’eau, séchée sur MgSO4 et concentrée. Près de 6,1 g de liquide huileux brun rougeâtre ont été obtenus avec un rendement de 60%, analysés par RMN MS, 1H RMN et 9F RMN (Fichier supplémentaire 3, Fichier supplémentaire 4 et Fichier supplémentaire 5).

Près de 98 % de la conversion a été atteinte dans le temps de séjour de 10 minutes lorsque le débit est de 50 mL/min (somme de l’alimentation de A à C; Tableau 2, entrée 2). L’augmentation du débit de 50 mL/min à 100 mL/min entraînera une grande quantité de matière de départ restante dans la réaction (tableau 2, entrée 3). L’abaissement du débit peut entraîner une consommation totale de la matière première (tableau 2, entrée 1), mais l’efficacité de la production sera limitée. Par conséquent, un débit de 50 mL/min est choisi pour la production à grande échelle avec une capacité quotidienne de 72 L/jour.

Figure 1 : Organigramme de traitement en flux continu. Il y a trois zones : le prémélange, la formation de diazonium et la zone de décomposition thermique. Le volume interne de chaque réacteur est de 9 mL, 500 mL et 9 mL, respectivement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2 : Synthèse du 2-méthylpyridin-3-fluorure à partir de la 2-métyhlpyridine-3-amine via la réaction de Balz-Schiemann. Il y a deux impuretés majeures générées dans le processus, l’une est le sous-produit de l’hydrolyse imp-1 et l’autre est un sous-produit réduit imp-2. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Tableau 1 : Effet de température du processus de formation du diazonium. Les débits standard des pompes A, B, C et D sont respectivement de 23,8 mL/min, 3,4 mL/min, 22,8 mL/min et 50,0 mL/min. Les temps de séjour sont indiqués comme suit: une zone de prémélange de 20 s, une zone de formation de diazonium de 600 s et une zone de décomposition thermique de 5,4 s. La température de réaction de décomposition thermique est de 60 °C.

Tableau 2 : Effet du temps de séjour des procédés de diazotisation et de décomposition thermique. Le débit dans la zone de diazotisation est la somme des aliments A à C. La température de réaction standard est de 0 °C. Le volume interne de la zone de diazotisation est de 500 mL et celui de la zone de décomposition thermique de 9 mL.

Tableau 3 : Comparaison entre les processus par lots et les processus d’écoulement. Les résultats de la CIB sont présentés dans le dossier supplémentaire 1 et le dossier supplémentaire 2. Abréviations : IPC = contrôle en cours de fabrication, CLHP = chromatographie liquide à haute performance, Imp = impureté.

Fichier supplémentaire 1 : Les résultats de la CPI CLHP de la fluoration dans le procédé discontinu. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 2 : Les résultats de la CPI HPLC de la fluoration dans le processus d’écoulement. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Dossier supplémentaire 3 : Le spectre MS de 3. MS (ESI), m/z calculé - 112,05 (M+H)+ et détecté - 112,07. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 4 : Le spectre RMN de 1H de 3. 400 MHz dans CDCl 3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2 , 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J =3.0 Hz, 3H). Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 5 : La RMN 19F du spectre de 3. 376,5 MHz dans CDCl3: δ-124.10. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Aucun des auteurs de ce protocole n’a d’intérêts financiers concurrents ou de conflits d’intérêts.