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Article de méthode

L’exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol associée au choix de deux bouteilles pour modéliser le trouble lié à la consommation d’alcool

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DOI :

10.3791/65320

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23 juin 2023

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1Department of Basic Medical Sciences, College of Veterinary Medicine, Purdue University, 2The Scripps Research Institute, 3Purdue Institute for Integrative Neuroscience, 4Weldon School of Biomedical Engineering, Purdue University, 5Purdue Institute of Inflammation, Immunology, and Infectious Disease

Dans cet article

Résumé

Voici un protocole pour le modèle 2BC/CIE de dépendance à l’alcool chez la souris afin d’étudier les troubles liés à la consommation d’alcool.

Résumé

Le trouble lié à la consommation d’alcool (AUD) est un trouble chronique lié à l’alcool qui se manifeste généralement par une consommation incontrôlée d’alcool et une préoccupation pour l’alcool. L’un des éléments clés de la recherche sur l’AUD est l’utilisation de modèles précliniques pertinents sur le plan translationnel. Au cours des dernières décennies, une variété de modèles animaux ont été utilisés pour étudier l’AUD. L’un des principaux modèles d’AUD est le modèle d’exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol (CIE), qui est une approche bien établie pour induire la dépendance à l’alcool chez les rongeurs par des cycles répétés d’exposition à l’éthanol par inhalation. Pour modéliser l’AUD chez la souris, l’exposition à la CIE est associée à un choix volontaire de deux bouteilles (2BC) de consommation d’alcool et d’eau pour mesurer l’escalade de la consommation d’alcool. La procédure 2BC/CIE consiste à alterner les semaines de consommation d’alcool 2BC et CIE, qui se répètent jusqu’à ce que l’escalade de la consommation d’alcool soit atteinte. Dans la présente étude, nous décrivons les procédures d’exécution de la 2BC/CIE, y compris l’utilisation quotidienne de la chambre à vapeur CIE, et fournissons un exemple d’augmentation de la consommation d’alcool chez les souris C57BL/6J en utilisant cette approche.

Introduction

Le trouble lié à la consommation d’alcool (TSA), qui implique une consommation excessive chronique d’alcool, est l’un des troubles psychiatriques les plus courants et constitue un problème mondial. Les symptômes de l’AUD impliquent des cycles répétés d’intoxication, de sevrage et de fringales et sont caractérisés par la consommation constante d’alcool sans égard aux conséquences sociales, professionnelles et sanitaires1,2,3,4,5,6,7. Le trouble lié à la consommation d’alcool se produit souvent en conjonction avec d’autres troubles mentaux envahissants, persistants et invalidants8, tels que le TDAH9, l’anxiété10 ou la dépression11 et est responsable d’environ 88 000 décès par an rien qu’aux États-Unis2. Une consommation excessive ou fréquente d'alcool peut affecter le statut professionnel et les relations sociales12 et peut entraîner une augmentation de la violence13. Physiquement, le sevrage aigu de l’alcool peut entraîner de l’anxiété, de l’agitation, des tremblements, une transpiration excessive, une altération de la conscience et des hallucinations14,15. De plus, les gens peuvent ressentir des symptômes de sevrage lorsqu’ils réduisent ou arrêtent de boire et devenir irritables ou grincheux16. De plus, la consommation chronique d’alcool peut entraîner une perte de mémoire17 et peut entraîner une carence en thiamine, également connue sous le nom de syndrome de Wernicke-Korsakoff (WKS), qui contribue de manière significative à la démence induite par l’alcool18.

Pour faire avancer la recherche sur l’AUD, il est nécessaire de disposer de modèles animaux de la maladie pertinents sur le plan translationnel. Le modèle le plus courant de AUD chez les rongeurs est l’exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol (CIE), qui est une approche bien établie pour induire la dépendance à l’alcool par inhalation répétée de vapeur d’alcool 4,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30. Les procédures CIE chez les rongeurs induisent des symptômes de sevrage tels que des convulsions induites par la manipulation31, une hyperexcitabilité, un comportement semblable à l’irritabilité, un comportement anxieux et des troubles du sommeil et entraînent une escalade de la consommation d’alcool22,32,33,34,35. De plus, la CIE conduit à une escalade significative de la consommation volontaire d’alcool, reflétant la consommation compulsive observée chez l’homme AUD36. Pendant les phases d’intoxication, les souris présentent des signes comportementaux et physiologiques compatibles avec une intoxication alcoolique chez l’homme, notamment une ataxie, une sédation et une hypothermie altérée37,38,39. Ces résultats soulignent l’utilité du modèle CIE pour saisir à la fois les aspects neurobiologiques et comportementaux de la dépendance à l’alcool, ce qui en fait un outil précieux pour élucider les mécanismes de AUD et tester des interventions thérapeutiques potentielles. Dans les modèles précliniques de l’AUD, tels que l’exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol (CIE), les souris présentent des signes comportementaux et physiologiques parallèles à l’intoxication et à la dépendance à l’alcool chez l’homme. Pendant les phases d’intoxication, les souris peuvent présenter des signes tels que l’ataxie, la sédation, une diminution du comportement exploratoire et une altération du réflexe de redressement. Compte tenu de ces risques, les animaux ont fait l’objet d’une surveillance étroite pendant et après l’exposition à la vapeur d’éthanol afin de déceler les signes d’intoxication grave ou de détérioration de la santé.

Chez le rat, le modèle CIE implique souvent l’auto-administration opérante d’alcool pour mesurer l’escalade de la consommation40,41,42, tandis que le modèle murin implique CIE et choix de deux bouteilles (2BC) boire43,44. Les modèles précliniques de dépendance à l’alcool ont montré de manière cohérente que les animaux augmentent leur consommation d’éthanol après une exposition chronique à la vapeur d’éthanol23,45,46,47. Chez les souris en particulier, il a été démontré que des cycles répétés de CIE augmentent la consommation volontaire d’éthanol3,21,48,49,50. Dans l’ensemble, des études antérieures démontrent que le modèle CIE est suffisant pour augmenter la consommation d’éthanol et modéliser l’AUD chez les rongeurs.

Cette étude vise à mettre en évidence la méthode CIE pour l’étude de l’AUD et, plus précisément, à se concentrer sur le modèle murin 2BC/CIE. Nous passons en revue un processus détaillé des étapes nécessaires à la réalisation de 2BC/CIE et présentons un exemple de l’escalade de la consommation d’alcool après CIE.

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Protocole

Toutes les procédures ont été approuvées par le comité de protection et d’utilisation des animaux de l’Université Purdue. La présente étude a porté sur des souris C57BL/6J âgées de 8 semaines. Le groupe CIE avait 5 souris (3 mâles, 2 femelles) et le groupe Air avait 10 souris (5 mâles et 5 femelles). Les animaux ont été obtenus d’une source commerciale (voir la table des matières) et ont été logés en groupe selon un cycle lumière-obscurité de 12 heures avec accès à de la nourriture. Le poids corporel des souris a été mesuré une fois par semaine tout au long de l’expérience.

1. Plan d’expérience général

REMARQUE : L’exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol (CIE) est un modèle de souris préclinique permettant d’explorer la dépendance à l’éthanol51).

  1. Pendant les semaines 2BC, assurez-vous que les souris ont accès à une bouteille contenant de l’éthanol (15 % p/v) et à une bouteille contenant de l’eau pendant 2 h par jour (du lundi au vendredi), à partir de 2 h dans le cycle d’obscurité.
  2. Au début, laissez les souris boire au moins 2 semaines de base jusqu’à ce qu’un niveau stable d’absorption d’éthanol ait été atteint. Selon les besoins expérimentaux, divisez les souris en deux groupes (un groupe CIE et un groupe Air) ou plus si des traitements supplémentaires sont inclus en fonction de l’apport moyen de base en éthanol
    3. .
  3. Après les 2 semaines de base BC, exposez les souris du groupe CIE à la vapeur d’éthanol (CIE) pendant quatre jours consécutifs (du lundi au jeudi) avec 16 heures consécutives de vapeur allumée et 8 heures consécutives de vapeur éteinte. Afin d’assurer des concentrations stables et soutenues d’éthanol dans le sang tout au long de la période d’exposition, le pyrazole a été co-administré en tant qu’inhibiteur de l’alcool déshydrogénase, empêchant ainsi le métabolisme rapide de l’éthanol et favorisant des niveaux systémiques constants d’éthanol.
    REMARQUE : Pour contrôler les variables potentielles spécifiques à la chambre telles que l’éclairage, les vibrations, le bruit et la température, les souris du groupe Air ont été logées dans une chambre identique dans les mêmes conditions environnementales que le groupe CIE, mais sans exposition à la vapeur d’alcool.
  4. Pendant la semaine CIE/Air, assurez-vous que 2BC n’a pas lieu. Après 1 semaine de CIE/Air, reprendre les souris sur 2BC pour le lundi au vendredi suivant.
  5. Laisser les souris alterner les semaines de CIE/Air et de 2BC pour le reste de la procédure jusqu’à ce que l’escalade de la consommation d’alcool se produise chez les souris CIE. Prélever du sang sur les souris au moins une fois par semaine pour déterminer leur concentration d’éthanol dans le sang (BEC)52.

2. Préparation expérimentale

  1. Procurez-vous toutes les fournitures suivantes avant le début de l’étude : souris, cages/dessus de cage métallique, bouteilles pour en contenir deux par cage côte à côte, litière, nourriture, une balance, une chambre à vapeur intermittente chronique, et une machine Analox ou une autre méthode pour analyser les BEC (voir le tableau des matériaux).
  2. Assurez-vous que tous les produits chimiques nécessaires à l’expérience sont prêts pour l’expérience : eau potable, éthanol à 95 %, pyrazole, héparine et solution saline stérile.

3. Accoutumance des animaux

  1. Si les souris ne sont pas déjà logées au même endroit que les expériences, laissez-leur au moins 1 semaine pour s’acclimater au nouvel environnement.
    REMARQUE : Pendant cette période, les souris doivent également être habituées à une manipulation douce pour minimiser les facteurs de confusion liés au stress et améliorer le bien-être des animaux. Les séances de manipulation ont été effectuées une fois par jour pendant cinq jours consécutifs, chacune durant environ 2 à 3 minutes par animal. Les souris ont été mises en coupe ou doucement guidées dans les mains de l'expérimentateur sans soulever la queue, ce qui leur a permis d'explorer volontairement la main du maître. Cette technique facilite l’interaction de routine, réduit le stress lors des procédures expérimentales ultérieures et garantit des données comportementales plus fiables. De plus, les animaux ont été transférés dans la zone d’expérimentation pendant 30 minutes par jour afin de les acclimater davantage à l’environnement d’essai.
  2. Assurez-vous que les souris reçoivent 1 semaine de choix de deux bouteilles avec les deux bouteilles remplies d’eau pour leur permettre de s’adapter à la configuration différente de la cage et d’être placées dans une cage individuelle pour boire.

4. Choix de deux bouteilles avec 15 % p/v d’éthanol et d’eau

  1. Habituation au choix de deux bouteilles
    1. Le paradigme de test du choix de deux bouteilles est le même tout au long de la semaine pour le choix de deux bouteilles avec de l’eau et le test ultérieur avec de l’eau et de l’éthanol. Déplacez les souris logées en groupe dans leurs cages d’abreuvement individuelles 30 minutes avant que les lumières ne s’éteignent, puis laissez-les boire pendant 2 h.
    2. Noter les volumes de chaque bouteille avant et après la période d’abreuvement de 2 h. Chaque groupe subit 2BC pendant 5 jours, du lundi au vendredi.
      REMARQUE : Le but de la semaine d’habituation est de permettre aux animaux de s’adapter à la présence de deux bouteilles dans la cage afin de minimiser tout biais causé par la position latérale naturelle d’une seule bouteille. Au cours de cette semaine, les deux bouteilles sont remplies d’eau. Si la trémie métallique fournie est conçue pour ne contenir qu’une seule bouteille, utilisez soigneusement l’espace entre ses barres adjacentes à la première bouteille pour créer de l’espace pour la deuxième bouteille. Les flacons utilisés pour les expériences de consommation sont fabriqués sur mesure à l’aide de pipettes de 10 ml et 25 ml, les extrémités étant coupées pour permettre l’insertion d’une gorgée droite avec un roulement à billes pour que les souris puissent boire. L’utilisation de pinces à reliure pour fixer les bouteilles au couvercle métallique garantira que les bouteilles ne bougent pas pendant la période d’abreuvement (figure supplémentaire 1 et figure supplémentaire 2).
  2. Choix de base de deux bouteilles
    1. Après l’accoutumance, laissez les souris subir au moins 2 semaines de consommation de base de 2BC pour établir un apport stable en éthanol. Pendant l’abreuvement de base, testez les souris pendant 2 h par jour et 5 jours par semaine (du lundi au vendredi) avec une bouteille d’eau et une deuxième bouteille avec de l’éthanol à 15 % p/v. Noter les volumes de chaque bouteille avant et après la période d’abreuvement de 2 h.
      REMARQUE : Pour établir une base stable de consommation d’éthanol, répétez les semaines de 2BC jusqu’à ce que chaque souris ait une variation d’environ moins de 15 % de l’apport entre les jours.
    2. Une fois que les souris ont atteint une base stable d’absorption d’éthanol, répartissez uniformément les souris en fonction de leur consommation d’éthanol en groupes non dépendants de l’éthanol (traitement de l’air) et dépendants de l’éthanol (traitement CIE). Une fois que l’apport de base en éthanol a été établi, les souris subissent une CIE (ou exposition à l’air) la semaine suivante.
      REMARQUE : Toutes les expériences n’exigent pas qu’un groupe non dépendant soit inclus, et cela doit être déterminé en fonction de l’objectif de l’étude. Par exemple, des souris dépendantes de l’éthanol avec et sans traitement spécifique peuvent constituer une comparaison plus pertinente.
  3. Choix de deux bouteilles (2BC)
    1. Reprendre la procédure 2BC telle qu’elle a été effectuée lors de la consommation d’alcool de base après la première semaine CIE.
      REMARQUE : La formule à boire pour souris à deux bouteilles est un mélange d’éthanol à 15 % p/v (1 L) : 95 % d’éthanol (195 ml) et de l’eau de souris (805 ml).

5. Exposition chronique intermittente à la vapeur d’éthanol (CIE)

  1. Disposez les matériaux suivants : des chambres à vapeur CIE faites sur mesure (figure supplémentaire 3), de l’éthanol à 95 %, une solution d’éthanol-pyrazole (68,1 mg/kg de pyrazole mélangé à de l’éthanol à 20 %), une solution saline-pyrazole (68,1 mg/kg de pyrazole mélangé à une solution saline), des seringues (1 ml) et des aiguilles.
  2. Procédure chronique intermittente de vapeur d’éthanol (CIE)
    1. Avant d’être placées dans les chambres à vapeur pour la CIE, injectez par voie intrapéritonéale aux souris une solution d’éthanol-pyrazole (0,0075 mL/g), qui est utilisée pour créer une intoxication initiale à l’éthanol, inhiber l’éthanol déshydrogénase et bloquer le métabolisme de l’éthanol53.
    2. Injecter tous les témoins d’air et les autres groupes avec la même dose de pyrazole mélangée à une solution saline (0,0075 mL/g) au lieu d’éthanol. Il est recommandé d’administrer une demi-dose (0,00375 mL/g) des solutions de pyrazole le premier et le dernier jour de l’ECI chaque semaine.
    3. Après les injections, renvoyez les souris Air/contrôle dans leurs cages d’origine et placez les cages du groupe CIE à l’intérieur de la chambre à vapeur.
      REMARQUE : Compte tenu des risques potentiels pour la santé associés à l’exposition chronique aux vapeurs d’éthanol, les animaux ont fait l’objet d’une surveillance étroite tout au long du protocole afin d’assurer leur bien-être et de détecter tout effet indésirable. Les souris ont été pesées au moins deux fois par semaine, et les évaluations de santé comprenaient l’observation des signes cliniques de détresse. Les animaux présentant une perte de poids corporelle supérieure à 20 % par rapport à la ligne de base ou présentant des signes tels qu’une posture voûtée, une léthargie, une piloérection ou une fourrure négligée ont été considérés comme ayant atteint des critères d’évaluation sans cruauté et ont été rapidement retirés de l’étude conformément aux lignes directrices approuvées de l’établissement en matière de soins et d’utilisation des animaux. Pendant l’ECI, les souris sont plus susceptibles d’avoir de mauvais résultats de santé vers la fin de la semaine, lorsqu’elles entrent dans une période de sevrage prolongée après l’arrêt de l’exposition à l’éthanol. Pour minimiser la gravité du sevrage, une demi-dose de pyrazole est administrée le dernier jour d’exposition à la vapeur chaque semaine. De plus, une demi-dose est administrée au début de chaque nouveau cycle CIE pour faciliter l’exposition des animaux à l’éthanol. Le pyrazole, un inhibiteur de l’alcool déshydrogénase, est utilisé pour stabiliser et prolonger les concentrations d’éthanol dans le sang ; Les doses varient généralement de 0,00375 mL/g à 0,0075 mL/g et peuvent être ajustées pour atteindre la concentration d’éthanol dans le sang souhaitée.
    4. Une fois les souris placées dans les chambres à vapeur, verrouillez les portes et réglez la pompe au niveau de vapeur approprié (par exemple, 1-3). Définissez la durée d’exécution de l’expérience. Pour la présente étude, l’expérience a commencé à 17h00 et s’est terminée à 09h00, et un réglage de pompe de 1-2 a été utilisé (utilisé tout au long).
    5. Ensuite, appuyez sur le bouton Démarrer sur l’écran de contrôle de la chambre à vapeur CIE pour démarrer l’expérience.
      REMARQUE : Cette étape peut varier en fonction de la chambre utilisée et des différences dans la configuration. Ici, une fois que toutes les souris sont injectées et placées dans la chambre à éthanol, la chambre doit commencer à pomper de l’éthanol à 95 % dans un flacon en verre et chauffer l’éthanol liquide en vapeur. La vapeur s’écoule à travers la chambre où les souris sont détenues pendant 16 h/jour pendant 4 jours (du lundi soir au vendredi matin). Chaque jour, les souris subissent 8 h d’arrêt de la vapeur. Les souris sont ensuite retirées de la chambre à la fin du quatrième jour (vendredi matin) et commencent 2BC le lundi suivant. En fonction du système et de la configuration spécifiques de la chambre à vapeur, il peut y avoir des variations dans les BEC causées par les différents réglages/niveaux de vapeur. Divers facteurs, tels que de légères différences dans les composants du système, le débit d’air, l’échappement, etc., peuvent en être la cause. L’ajustement du niveau de vapeur d’éthanol au lieu de la dose de pyrazole permet de maintenir un BEC dans la plage cible. Au fur et à mesure que la tolérance se développe, les BEC peuvent être trop faibles et le niveau de vapeur peut devoir être ajusté. Si le gradient entre les niveaux de vapeur est trop prononcé pour permettre d’augmenter les BEC, il est recommandé d’ajuster la dose de pyrazole en conséquence pour modifier les BEC.
    6. Mesurez les BECs (voir étape 5.3) des souris au moins une fois par semaine pendant la CIE. Effectuez un prélèvement sanguin 30 minutes avant que la vapeur ne s’arrête pour vous assurer que les BECs n’ont pas commencé à baisser.
      REMARQUE : Le niveau de vapeur peut devoir être ajusté pendant l’expérience car la tolérance à l’éthanol augmente au cours de plusieurs semaines. Les BEC doivent être testés avant et après le réglage des paramètres de vapeur.
    7. Retournez les souris au test 2BC la semaine suivant l’ECI. Répétez les étapes 4 et 5. Gardez les souris en alternance entre CIE et 2BC pendant quatre à huit cycles (8 à 16 semaines) jusqu’à ce qu’elles aient une augmentation significative de la consommation d’éthanol par rapport à leur volume de consommation de base.
  3. Mesures sanguines
    1. Disposez les matériaux suivants : équipement pour mesurer les BEC, comme un système Analox, une lame, un tube (0,2 ml), de l’héparine/EDTA et une centrifugeuse (voir le tableau des matériaux).
    2. Coupez la queue des souris CIE une fois pendant la semaine CIE, 30 minutes avant que le système de vapeur ne s’éteigne, pour prélever du sang et déterminer le BEC. Le prélèvement sanguin peut être effectué à l’aide de plusieurs méthodes selon les préférences du lab54.
      REMARQUE : Le sang est collecté dans des tubes de 0,5 ml héparisés ou recouverts d’EDTA (voir le tableau des matériaux).
    3. Maintenez les échantillons de sang prélevés à 4 °C jusqu’à ce qu’ils soient traités.
    4. Pour traiter les échantillons, il faut d’abord centrifuger à 208 x g pendant 10 min à 4 °C pour séparer le plasma.
    5. Déterminez les concentrations d’éthanol dans le sang à l’aide d’un analyseur d’éthanol à débit d’oxygène (voir le tableau des matériaux) ou d’autres systèmes capables de déterminer les BEC.

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Résultats

Dans la présente étude représentative, la consommation d'éthanol (g/kg) pendant le test à deux bouteilles (2BC) est indiquée pour la période de consommation de base et après plusieurs semaines d'exposition à l'éthanol par inhalation (post-vapeur). Brièvement, comme décrit dans le protocole, les souris avaient accès, pendant le test à deux bouteilles, à deux flacons : l'un contenant de l'eau et l'autre de l'éthanol à 15 % (p/v). Une fois les consommations de base déterminées, les sujets ont été répartis et assignés de man...

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Discussion

Les troubles liés à l’usage de l’alcool représentent un problème de santé publique mondial dont la prévalence et le coût pour la sociétésont élevés 56. Pour étudier l’AUD dans des modèles animaux précliniques, une méthode courante chez la souris est 2BC/CIE 20,34,43,44,51,57,58,59.

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Déclarations de divulgation

Maury Cole est le propriétaire et l’exploitant de La Jolla Alcohol Research Inc.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health (NIH) AA027301 et AA029985.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
500 Eppendorf TubesEppendorfL203896J
95 % d’éthanolLaboratoires Decon2816
Machine Analox AnaloxAnalox-AM1
Balance pour animauxKent ScientificSCL-4000
Pinces de reliureOffice Depot560394
souris C57BL/6J Jackson Laboratory000664
CentrifugeuseEppendorf5418R
Chambre à vapeur intermittente chroniqueLa Jolla Alcohol Research IncMatériaux sur mesure
Héparine/EDTASagent PharmaceuticalsTS/DRUGS/2/2015
Litière de sourisBed-o' Épis8Bremplissage avec bouteille
Matériaux sur mesure
PyrazoleSigma-Aldrichbccc6397
Teklad global 18 % de protéines (nourriture pour souris)Teklad globalEnvigo 2018
Instruments Mouse de 1/8" de profondeur

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