Etudes multi-traceurs du métabolisme de l’oxygène et du glucose dans le cerveau à l’aide d’un scanner par tomographie par émission de positons à temps de vol

Résumé

Les mesures quantitatives du métabolisme de l’oxygène et du glucose par TEP sont des technologies établies, mais les détails des protocoles pratiques sont peu décrits dans la littérature. Cet article présente un protocole pratique mis en œuvre avec succès sur un scanner de tomographie par émission de positons à la pointe de la technologie.

Résumé

Les auteurs ont développé un paradigme utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) avec plusieurs traceurs radiopharmaceutiques qui combine des mesures du taux métabolique cérébral du glucose (CMRGlc), du taux métabolique cérébral de l’oxygène (CMRO₂), du débit sanguin cérébral (CBF) et du volume sanguin cérébral (CBV), aboutissant à des estimations de la glycolyse aérobie cérébrale (AG). Ces estimations in vivo du métabolisme oxydatif et non oxydatif du glucose sont pertinentes pour l’étude du cerveau humain dans la santé et la maladie. Les derniers scanners de tomographie par émission de positons (TEP-CT) fournissent une imagerie à temps de vol (TOF) et des améliorations critiques en matière de résolution spatiale et de réduction des artefacts. Cela a permis d’améliorer considérablement l’imagerie avec des doses de radiotraceurs plus faibles.

Les méthodes optimisées pour les derniers scanners TEP-TDM consistent à administrer une séquence de monoxyde de carbone (CO) et d’oxygène (O₂) ^inhalésmarqués à l’O, d’eau intraveineuse marquée ^{à 15}O (H₂O) et de ¹⁸F-désoxyglucose (FDG), le tout en 2 h ou 3 h de balayage qui produisent des mesures quantitatives à haute résolution de CMRGlc, CMRO₂, CBF, CBV et AG. Cet article décrit les aspects pratiques de l’imagerie conçue pour quantifier le métabolisme cérébral à l’aide de modèles cinétiques de traceurs et d’échantillons de sang artériel, et fournit des exemples de mesures d’imagerie du métabolisme cérébral humain.

Introduction

Le cerveau humain est un grand consommateur d’oxygène et de glucose pour le métabolisme. Une partie du métabolisme du glucose dans le cerveau humain sain se produit en dehors de l’utilisation de l’oxygène, connue sous le nom de glycolyse aérobie cérébrale (AG), dont les objectifs font l’objet d’études intenses 1,2,3,4,5. Des études antérieures sur des modèles animaux et chez l’homme font état d’une association entre l’AG et le développement et le vieillissement, le développement synaptique et neurite, la mémoire, le dépôt amyloïde dans la maladie d’Alzheimer et la fonction et la maladie de la substance blanche 1,6,7,8,9,10,11,12,13 . Ainsi, il y a un intérêt continu pour l’étude de l’AG et d’autres aspects du métabolisme cérébral afin de mieux comprendre le cerveau humain à mesure qu’il vieillit et subit des blessures et des maladies.

À l’heure actuelle, les méthodes d’évaluation de l’AG cérébrale humaine in vivo nécessitent l’imagerie TEP avec plusieurs radiotraceurs d’oxygène et de glucose pour mesurer le taux métabolique cérébral du glucose (CMRGlc)¹⁴, le taux métabolique cérébral de l’oxygène (CMRO₂)¹⁵, le débit sanguin cérébral (CBF)¹⁶ et le volume sanguin cérébral (CBV)¹⁷. Au-delà de l’imagerie, la mesure quantitative du métabolisme cérébral avec la TEP nécessite d’autres complexités, notamment l’évaluation de la fonction d’entrée artérielle, généralement par canulation et échantillonnage artériels invasifs ; s’assurer que les participants suivent scrupuleusement les instructions relatives à l’inhalation de radiotraceurs tout en limitant les mouvements de la tête ; la manipulation de radiotraceurs à demi-vie très courte (2 min) de manière sûre et efficace ; la gestion de grands ensembles de données ; et l’exécution de méthodes analytiques avancées pour calculer les paramètres métaboliques avec précision. Il convient également de noter les limites de l’utilisation du [¹⁸F]FDG pour l’estimation de CMRGlc ^5,14.

Ce protocole aborde les questions pratiques les plus pertinentes pour les mesures réussies du métabolisme cérébral quantitatif selon notre expérience. Ce protocole comprend une description des procédures essentielles et des mises en garde pour éviter les erreurs courantes. Il reporte à plus tard l’examen approfondi des principes plus généraux du métabolisme, des neurosciences, de l’imagerie, de la cinétique du traceur et des méthodes d’inférence à partir de l’imagerie TEP du radiotraceur. Le public visé comprend les novices en matière de mesures métaboliques à l’aide de la TEP, ainsi que les chercheurs et les cliniciens plus expérimentés intéressés par l’utilisation de radiotraceurs ¹⁵O. Ce protocole suppose une familiarité avec les études d’imagerie humaine, les procédures médicales invasives, les radiotraceurs et les méthodes quantitatives d’inférence. De nombreuses et excellentes références existent sur l’imagerie TEP cérébrale en général¹⁸, et pour la TEP ^{15-oxygène 15}plus spécifiquement¹⁹. Pour [¹⁸F]FDG, ainsi que pour d’autres questions pratiques liées à la réalisation de la TEP, le Centre TEP de Turku fournit des documents de référence précieux ainsi que des liens vers la vaste littérature de recherche primaire²⁰.

Les sections du protocole commencent par des considérations pertinentes en ce qui concerne la sélection des participants qui sont essentielles à la conformité et à la réussite de l’analyse. Ensuite, le protocole décrit les aspects relatifs à l’imagerie de soutien avec IRM pour la neuroanatomie. Ensuite, le protocole décrit les ordonnances de laboratoire clinique qui comprennent des mesures importantes pour la quantification du métabolisme de l’oxygène et du glucose. Ensuite, le protocole énumère les questions relatives au cyclotron et à la livraison de produits radiopharmaceutiques. Les descriptions ne font que prendre le point de vue des chercheurs travaillant au point de service dans l’installation d’imagerie, en omettant les considérations requises des installations de cyclotron et du personnel. Ensuite, le protocole détaille la préparation et la gestion des cathéters artériels. L’établissement et l’entretien des cathéters artériels nécessitent le respect de critères de conformité propres aux établissements, et le protocole décrit les flux de travail réussis. Ensuite, le protocole fournit les procédures opérationnelles essentielles pour le balayage avec TEP, y compris les détails du positionnement des participants, la TDM pour la correction de l’atténuation, l’administration de produits radiopharmaceutiques et la réalisation de mesures artérielles. Le prélèvement veineux traite des alternatives potentielles au prélèvement artériel dans les mesures de CMRGlc avec [¹⁸F]FDG. Une section sur la reconstruction d’images TEP et le stockage de données détaille les paramètres logiciels et les questions pratiques de la technologie de l’information. La section sur le congé et le suivi des participants rend compte des communications essentielles pour la sécurité des participants. D’importantes activités d’étalonnage sont également abordées. De nombreuses méthodes d’analyse et modèles cinétiques appropriés sont bien décrits dans les rapports scientifiques publiés et leurs nombreux antécédents ; Ainsi, ce protocole dirige largement le lecteur vers les références des approches publiées. Des résultats représentatifs illustrent la mise en œuvre réussie des protocoles. La section de discussion développe les aspects avantageux et les limites du protocole, son potentiel en neurosciences humaines et les questions relatives à la sécurité.

Protocole

REMARQUE : Le comité d’examen institutionnel et le comité de recherche sur les médicaments radioactifs de la faculté de médecine de l’Université de Washington ont approuvé toutes les études basées sur le protocole décrit ci-dessous. Tous les participants humains ont fourni un consentement écrit éclairé avant de participer à des études de recherche basées sur le protocole ci-dessous. Voir le tableau des matériaux pour plus de détails sur tous les équipements, matériaux et réactifs utilisés dans ce protocole.

1. Sélection des participants

1. Critères d’inclusion
   1. N’incluez que des participants adultes. S’assurer que les participants peuvent suivre les procédures de l’étude, y compris les instructions pour l’inhalation de gaz radiopharmaceutiques, et qu’ils sont en mesure de fournir un consentement éclairé ou un consentement de substitution approprié. Assurez-vous que les participants peuvent subir une imagerie en position couchée jusqu’à 2-3 h avec les pauses, et en continu pendant 60 minutes sans pause.
2. Critères d’exclusion
   1. Exclure les participants qui présentent des contre-indications à la recherche sur les médicaments radioactifs, comme une grossesse au moment de la TEP. Exclure les participants présentant des contre-indications à l’IRM, car l’IRM est nécessaire pour l’enregistrement des images anatomiques, la normalisation spatiale et la correction partielle du volume.
   2. Exclure les participants présentant une contre-indication à la canulation de l’artère radiale lorsqu’une canulation de l’artère radiale doit être effectuée. Exclure les participants souffrant d’anémie importante ou qui ont récemment fait un don de produits sanguins, car le prélèvement artériel invasif entraîne une perte de volume sanguin total pouvant dépasser 100 ml.
   3. Exclure les participants atteints de maladies pulmonaires importantes, car leur capacité à inhaler et à échanger avec succès les [¹⁵O]O₂ et [¹⁵O]CO marqués dans les poumons peut être altérée. Exclure les personnes atteintes de maladies médicales en cours au-delà de celles d’intérêt, qui devraient modifier considérablement le métabolisme cérébral et le flux sanguin.
      REMARQUE : Cela dépend des objectifs et des cibles spécifiques d’un projet particulier, par exemple, si le projet est axé sur le vieillissement en bonne santé, les accidents vasculaires cérébraux graves ou l’anémie falciforme peuvent faire partie des critères d’exclusion.
   4. Exclure les participants qui ne peuvent pas atteindre une glycémie inférieure à 165 mg/dL avant l’administration de [¹⁸F]FDG.

2. IRM pour la neuroanatomie

1. Planifiez l’IRM avant la TEP. Assurer un protocole d’IRM pour un scanner 3T qui comprend une séquence d’impulsions d’écho à gradient rapide préparée par magnétisation (MPRAGE) avec une résolution isotrope de 0,8 à 1,0 mm et, idéalement, des méthodes prospectives de correction de mouvement²¹.
   REMARQUE : La correction prospective du mouvement permet une optimisation supplémentaire de l’anatomie T1w pour une utilisation en fusion avec l’imagerie TEP, mais il est peu probable que l’omission de la correction prospective du mouvement soit très lourde de conséquences pour l’imagerie TEP actuelle chez les participants qui s’efforcent d’éviter les mouvements de la tête. L’anatomie T1w de haute qualité est significative pour la correction partielle du volume du PET^22,23.
2. Acquérez l’IRM neuroanatomique pour les parcellations et les segmentations régionales, les enregistrements d’atlas et les corrections de volume partielles. Vérifier l’efficacité de l’IRM neuroanatomique avant de programmer et de soumettre un participant à des cathéters artériels invasifs et à des produits radiopharmaceutiques.

3. Ordonnances de laboratoire

1. Commandez des gaz du sang artériel, de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du glucose plasmatique auprès de laboratoires cliniquement certifiés. Commandez de l’oxyhémoglobine quantitative, de la carboxyhémoglobine et de la méthémoglobine pour les fumeurs et les personnes souffrant de problèmes de santé associés à des hémoglobines modifiées.
2. Mesurez l’oxymétrie de pouls à l’aide d’appareils validés, tels que ceux conçus pour les soins médicaux critiques.

4. Livraison de produits radiopharmaceutiques

REMARQUE : La mesure du métabolisme de l’oxygène dans le cerveau et de l’AG par TEP nécessite une installation cyclotron capable de produire et d’administrer des produits radiopharmaceutiques ¹⁵O, qui ont une demi-vie de 122 s. Le transport des produits radiopharmaceutiques entre le cyclotron et le scanner TEP doit être suffisamment rapide et fiable pour fournir un dosage adéquat au moment de l’administration du radiotraceur.

1. Assurez-vous que tous les calibrateurs de dose de radioactivité sont alimentés et prévoyez suffisamment de temps pour que l’instrument se réchauffe (généralement au moins 60 min).
2. Pour les produits radiopharmaceutiques gazeux, placez une cartouche de gaz protégée et son calibrateur de dose pico-ampèremètre incorporé près du portique TEP du scanner TEP. Assurez-vous de fixer correctement le soufflet expansible stérilisé, le filtre à particules, la tubulure en plastique polymère de grand diamètre, la pince et l’embout buccal jetable. Voir la figure 1.
3. Procédures complètes d’assurance de la qualité pour les conduites de gaz en nylon, d’un diamètre intérieur de 1/8 de pouce, sous échappement, à partir du cyclotron pour la livraison de [¹⁵O]CO et [¹⁵O]O₂. Assurance qualité complète des sources d’hydrogène purifié et des unités de traitement pour la production de [¹⁵O]H₂O radiopharmaceutique en tant que dérivé de [¹⁵O]O₂, pour injection ultérieure. Voir la figure 1.

5. Lignes artérielles

1. Placement et gestion
   1. Canuler l’artère radiale en consultation avec un médecin ayant une formation spécialisée pour le placement régulier de cathéters artériels, par exemple, la radiologie interventionnelle, l’anesthésiologie ou la médecine de soins intensifs.
      1. Mettre à disposition un appareil à ultrasons doté d’une sonde appropriée pour l’imagerie de l’artère radiale.
      2. Fournissez au médecin interventionnel ses consommables préférés pour la pose du cathéter artériel, le plus souvent, un kit avec un fil-guide qui met en œuvre la technique Seldinger.
      3. Faites tous les efforts possibles pour insérer l’angiocathéter dans la main non dominante du participant.
   2. Évaluer et prendre en charge le participant tout au long de la canulation de l’artère radiale en utilisant les services d’une infirmière expérimentée ou d’un professionnel de la santé équivalent.
      1. Assurer la circulation artérielle collatérale de la main par échographie.
      2. Préparer et gérer le champ stérile pendant la canulation artérielle.
      3. Assister le médecin interventionnel dans les procédures de canulation stérile.
      4. Amorcer les conduites de pression rigides et fournir une solution saline normale pressurisée à 300 mm Hg.
   3. Effectuer la gestion continue des cathéters artériels pendant le protocole de 2 à 3 h, y compris la surveillance de routine des formes d’onde de pression artérielle et la manipulation des circuits des cathéters artériels. Pour un échantillonnage artériel continu, commutez les robinets d’arrêt en ligne de la fourniture de contre-pression pour l’artère radiale à l’extraction du sang artériel par pompage péristaltique au rinçage et au maintien de l’accès à l’artère radiale. Lors de l’amorçage de segments de ligne qui ne s’écoulent jamais dans l’artère radiale, rincer avec des solutions héparinées (jusqu’à 10 U/mL) pour aider à maintenir la perméabilité.
      REMARQUE : Réduire au minimum l’utilisation de l’héparine lorsque cela est possible pour maintenir le cathéter artériel radial, compte tenu des preuves incertaines de son efficacité et pour éviter le risque de provoquer une thrombocytopénie induite par l’héparine.
   4. Utilisez une planche de bras moulable, mais rigide, pour aider à fixer le cathéter et les lignes de l’artère radiale. S’assurer que les manipulations répétées des robinets d’arrêt ne perturbent pas le cathéter artériel radial.
   5. Confirmer les formes d’onde normales de pression artérielle avant chaque administration de radiotraceur pour assurer la perméabilité du cathéter artériel radial.
2. Détecteurs gamma pour échantillons artériels
   REMARQUE : Utilisez une sonde de détection gamma et une pompe péristaltique pour la mesure de la fonction d’entrée artérielle. Bien qu’il soit possible d’effectuer des prélèvements manuels pour le [¹⁸F]FDG et d’autres radiotraceurs à demi-vie plus longue, l’utilisation d’une séquence de quatre balayages rapides de ¹⁵O est grandement facilitée par l’échantillonnage automatisé à l’aide d’une pompe péristaltique et d’un détecteur gamma suffisamment compact pour être placé à côté de la main du participant.
   1. Positionnez les ensembles de lignes artérielles aussi près que possible du cathéter artériel radial pour effectuer des mesures avec une dispersion et un retard minimaux au niveau de la sonde de détection gamma. Assurez-vous que le chemin du site de canulation à travers les assemblages de lignes jusqu’à la sonde de détection gamma est cohérent avec les données d’étalonnage disponibles pour l’ensemble de lignes.
   2. Fournir une alimentation continue grâce à une alimentation sans coupure pour assurer la stabilité des photomultiplicateurs pour les détecteurs gamma de coïncidence. Pour la détection de coïncidence, utilisez des fenêtres de synchronisation de 100 ns et assurez-vous que la sensibilité de détection nominale est d’au moins 2,4 cps ^{kBq-1 mL-1} avec une linéarité de <1 % à 10 kcps.
      REMARQUE : Les guides d’ondes remplis de liquide pour la détection des coïncidences sont fragiles, nécessitant des précautions lors de la manipulation et du transport des zones de stockage à la suite PET.

6. Numérisation

1. Minimiser les mouvements de la tête
   1. Avant le balayage, expliquez au participant l’importance d’éviter les mouvements de la tête pendant le balayage.
2. Positionnement des participants à l’étude
   1. Assurez-vous que les configurations matérielles et logicielles de la TEP-TDM permettent le balayage avec un positionnement tête première ou pieds premiers du participant à l’étude. Dans la mesure du possible, privilégiez le positionnement pieds en premier pour la TEP, de sorte que les extrémités et le torse du participant se trouvent au-delà du portique TEP, que la tête du participant reste centrée à l’intérieur du portique TEP et que le portique CT reste inoccupé (Figure 1).
   2. Guidez et positionnez le participant pour qu’il s’allonge sur la table du portique abaissé conformément à tous les protocoles préexistants pour la TEP-TDM humaine, tels que s’assurer que les mictions urinaires sont récentes, porter des vêtements appropriés et retirer les lunettes, les bijoux ou les ornements de cheveux incompatibles avec le scanner.
   3. Assurez-vous de l’intégrité de toutes les lignes artérielles et veineuses lorsque la table du portique se déplace dans l’alésage du scanner. Assurer la connexion continue des lignes artérielles avec des sources salines sous pression. Assurez la déconnexion des pompes péristaltiques, des sondes de détection gamma et de tout autre appareil qui ne peut pas passer à travers l’alésage du scanner et la reconnexion par la suite.
   4. Assurez-vous du confort du participant, en particulier des coussins adéquats pour le positionnement de la tête, du cou, de la colonne vertébrale, des hanches et de la flexion des jambes. Assurez-vous d’un positionnement confortable de la tête en positionnant librement les appuie-tête en mousse, puis fixez le front du participant à la table du portique avec un emballage élastique, auto-adhésif et auto-amovible pour rappeler au participant d’éviter les mouvements de la tête. Assurez-vous d’avoir suffisamment de couvertures pour le confort thermique. Confirmez que le participant comprend la nécessité d’éviter les mouvements de la tête tout au long de la tomodensitométrie et de la TEP.
      REMARQUE : Les appuie-tête et l’enveloppe élastique limitent considérablement les mouvements de la tête, même chez les participants souffrant de troubles cognitifs.
   5. Assurez-vous que la table du portique passe à travers l’alésage du scanner jusqu’à ce que les extrémités et le torse du participant se trouvent au-delà du portique de tomodensitométrie et que la tête du participant soit centrée dans le portique de tomodensitométrie. Alignez la ligne canthoméatale du participant avec des marqueurs laser verticaux à l’entrée dans le portique de tomodensitométrie, puis inclinez légèrement le menton vers le bas. Effectuez la TDM comme décrit ci-dessous. Confirmez sur CT que ce positionnement capture l’ensemble du cerveau et du cervelet dans le champ de vision de la TEP.
   6. Assurez-vous que la table du portique continue à travers l’alésage du scanner jusqu’à ce que la tête du participant soit centrée dans le portique TEP. Assurer un accès adéquat aux lignes artérielles et veineuses ainsi qu’une extension adéquate du poignet pour permettre la canulation de l’artère radiale. Assurez-vous que les bouches d’évacuation du plafond peuvent éliminer efficacement les gaz radiotraceurs expirés par inadvertance près du bord du portique en PET. Effectuez la TDM et la TEP comme décrit ci-dessous aux étapes 6.3-6.5.
   7. Surveiller régulièrement le participant pendant la TEP, en évaluant son confort avec une communication verbale minimale pendant l’examen.
      REMARQUE : Le positionnement des pieds en premier facilite l’administration de gaz radiotraceurs grâce à de meilleures communications et à de meilleures manipulations de la tubulure d’inhalation. Cependant, pour la plupart des tables à portique, le positionnement pieds en premier peut être incompatible avec l’utilisation de masques de rétention de la tête en thermoplastique. Le positionnement des pieds en premier peut également être incompatible avec les dispositifs qui protègent la tête des émissions provenant du corps inférieur à la tête. De tels boucliers peuvent autrement réduire les aléatoires provenant du corps.
3. TC pour la correction de l’atténuation
   1. Obtenir une tomodensitométrie de la tête à faible dose de rayonnement appropriée pour la correction de l’atténuation. Si le participant a besoin d’une pause pendant l’examen et quitte le scanner, répéter la tomodensitométrie avant de reprendre la séance de TEP pour permettre la reconstruction sur console de l’imagerie TEP subséquente. Les paramètres CT utiles incluent un courant de tube de 75 mA, un temps de rotation de 0,5 s, un pas en spirale de 1,5 et une tension de tube de 120 kVp, avec des noyaux de convolution recommandés par le fournisseur et une reconstruction en matrice de 512 x 512 x 88, une résolution de 0,98 x 0,98 x 3,00 mm³.
4. Administration de produits radiopharmaceutiques gazeux
   1. Instruire les participants sur la procédure d’inhalation avant la première administration de gaz, en mettant l’accent sur l’inspiration et l’expiration par le tube et non sur la respiration par le nez.
   2. Préparez le récipient de stockage de gaz blindé équipé d’un calibrateur de dose pico-ampèremètre. À l’intérieur du réservoir de gaz, connectez le soufflet expansible à la ligne de nylon rigide de diamètre étroit du cyclotron ainsi qu’à un tube en plastique polymère semi-rigide de grand diamètre qui est maintenu serré sauf pendant l’administration. Placez un filtre à particules capturant le virus dans l’alignement du tube de grand diamètre conformément aux exigences de contrôle des infections formulées pour la pandémie de Covid-19. Fixez un embout buccal en plastique jetable à l’extrémité du tube.
   3. Demander que l’installation de cyclotron livre des produits radiopharmaceutiques gazeux dans le conteneur de gaz.
   4. Préparez-vous à administrer tous les produits radiopharmaceutiques gazeux sous forme de bolus. La procédure pour l’inhalation est identique dans tous les cas.
      1. Surveillez l’activité de chaque gaz délivré au soufflet expansible jusqu’au pic d’activité, puis attendez que l’activité tombe en dessous de la dose maximale autorisée par le Comité de recherche sur les médicaments radioactifs (55 mCi). Surveillez les activités à l’aide de calibrateurs de dose pico-ampèremétriques. Lancer l’acquisition des émissions par scanner.
      2. Commencer le balayage immédiatement avant le début de l’inhalation pour assurer l’acquisition du début de la courbe d’activité. Obtenez 6 à 7 min d’émissions avec des images de 3 s x 23, des images de 5 s x 6, des images de 10 s x 20, puis des images de 30 s pour le reste du balayage.
      3. Demandez au participant d’expirer complètement et d’abaisser le masque du participant.
      4. Placez l’embout buccal dans la bouche du participant. Demandez au participant de former un joint étanche autour de l’embout buccal avec ses lèvres, puis d’inspirer autant que possible. Demandez au participant de retenir sa respiration pendant quelques secondes pour faciliter l’absorption du radiopharmaceutique gazeux par ses poumons.
      5. Demandez au participant d’expirer à nouveau par le tube, en soufflant le radiopharmaceutique gazeux résiduel dans le soufflet. Resserrez le tube et récupérez-le du participant.
      6. Surveillez l’activité des gaz dans le soufflet du début de l’inspiration à la fin de l’expiration. Calculez la dose totale administrée en fonction de la différence d’activités. Viser à ce que la dose totale administrée dépasse 20 mCi.
   5. Administrer une dose de [¹⁵O]CO. Surveiller les mesures artérielles pour les courbes d’activité en temps nominal. Si les mesures artérielles sont techniquement insuffisantes, administrer une dose de remplacement de [¹⁵O]CO. Laisser le [¹⁵O]CO intravasculaire atteindre l’état d’équilibre, ce qui nécessite environ 1 à 2 min¹⁷.
   6. Administrer deux doses séquentielles de [¹⁵O]O₂. Surveillez les mesures artérielles pour les courbes d’activité temporelles nominales.
      REMARQUE : Cette procédure est robuste même avec des participants légèrement déficients cognitifs. Cependant, les participants incapables d’effectuer cette procédure, en raison d’une déficience cognitive grave ou d’une faiblesse faciale, sont exclus afin de minimiser le risque d’administration inadéquate de radiotraceur et de fuite de gaz dans l’air ambiant pendant l’expiration. Pour l’administration continue et l’utilisation de masques pour le piégeage des radiotraceurs gazeux, consulter d’autres méthodes rapportées et référencées par Iguchi et ^coll.24 La répétition de l’administration de [¹⁵O]O₂ en double est recommandée en raison des rapports signal/bruit plus faibles (nombres d’équivalents de bruit défavorables) généralement obtenus avec [¹⁵O]O₂.
5. Administration de produits radiopharmaceutiques injectés
   1. Demandez à l’installation de cyclotron de livrer des produits radiopharmaceutiques par voie intraveineuse à la baie de scanner.
   2. Préparez-vous à administrer tous les produits radiopharmaceutiques intraveineux sous forme de bolus. La procédure d’injection intraveineuse est similaire dans tous les cas.
      1. Surveiller la dose à l’aide d’un dosimètre à compteur de puits jusqu’à ce qu’elle tombe en dessous du maximum autorisé (25 mCi pour [¹⁵O]H,₂O et 6 mCi pour [¹⁸F]FDG).
      2. Commencer le balayage immédiatement avant l’injection intraveineuse pour assurer l’acquisition du début de la courbe d’activité-temps. Pour [¹⁵O]H₂O, obtenez 6 à 7 min d’émissions avec des images de 3 s x 23, des images de 5 s x 6, des images de 10 s x 20, puis des images de 30 s pour le reste du balayage. Pour [¹⁸F]FDG, obtenir 60 min d’émissions avec des trames de 3 s x 23, des trames de 5 s x 24, des trames de 20 s x 9, des trames de 60 s x 13, des trames de 300 s x 7 et une trame de 351 s x 1.
      3. Injectez rapidement la dose intraveineuse. Mesurer la radioactivité résiduelle dans la seringue pour calculer la dose administrée par différences. S’assurer que la dose totale administrée n’est pas inférieure à la dose minimale autorisée (15 mCi pour [¹⁵O]H,₂O et 4 mCi pour [¹⁸F]FDG).
      4. Surveillez les mesures artérielles pour les courbes d’activité temporelles nominales. Pour [¹⁵O]H₂O, si les mesures artérielles sont techniquement insuffisantes, administrer une dose de remplacement.
         REMARQUE : L’administration de [¹⁵O]H₂O est à certains égards plus simple que l’administration de gaz car le premier peut être injecté par voie intraveineuse. Cependant, en raison de la courte demi-vie de [¹⁵O]H₂O, cela nécessite encore une orchestration minutieuse, en fonction de l’emplacement du scanner TEP et de l’endroit où [¹⁵O]H₂O est produit et obtenu.

7. Mesures artérielles

1. Après avoir positionné le participant à l’étude dans le scanner, préparez tous les appareils nécessaires aux mesures artérielles des activités radiopharmaceutiques.
   1. Assurer l’intégrité des connexions entre l’angiocatéther de l’artère radiale, les conduites de pression rigides, les robinets d’arrêt, le sac pressurisé pour l’alimentation en solution saline normale, les ensembles de cathéters d’extension pour les détecteurs gamma et les ensembles de cathéters d’extension pour les pompes péristaltiques. Assurez-vous d’un amorçage correct afin qu’aucune bulle d’air ne puisse être introduite dans l’artère radiale et qu’aucune bulle d’air n’interfère avec le pompage péristaltique pour l’extraction du sang artériel.
      1. Pour le détecteur gamma, utilisez des kits d’extension de cathéter à microbore d’une longueur maximale de 48 cm et d’un volume d’amorçage maximal de 0,6 ml.
      2. Pour la pompe péristaltique, réglez la limite de pression d’occlusion maximale autorisée.
      3. Si la pompe péristaltique est une pompe à perfusion fonctionnant avec des sens d’écoulement inversés, sélectionnez le débit minimum pour maintenir le récipient ouvert (KVO).
2. Immédiatement avant d’administrer des produits radiopharmaceutiques, fermez le robinet d’arrêt du sac de pression et du moniteur de pression, et faites fonctionner la pompe à 300 mL/h. Confirmez l’extraction du sang de l’artère radiale et son passage à travers des ensembles de cathéters d’extension pour les détecteurs gamma et des ensembles de cathéters d’extension pour la pompe. Confirmer les mesures continues de l’activité radiopharmaceutique dans les détecteurs gamma tout au long du passage du bolus des produits radiopharmaceutiques dans la circulation artérielle²⁵.
3. Vérifiez l’acquisition simultanée des courbes temps-activité à partir du scanner TEP.
4. Poursuivre le pompage à 300 mL/h et vérifier les mesures de l’activité radiopharmaceutique dans les détecteurs gamma pendant au moins 300 s après l’inhalation de [¹⁵O]CO, 120 s après l’inhalation de [¹⁵O]O₂, 120 s après l’injection de [¹⁵O]H₂O et 300 s après l’injection de [¹⁸F]FDG.
   1. Pour [¹⁸F]FDG, continuer à pomper le sang à des débits de pompage réduits ne pas être inférieurs à 20 mL/h jusqu’à la fin de la TEP.
5. Après chaque mesure artérielle, reconfigurez les lignes artérielles pour rincer le cathéter artériel radial ; Ensuite, rincez le circuit de ligne qui alimente les détecteurs gamma et la pompe. Pour le circuit isolé à travers la pompe, réglez les débits de la pompe à 300 mL/h. Si vous le souhaitez, utilisez un deuxième sac de solution saline héparinée par gravité pour fournir des débits supplémentaires afin d’évacuer le sang de la pompe.
   REMARQUE : Compte tenu du protocole d’imagerie prolongé et des prélèvements répétés de sang artériel, le risque d’occlusion linéaire peut être élevé, nécessitant une vigilance continue de la part de l’équipe d’investigation et de l’infirmière. Utilisez des mesures de stérilité strictes et maintenez un circuit fermé qui n’est configuré que par des robinets d’arrêt.

8. Prélèvement veineux

1. Avant l’examen, établir deux sites d’accès intraveineux : la canulation controlatérale à l’artère radiale pour l’injection radiopharmaceutique et la canulation ipsilatérale à l’artère radiale pour l’échantillonnage veineux. Privilégiez l’accès antécubital.
2. Avant le balayage, préparez les seringues et les capuchons des seringues ; Marquez de manière indélébile les seringues et les capuchons, bouchez toutes les seringues et pesez les seringues bouchées avec une balance analytique avec une précision de 0,0001 g. Consigner les heures de prélèvement veineux au début et à la fin du prélèvement d’au moins 2 mL de sang. À température ambiante (20-25 °C), centrifuger 1 mL de sang à une FCR de 3 300 × g pendant au moins 60 s pour extraire le plasma. Comptez les activités dans le sang total et le plasma à l’aide d’un compteur de puits calibré pour 68 Ge.
   REMARQUE : Le prélèvement veineux est le plus approprié pour les mesures de [¹⁸F]FDG 30 à 60 minutes après l’injection. Les échantillons veineux obtenus lors du balayage ¹⁵O sont techniquement très difficiles à contrôler et ils ne sont pas bien corrélés avec les échantillons artériels.

9. Reconstruction d’images TEP et stockage de données

1. Reconstruisez les images à partir de la TEP-TDM, en préférant les sous-ensembles ordonnés de Poisson 3D de maximisation des attentes (OSEM) avec 4 à 8 itérations de cinq sous-ensembles, TOF, aléatoires retardés, mise à l’échelle de diffusion absolue basée sur un modèle, correction de l’atténuation, filtrage passe-tous passes (sans filtrage), sans modèles de fonction d’étalement de points, correction de décroissance au début du balayage, mise à l’échelle en Bq mL-1, taille de matrice de 220, zoom 2 et voxels isotropes de 1,65 mm longueur.
   REMARQUE : Le zoom 2 réduit de moitié le champ de vision transversal de la reconstruction d’image, ignorant ainsi l’espace ambiant entre la tête du participant et les anneaux du détecteur TEP. Les paramètres indiqués sont les valeurs de départ pour le gaz [¹⁵O]O₂ , qui est très sensible à la variabilité de la diffusion et nécessite une mise à l’échelle absolue de la diffusion basée sur le modèle ; historiquement, le choix des modèles de diffusion a fortement impacté la qualité de la reconstruction des ^{traceurs 15}O. De plus, les interactions des modèles de diffusion mis en œuvre par le fournisseur avec d’autres modèles tels que les modèles de fonction d’étalement de points sont actuellement mal comprises. Par conséquent, ce protocole n’implémente que des modèles de diffusion sans modèles d’étalement de points.
2. Examinez les données TEP reconstruites sur la console du scanner pour assurer une administration adéquate du radiotraceur et un mouvement minimal.
   1. Enregistrez les fichiers DICOM pour les données PET, CT, normes et listmode reconstruites.
      REMARQUE : Les données en mode liste sont essentielles pour les reconstructions optimisées, qui sont coûteuses en termes de calcul et ne peuvent généralement pas être effectuées sur la console du scanner. Les données en mode liste sont très volumineuses (>40 Go par session PET) et des périphériques de stockage adéquats doivent être réservés.

10. Sortie et suivi des participants

1. Suppression de ligne
   1. Retirez le cathéter artériel radial à l’aide d’une technique stérile et appliquez manuellement une pression artérielle radiale directe (cela doit être fait par un professionnel de la santé qualifié).
   2. Appliquez une pression pendant 15 minutes en utilisant la technique d’hémostase perméable pour minimiser le risque d’occlusion de l’artère radiale.
   3. Inspectez l’extrémité du cathéter pour détecter la présence de caillots ou de cassures.
   4. Après s’être assuré que l’hémostase adéquate a été obtenue, appliquez un pansement compressif avec de la gaze stérile et un emballage autocollant élastique. Inspectez la main pour tout changement de couleur, de température, de sensation ou de fonction.
2. Instructions d’entretien à domicile
   1. Demandez aux participants de maintenir les pansements compressifs pendant les 2 heures suivant la sortie.
      1. Demandez aux participants d’examiner le site de canulation à la recherche de saignements ou d’ecchymoses à 2 h, puis de placer un pansement en vente libre.
      2. Demandez aux participants d’éviter de plier ou de mouiller le poignet ou le bras affecté pendant 24 h et d’éviter toute activité intense impliquant le poignet ou le bras pendant 48 h.
   2. Demandez aux participants d’inspecter leur poignet ou leur bras affecté pour détecter des signes d’infection, de blessure ou de saignement dans les 48 heures suivant le congé.
   3. Fournissez plusieurs méthodes pour contacter l’équipe de l’étude au besoin.
   4. Rassurez-vous pour les complications courantes des ecchymoses légères et de l’inconfort passager.
   5. Contactez le participant à l’étude 24 à 48 h après le congé pour vous assurer qu’aucune complication supplémentaire n’est survenue.

11. Étalonnages

1. Étalonnage croisé
   1. Utilisez des sources de référence de ^{tige de 68}Ge ou ²²Na pour l’étalonnage absolu des compteurs de puits.
   2. Par la suite, effectuer un étalonnage croisé à l’aide de solutions de 10 à 37 MBq de [¹⁸F]FDG dans 30 à 670 mL d’eau avec de l’acétonitrile à 2 % ou un solvant organique similaire. Utilisez des flacons de milieu rigide (polyéthylène téréphtalate ou polyéthylène haute densité) qui assurent le confinement de la radioactivité avec une atténuation gamma négligeable. Utilisez des bouteilles de plus petit volume pour s’adapter à moins d’activité pour l’étalonnage croisé dans l’alésage du scanner. Étalonnez tous les autres instruments de détection gamma à l’aide d’aliquotes prélevées sur la bouteille.
2. Étalonnage du cathéter
   1. Effectuer des études d’étalonnage de la dispersion et du retard résultant de l’utilisation de cathéters et de lignes entre l’artère radiale et la sonde de détection gamma.
      1. Utilisez des produits sanguins périmés provenant de la banque de sang locale, un bain à température contrôlée et une variation contrôlée de l’hématocrite des produits sanguins.
      2. Assembler des dispositifs compartimentés pour alterner rapidement entre les produits sanguins non marqués et les produits sanguins marqués au [¹⁸F]FDG, qui sont livrés à l’assemblage de cathéters, de lignes, de sonde de détecteur gamma et de pompe péristaltique. Fournir des entrées de « fonction d’étape » Heaviside à l’assemblage et mesurer la radioactivité au fil du temps.
      3. Estimez la dispersion et le retard du noyau de convolution. Paramétrez les grains pour qu’ils varient en fonction de l’hématocrite. Effectuez tous les étalonnages avec la source des produits sanguins à 37 °C. Réutilisez le noyau pour toutes les études humaines utilisant le même assemblage.
         REMARQUE : Ces étalonnages ne tiennent compte que de la dispersion et du retard à travers les assemblages de lignes externes, et non de l’anatomie interne.

Résultats

Certains des aspects les plus difficiles sur le plan technique de ce protocole impliquent la configuration, la gestion et la collecte réussie de données à partir de lignes artérielles tout en administrant simultanément des radiotraceurs à demi-vie courte et en faisant fonctionner le scanner. La figure 1 offre une vue d’ensemble de la configuration actuelle qui résume l’organisation et les flux de travail opérationnels requis des coordinateurs d’étude, des intervenants, des soins infirmiers, des technologues et des chercheurs. Les produits radiopharmaceutiques décrits ci-dessus sont facilement incorporés dans les cartes non quantitatives d’activités spécifiques (figure 2), y compris le calcul des ratios de la valeur d’absorption normalisée (SUVR). Les courbes d’activité du temps cérébral entier (Figure 3) aident à identifier les mouvements significatifs de la tête, qui produiraient des discontinuités de la courbe d’activité, et fournissent des caractéristiques des traceurs, après correction de la décroissance, tels que le plateau attendu de [¹⁵O]CO à 120 s et son excrétion rénale conséquente, le plateau de [¹⁵O]O₂ après le passage du bolus lorsqu’il est extrait par le tissu cérébral et métabolisé en [¹⁵O]H₂ radiomarquéO, la diminution monotone du [¹⁵O]H₂O injecté à mesure qu’il augmente en volume de distribution dans tout le corps, et l’absorption et la phosphorylation progressives du [¹⁸F]FDG via l’hexokinase dans le cerveau au cours de la durée de vie du ¹⁸F. Des estimations détaillées du modèle de [¹⁵O]H₂O métabolique ont été décrites à l’origine par Mintun et al¹⁵.

Une phénoménologie polynomiale plus simple, qui omet les considérations sur les dispersions intravasculaires et met l’accent sur les caractéristiques robustes dans les données d’émissions, a été préconisée par Herscovitch et al^26,27. Les exemples de ce travail n’utilisent que cette dernière phénoménologie pour le métabolisme de l’oxygène. Les fonctions d’entrée artérielle enregistrées par détection gamma à partir de cathéters canulant l’artère radiale distale présentent une dispersion et un retard importants qui doivent être déconvolutés. Nous avons privilégié les méthodes bayésiennes pour l’estimation des paramètres des modèles de séries de distributions gamma et de croissance exponentielle des termes stables²⁸. La figure 4 montre les résultats pour [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O et [¹⁸F]FDG. Les résultats pour [¹⁵O]O₂ illustrent également l’émergence de [¹⁵O]H₂O du métabolisme. La figure 5 présente des cartes de paramètres statistiques de CBV, CBF,_{CMRO 2}, CMRGlc et AG, que nous définissons comme étant le bilan molaire de la glycolyse classique : CMRGlc - CMRO₂/6.

Figure 1 : Résumé des flux de travail de configuration et opérationnels. (A) Illustration schématique des instruments et pièces essentiels nécessaires dans la baie du scanner. Pour les scanners TEP-CT avec de longs alésages, le positionnement des participants les pieds en premier améliore l’administration de produits radiopharmaceutiques gazeux en augmentant la maniabilité des dispositifs d’administration de gaz et en améliorant les communications verbales et non verbales avec le participant. Le système de distribution de gaz (cyan et bleu) comprend des tubes en nylon de diamètre étroit provenant du cyclotron, sous échappement pour le transport de produits radiopharmaceutiques gazeux ; une chambre de stockage de gaz sous protection contenant des soufflets expansibles et un calibreur de dose pico-ampèremétrique ; un filtre à particules adapté à la capture des particules virales ; et un tube terminal en polymère plastique de grand diamètre équipé d’une pince et d’un embout buccal en plastique. Toutes les pièces exposées aux gouttelettes respiratoires sont jetables ou compatibles avec les procédures de stérilisation. Les instruments et les pièces pour les mesures de sang artériel (rouge et gris foncé) fournissent une solution saline sous pression pour le maintien de la canulation de l’artère radiale, une détection gamma compacte pour la coïncidence de photons d’annihilation de 511 keV, une pompe péristaltique pour le prélèvement du sang artériel et un récipient pour la collecte du sang prélevé. Les produits radiopharmaceutiques destinés à l’injection intraveineuse nécessitent des modules de synthèse pour la production de [¹⁵O]H₂O à partir d’un gaz [¹⁵O]O₂ fourni par cyclotron, ou d’une distribution par tube pneumatique à partir de la radiopharmacie du cyclotron (vert). L’administration intraveineuse de produits radiopharmaceutiques nécessite une dosimétrie de qualité clinique (magenta). Les mesures de l’activité dans le sang total et le plasma nécessitent un compteur de puits, une balance analytique et une microcentrifugeuse (rouge). (B) Vues annotées et détaillées du système de distribution de gaz. Abréviation : TEP-TDM = tomographie par émission de positons-tomographie calculée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2 : Images statiques représentatives pour [¹⁵O]CO, [¹⁵O]O₂, [¹⁵O]H₂O et [¹⁸F]FDG, superposées avec une transparence de ~25 % sur la tomodensitométrie fenêtrée pour l’os temporal. Des balayages de ¹⁵radiotraceurs O ont positionné le participant les pieds en premier avec seulement un emballage autocollant élastique fixant la tête à la table du portique. Le balayage de [¹⁸F]FDG a suivi une pause dans le balayage, puis le participant est revenu à peu près à son positionnement initial des pieds en premier. Abréviations : CO = monoxyde de carbone ; FDG = fludésoxyglucose ; TDM = tomodensitométrie. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 3 : Courbes représentatives de l’activité du traceur de l’ensemble du cerveau. (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O, et (D) [¹⁸F]FDG. L’ensemble du cerveau a été défini par le masquage du MPRAGE anatomique. L’arrivée d’un bolus de traceur administré précède ou coïncide avec le chronométrage des premières images PET dans les panneaux A et B. Abréviations : CO = monoxyde de carbone ; FDG = fludésoxyglucose ; TEP = tomographie par émission de positons ; MPRAGE = écho de gradient d’acquisition rapide préparé par magnétisation. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4 : Courbes représentatives d’activité du traceur, échantillonnées en continu à partir de l’artère radiale et déconvolutions des dispersions et des retards dans les assemblages de lignes. Les exemples décrivent (A) [¹⁵O]CO, (B) [¹⁵O]O₂, (C) [¹⁵O]H₂O, et (D) [¹⁸F]FDG. Les cercles bleus sont des données mesurées par une sonde de détection de coïncidence entourant un cathéter à boucle étroite qui laisse passer le sang artériel. Le comptage des coïncidences à partir de la sonde comprend la scintillation de base des cristaux de LYSO répondant aux photons ambiants (aléatoires à large spectre qui tombent dans la fenêtre de synchronisation du dispositif de 100 ns). Le sang artériel passe de l’artère radiale à travers la sonde par l’action distale d’une pompe péristaltique. La ligne pointillée violette est l’estimation empirique du noyau pour la dispersion et le retard décrite à la section 11.2 du protocole. La ligne jaune décrit la courbe d’activité du traceur corrigée pour la dispersion et le retard. Le recuit simulé estime les paramètres d’une distribution gamma généralisée pour la ligne jaune cohérente avec le noyau estimé et les données de détection de coïncidence. Les données ajustées apparaissent sous la forme d’une ligne rouge. Le panneau (B) indique également [¹⁵O]H₂O du métabolisme de [¹⁵O]O₂ supposé avoir des caractéristiques linéaires décrites par Mintun et ^al.15. Abréviations : CO = monoxyde de carbone ; FDG = fludésoxyglucose ; TEP = tomographie par émission de positons ; LYSO = oxyorthosilicate de lutécium-yttrium. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5 : Cartes de CBV, CBF,_{CMRO 2}, CMRGlc et AG. CBV est nécessaire pour l’estimation quantitative de CMRO2, CMRGlc et AG. Cependant, l’activité des sinus veineux est confondante pour CMRGlc et AG. Par conséquent, les sinus veineux ont été retirés de CMRO₂ et CMRGlc par masquage. Le contraste entre le cervelet et le néocortex est cohérent avec les études antérieures sur l’AG. Abréviations : CBV = volume sanguin cérébral ; CBF = débit sanguin cérébral ; CMRO₂ = taux métabolique cérébral de l’oxygène ; CMRGlc = taux métabolique cérébral du glucose ; AG = glycolyse aérobie. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6 : Exemples d’émissions statiques de [¹⁵O]H₂O de participants sains à l’étude sur trois générations de scanners TEP. Toutes les reconstructions ont utilisé 3D OP-OSEM avec des randomismes retardés, une correction d’atténuation et un filtrage passe-tout (pas de filtrage). Toutes les reconstructions proviennent de consoles de scanner avec des paramètres adaptés à des flux de travail cliniques efficaces. Aucun traitement numérique supplémentaire, correction ou floutage n’a été utilisé. À des fins de comparaison, tous les résultats du scanner sont présentés après transformation de corps rigide et interpolation trilinéaire par rapport à l’atlas MNI152 à une résolution de 1,0 mm³. (A) Un scanner TEP uniquement avec scintillateurs à cristal BGO, OP-OSEM avec 4 itérations et 16 sous-ensembles,^2,0 x 2,0 x 2,4 mm 3 voxels, 6 min d’émissions, balayage de transmission avec Ge/Ga pour la cartographie de l’atténuation et simulations de diffusion unique. (B) Un scanner TEP-MR avec scintillateurs à cristal LYSO, OP-OSEM avec 4 itérations et 16 sous-ensembles,^2,1 x 2,1 x 2,0 mm 3 voxels, 10 min d’émissions, un TC acquis à l’extérieur pour la cartographie de l’atténuation et une mise à l’échelle de diffusion absolue basée sur un modèle. (C) Un scanner TEP-CT avec scintillateurs à cristal LYSO, détection en temps de vol, OP-OSEM avec 8 itérations et 5 sous-ensembles, 1,65 x 1,65 x 1,65 mm³ voxels, 6 min d’émissions, CT intégré pour la cartographie de l’atténuation et mise à l’échelle de la diffusion absolue basée sur un modèle. Abréviations : TEP = tomographie par émission de positons ; TDM = tomodensitométrie ; IRM = résonance magnétique ; OP-OSEM = sous-ensembles ordonnés ordinaires-Poisson de la maximisation des espérances ; BGO = bismuth germanisé ; LYSO = oxyorthosilicate de lutécium-yttrium. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Discussion

L’imagerie TEP du métabolisme de l’oxygène et du glucose à l’aide de gaz [¹⁵O]CO et [¹⁵O]O₂ inhalés, l’injection intraveineuse de [¹⁵O]H₂O et l’injection intraveineuse de [¹⁸F]FDG ont des antécédents historiques significatifs basés sur l’imagerie accumulée à partir d’anciennes générations de scanners TEP 14,15,16,17,26,27. Ces données s’appuyaient généralement sur le balayage de transmission avec des sources de germanium/gallium pour la cartographie de l’atténuation, les réseaux de scintillateurs BGO (Luminescence-limited bismuth germanate), le dosage à haute activité et les acquisitions 2D avec des septa annelés pour s’adapter à la luminescence limitée du scintillateur et les reconstructions de rétroprojection filtrées qui sont peu coûteuses en calcul. Les scanners plus récents, y compris ceux décrits dans ce protocole, utilisent la tomodensitométrie haute résolution pour la correction de l’atténuation, des réseaux de scintillateurs à oxyorthosilicate de lutécium-yttrium (LYSO) hautement luminescents disposés dans des configurations de scintillateurs spatialement denses, des acquisitions 3D qui multiplexent l’efficacité de la détection de photons, des composants électroniques de détection TOF qui améliorent la localisation spatiale des événements d’annihilation et des méthodes de reconstruction avancées par calcul avec des sous-ensembles de maximisation des attentes (OP-OSEM). Les nouveaux scanners offrent une qualité d’image supérieure à une dose de rayonnement plus faible^29,30. Des exemples comparables de trois générations de scanners TEP sont détaillés dans la figure 6.

Ce protocole tire parti de plusieurs modifications supplémentaires pour améliorer la qualité de l’information provenant de la TEP à partir de nouveaux scanners : positionnement pieds en premier, administration méticuleuse de doses chronométrées et mesures automatisées de la fonction d’entrée artérielle²⁵. Ceux-ci permettent de collecter des données sur les fonctions d’entrée artérielle et les émissions cérébrales pour quatre traceurs distincts du métabolisme de l’oxygène et du glucose au cours d’une session de balayage de 2 à 3 heures. Ces données peuvent ensuite être soumises à des méthodes de modélisation cinétique traditionnelles et nouvelles, ainsi qu’à des algorithmes de correction de volume partiel, afin de produire des estimations quantitatives à haute résolution et de haute précision du métabolisme cérébral. Il est important de noter que ce protocole permet non seulement des mesures quantitatives du métabolisme de l’oxygène et du glucose dans le cerveau, mais aussi le calcul de l’AG cérébral. Notamment, la qualité d’image supérieure des scanners de pointe permet des fonctions d’entrée artérielle dérivées de l’image plus réalistes ainsi que de nouvelles approches analytiques qui étaient auparavant limitées par le bruit ou la sensibilité aux différences de synchronisation entre l’échantillonnage artériel et les émissions cérébrales¹⁹.

En particulier, la qualité de l’imagerie est plus difficile à améliorer avec les radiotraceurs ¹⁵O qu’avec le [¹⁸F]FDG. La demi-vie éphémère de ^{122 s de 15}O provoque une perte sévère d’information. Cependant, l’utilisation de radiotraceurs gazeux peut également être pertinente, car des gaz peuvent s’accumuler dans l’espace ambiant entre la tête du participant et les anneaux de détection de la TEP-CT. Là, les émissions de gaz radiotraceurs peuvent former des sources importantes de rayonnements aléatoires et de diffusion, confondant ainsi les méthodes de correction de diffusion mises en œuvre par les fournisseurs qui utilisent l’échelle relative des sources de diffusion par rapport aux régions identifiées comme étant dans l’air. Même l’injection intraveineuse de [¹⁵O]H₂O peut poser des difficultés si des quantités importantes sont expirées sous forme de vapeur de [¹⁵O]H₂O. Des méthodes de piégeage des radiotraceurs gazeux ont été signalées²⁴, mais n’ont pas été mises en œuvre dans le cadre de ces travaux. Les modèles conventionnels de correction de diffusion peuvent être inadéquats pour l’imagerie des radiotraceurs ^15O, et les meilleures performances de ces traceurs ont dépendu de modèles de diffusion qui tiennent compte des sources absolues de photons d’annihilation dans le champ de vision, sans redimensionnement, associés à des cartes précises de l’atténuation. Même des omissions mineures de matériel, telles que des miroirs fixés aux bobines de tête des scanners TEP-IRM, sur lesquelles les gaz ¹⁵O forment généralement des condensats, peuvent produire des artefacts substantiels dans les reconstitutions d’émissions. Des artefacts connexes provenant de cartes d’atténuation non appariées suite au mouvement des participants ont également été signalés³¹. Comme les interactions des modèles de diffusion avec les caractéristiques d’étalement ponctuel des radiotraceurs gazeux sont encore mal caractérisées, ce travail a omis les méthodes de modélisation par étalement de points qui sont autrement essentielles pour la TEP à haute résolution. L’optimisation des paramètres de reconstruction pour listmode pour chaque traceur est une bonne pratique, mais ce travail fournit des exemples en utilisant simplement des reconstructions de console qui ont été appliquées de manière identique à tous les traceurs, dans la mesure du possible, comme décrit dans la section 9.1 du protocole. Les exemples montrent nécessairement des calendriers de synchronisation d’images qui ont été adaptés à la variabilité des échelles de temps cinétiques des traceurs. Les exemples mettent l’accent sur la simplicité, la comparabilité des statistiques de comptage et les résolutions spatiales efficaces disponibles pour chaque traceur, et la minimisation des biais qui pourraient survenir tout en optimisant les paramètres de reconstruction pour chaque traceur. Pour la comparabilité avec les études existantes de ¹⁵O, les résultats représentatifs de ce travail utilisent 8 itérations de 5 sous-ensembles, précédemment signalés comme étant appropriés pour la TEP-TDM moderne avec acquisitions en temps de vol^30,32. Le temps de vol peut donner une meilleure résolution d’imagerie avec 4 itérations de 5 sous-ensembles, et ces optimisations sont en cours d’investigation active pour les traceurs décrits dans ce travail.

L’alésage plus long des scanners PET-CT modernes encombre les enquêteurs fournissant des gaz radiotraceurs. Les géométries de portique confinées augmentent les difficultés à atteindre la bouche du participant lors de l’administration de gaz, de la communication d’instructions aux participants et de la garantie que les dispositifs d’administration de gaz ne laissent pas échapper de radiotraceurs dans l’espace ambiant. Ainsi, le positionnement des participants les pieds en premier présente des avantages. La plupart du matériel de scanner rend le positionnement des pieds en premier incompatible avec le placement des dispositifs de neuroblindage, qui placent généralement un blindage en plomb qui entoure le cou du participant et sépare la tête du participant du corps. Le neurobouclier réduira les éléments aléatoires entrant dans le champ de vision du corps. Les avantages relatifs du neuroblindage par rapport à l’évitement des radiotraceurs de gaz ambiants sont actuellement mal compris.

Quantifier le métabolisme cérébral
Cet article présente les résultats d’analyses utilisant des modèles traditionnels pour l’hémodynamique décrits par Raichle et al. (CBF)¹⁶ et Martin et al. (CBV)¹⁷, et pour le métabolisme décrits par Mintun et al. (CMRO₂)¹⁵ et Huang et al. (CMRGlc)¹⁴. Ces analyses utilisent les fonctions d’entrée artérielle et les données d’émissions mesurées à l’aide du protocole décrit dans le présent document. D’autres moyens de mesurer la fonction d’entrée artérielle, comme une méthode dérivée de l’image, sont activement recherchés et testés par rapport à la méthode invasive. Les modèles traditionnels utilisent également pleinement l’imagerie dynamique pour estimer les paramètres cinétiques du modèle. Nous avons préféré l’utilisation de représentations polynomiales de CBF et CMRO₂^26,27. Nous avons privilégié les méthodes de Huang et al. pour estimer CMRGlc mais en utilisant l’estimation des paramètres bayésiens ^28,33. Plus récemment, l’AG a été conçu comme une mesure du glucose qui pénètre dans les voies glycolytiques mais contribue à des fonctions cellulaires autres que la phosphorylation oxydative⁴. Le calcul de l’AG cérébrale nécessite alors simplement la conversion de CMRGlc et CMRO₂ en équivalents molaires et la soustraction d’un sixième de ces derniers du premier.

Correction partielle du volume
Nous effectuons couramment une correction partielle régionale du volume sur des images SUVR à l’aide de l’algorithme de matrice de transfert géométrique symétrique (sGTM)³⁴. Cela repose sur les données à haute résolution obtenues par IRM, qui peuvent inclure uniquement des séquences anatomiques, bien que le protocole actuel obtienne également des séquences de type Human Connectome Project (HCP) pour une parcellation régionale plus précise. Nous avons utilisé à la fois des atlas anatomiques (par exemple, Desikan-Killiany³⁵) et fonctionnels (par exemple, Schaeffer³⁶ ou Glasser³⁷). Les premiers atlas ont souvent des régions d’intérêt plus grandes qui conviennent mieux aux images TEP obtenues à une résolution plus faible et qui ont été plus largement utilisées dans les recherches antérieures sur la TEP. Cependant, les atlas les plus récents sont fonctionnellement et cytoarchitecturalement mieux définis et peuvent maintenant être plus applicables à l’imagerie TEP à plus haute résolution, comme celle obtenue avec le scanner Siemens Vision. Les images SUVR pour les scans ¹⁵O sont calculées comme décrit précédemment et référencées aux valeurs du cerveau entier⁴. Le CMRGlc et le CMRO₂ du cerveau entier sont ensuite calculés à l’aide de la modélisation cinétique comme indiqué ci-dessus pour convertir les images SUVR en valeurs quantitatives absolues. À partir de là, il est alors possible de calculer une AG régionale partiellement corrigée du volume. Bien que nos exemples d’imagerie par émissions dynamiques ne démontrent pas de correction partielle du volume pour simplifier la présentation, les méthodes de correction partielle du volume qui tiennent compte de l’imagerie dynamique sont actuellement activement étudiées.

Généralisabilité et adaptabilité du protocole
Ce protocole décrit les détails méthodologiques pertinents pour obtenir la plus grande exactitude, précision, reproductibilité et interprétabilité possibles à partir des mesures du métabolisme de l’oxygène et du glucose par TEP chez l’homme. L’exactitude et la précision les plus élevées connues des mesures appartiennent aux analyses basées sur les principes et les pratiques de la cinétique des traceurs, qui comprennent des mesures directes des fonctions d’entrée artérielle, la détermination des régions d’intérêt par co-enregistrement avec l’IRM structurelle à haute résolution, et l’utilisation très exigeante des ressources de calcul pour les modèles statistiques. En particulier, la canulation invasive de l’artère radiale, et son maintien sur des balayages d’émission répétés en série, sont coûteux et comportent des risques limités de lésions graves qui nécessitent l’implication d’équipes cliniquement expérimentées. L’utilisation de traceurs basés sur ^{le 15}O est un autre défi pour les cyclotrons et leurs équipes de soutien. Ceux-ci fournissent une correspondance avec les mesures métaboliques historiquement rapportées chez l’homme et garantissent que les interprétations des résultats quantitatifs sont fondées sur des informations accumulées antérieurement. Cependant, ces mesures détaillées et invasives fournissent également des moyens de valider des méthodes moins invasives et moins exigeantes qui peuvent être suffisantes pour de nombreuses questions du métabolisme humain. Après une validation appropriée, la canulation de l’artère radiale peut être remplacée de manière appropriée par des sources de fonctions d’entrée dérivées de l’image³⁸ pour de nombreuses études spécialisées. Le fait d’éviter la canulation de l’artère radiale empêche également les mesures directes du produit métabolique primaire de [¹⁵O]O₂, à savoir [¹⁵O]H₂O, qui peuvent être estimés à partir d’échantillons d’artère radiale qui ont été centrifugés pour estimer [¹⁵O]H₂O de métabolisme à partir du plasma et [¹⁵O]O₂ à partir de globules rouges centrifugés. Cependant, des méthodes à forte intensité de calcul peuvent être utilisées pour résoudre de manière paramétrique l’émergence de [¹⁵O]H₂O métabolique dans la circulation artérielle, dont un modèle linéaire a été proposé par Mintun et al¹⁵. De nombreuses méthodologies utilisant SUVR peuvent également se prêter à la validation à la suite de comparaisons avec des données obtenues de manière invasive. À l’heure actuelle, des programmes de recherche actifs cherchent à valider les estimations de l’oxygénation en fonction de l’effet dépendant du niveau d’oxygénation du sang, et des mesures simultanées avec ¹⁵O peuvent fournir une validation supplémentaire³⁹. De plus, bien qu’elles ne soient mentionnées dans ce protocole sans exemples, les optimisations détaillées des reconstructions d’images à partir du mode liste sont susceptibles d’améliorer la qualité des mesures du métabolisme. De plus, de nombreuses méthodes spécialisées, telles que la correction de mouvement des données en mode liste et les corrections de volume partiel, peuvent mériter d’être étudiées lorsque des questions d’étude les exigent, par exemple, lorsque les participants occasionnels ont des mouvements excessifs de la tête ou que les études d’atrophie corticale sont faussées par une moyenne de volume partiel avec du liquide céphalo-rachidien.

Précautions pour la TEP
Ce protocole expose les participants à des rayonnements gamma ionisants. Les estimations actuelles du rayonnement chez les participants qui ont subi la séance de TEP totale décrite ici (y compris quatre à six scintigraphies ^{à 15}O et une scintigraphie au FDG) donnent une dose efficace totale moyenne, y compris toutes les administrations de radiotraceurs, d’environ 7 mSv (0,7 rem). Cette dose est comparable à celle d’autres radiotraceurs utilisés en recherche et en pratique clinique et représente 14 % de la dose totale de rayonnement admissible à un travailleur sous rayonnement en un an. Tous les participants (et/ou leur représentant légalement acceptable) sont soigneusement informés, par écrit et verbalement, des risques potentiels liés aux rayonnements avant d’obtenir leur consentement à l’inscription à l’étude.

Précautions pour les cathéters artériels
Les complications de la canulation artérielle comprennent des ecchymoses (fréquentes), des douleurs, un gonflement, un hématome (rare), des saignements au site d’insertion, un vasospasme, une thrombose (rare) et une réaction à une solution saline héparinée lorsqu’elle est utilisée (très rare). Nous faisons régulièrement appel à un service de radiologie interventionnelle pour placer des cathéters artériels et gérer toute complication si elle devait survenir.

Précautions pour l’IRM
La Food and Drug Administration des États-Unis exige que tous les dispositifs médicaux qui entrent dans le champ magnétique d’un scanner IRM soient soumis à des tests de sécurité standardisés. Si l’appareil d’un participant est étiqueté MRI Safe, nous pouvons procéder en utilisant des conditions de balayage standard approuvées par la FDA sans risques supplémentaires pour le participant. Si l’appareil d’un participant est conditionnel à l’IRM, nous examinons le fabricant, la marque et le modèle de l’appareil, puis nous ajustons les procédures d’IRM en conséquence. L’imagerie présente également le risque potentiel de révéler des découvertes fortuites qui peuvent entraîner des risques supplémentaires tels que l’anxiété, la perte financière due à des examens supplémentaires et, rarement, des complications découlant d’interventions invasives ultérieures cliniquement indiquées.

Résumé des limitations
Les limites inévitables de la mesure du métabolisme de l’oxygène et du glucose sont spécifiques au radiotraceur lui-même. ¹⁵Les o-traceurs ont des demi-vies courtes qui stipulent bon nombre des exigences les plus strictes de ce protocole, y compris la présence d’installations de cyclotron hautement spécialisées et accessibles. Les O-traceurs gazeux ¹⁵introduisent la complexité de la gestion des gaz, comme le piégeage des gaz périmés²⁴ et des méthodes spécialisées pour les corrections de diffusion. [¹⁸FÉVRIER]Le FDG remplace les défis considérables du suivi des métabolites dans les traceurs de glucose [¹¹C] par des estimations de constantes regroupées. Ce protocole présente également des limites dues à la géométrie de confinement des scanners PET-CT intégrés. Bien que le positionnement du participant selon les pieds en premier améliore les problèmes de confinement, il peut être incompatible avec l’utilisation de dispositifs de neuroprotection. Enfin, l’utilisation de la canulation invasive de l’artère radiale est elle-même une limitation importante. L’artère radiale est un indicateur de l’approvisionnement artériel primaire du cerveau. Cependant, l’artère radiale peut avoir des caractéristiques de flux divergentes entre les approvisionnements artériels et le cerveau. De plus, les procédures invasives et douloureuses modifient l’état cognitif des participants à l’étude, limitant la portée et la généralisabilité des études de neuroimagerie qui peuvent être poursuivies par ce protocole.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Diamètre extérieur 3/16 » Tube nylaflow de diamètre intérieur 1/8	Tube Nylaflow Tubing, Zazareth, PA
Gaze 4 x 4 po	McKesson MedSurg	16-4242
Balance analytique	Fisher Scientific/OHUAS	Pioneer Exal Modèle Plateforme de 90 mm #PA84
Filtre bactérien/viral	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Malaisie	REF 1605 (IPN042652)
Valve sans aiguille BD SmartSite	Becton Dickinson	2000E
Biograph mMR	Siemens, Erlangen, Allemagne
Biograph Vision 600 Edge	Siemens, Erlangen, Allemagne
Compteur de lingettes Caprac	Mirion Medical (Capintec), Florham Park, NJ  ;	à partir de 1991 ou plus récent	NaI bien percé cristal
Coban enveloppe auto-adhésive	3M		couramment utilisé dans les unités de soins intensifs
pansement, tegaderm, 4 x 4"  ;	3M Health Care	#1626
ECAT EXACT HR+	CTI PET Systems, Knoxville, TN
Edwards TruWave 3 cc/84 in (210 cm)  ;	Edwards Lifescience	PX284R
cathéter d’extension 48 cm de longueur, volume d’amorçage de 0,642 mL	Braun	V5424
héparine sodique, solution 2 U/mL, 1 000 mL	Hospira Worldwide	#409762059
Bras I.V. flexible 4 x 9 po adulte	DeRoyal	M8125-A
Pico-ampèremètre Keithley	Tekronix
Magnetom Prisma s’adapte à	Siemens, Erlangen, Allemagne		Adaptateur mâle-mâle 3T
pour valves Luer	Argon Medical Co.	040184000A
MiniSpin Microcentrifugeuse personnelle	Eppendorf, Hambourg, Allemagne	EP-022620151
Embout buccal 15 mm ID, 22 mm OD	Hudson RCI, Teleflex, Perak, Malaisie	REF 1565 (IPN042595)
MRIdium	Iradmed, Winter Springs, FL	3860+
Nalgene Flacon carré en PET avec bouchon, 650 mL	Thermo Scientific	#3420400650	pour
poche de perfusion à pression d’étalonnage croisé avec ampoule, pouvant accueillir 1 000 mL  ;	Health Care Logi	#10401
plateau de surveillance de la pression cathéter en polyéthylène ; angiocath 2,5Fr (2,5 cm) ; fil de 15 cm 0,015" 15 cm ; aiguille 22G (2 cm)	Cook Medical	C-P MSY-250, G02854
RDS 11 MeV	Cyclotron Siemens, Erlangen, Allemagne		bombardement de protons de 15N pour générer une solution IV de chlorure de sodium 15O
0,9 %, 1 000 mL	B. Braun Medical	E8000
steri-strips (fermeture, renfort de peau LF 1/2x4")	McKesson MecSurg	#3010
Twilite II	Swisstrace, Zurich, Suisse
Alimentation sans coupure batterie de secours et parasurtenseur	APC	BR1500MS2