Article de méthode

La surexpression de la tropomoduline 3 comme marqueur de la résistance au platine et de l’infiltration immunitaire dans le cancer de l’ovaire

3.4K vues

⸱

DOI :

10.3791/65841

⸱

2 août 2024

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinic, School of Medicine, Yangzhou Polytechnic College, 2Department of Nuclear Medicine, Huangshi Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology, 3School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University, 4Hemorheology Center, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

La tropomoduline 3 (TMOD3) a été de plus en plus étudiée dans les tumeurs ces dernières années. Cette étude est la première à signaler que TMOD3 est fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et qu’il est étroitement associé à la résistance au platine et à l’infiltration immunitaire. Ces résultats pourraient aider à améliorer les résultats thérapeutiques du cancer de l’ovaire.

Résumé

Le cytosquelette joue un rôle important dans la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. La tropomoduline 3 (TMOD3) est essentielle au développement de nombreuses tumeurs, mais son rôle dans la résistance aux médicaments du cancer de l’ovaire reste inexploré. En analysant les données des bases de données Gene Expression Omnibus (GEO), Cancer Genome Atlas (TCGA) et Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), cette étude a comparé l’expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et les tissus normaux, et a examiné l’expression de TMOD3 après traitement au platine dans les cancers de l’ovaire sensibles au platine et résistants au platine. La méthode Kaplan-Meier a été utilisée pour évaluer l’effet de TMOD3 sur la survie globale (SG) et la survie sans progression (PFS) chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Les microARN (miARN) ciblant TMOD3 ont été prédits à l’aide de TargetScan et analysés à l’aide de la base de données TCGA. Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) et un portail de dépôt intégré pour les interactions tumeur-système immunitaire (TISIDB) ont été utilisés pour déterminer la relation entre l’expression de TMOD3 et l’infiltration immunitaire. Les réseaux de coexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire ont été explorés à l’aide de LinkedOmics, de l’outil de recherche pour la récupération de gènes/protéines en interaction (STRING) et de la base de données DAVID (Annotation, Visualization, and Integrated Discovery) Bioinformatics. Les résultats ont montré que TMOD3 était fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et était associé à la classification, à la stadification et aux métastases du cancer de l’ovaire. L’expression de TMOD3 a été significativement réduite dans les cellules cancéreuses de l’ovaire traitées au platine et chez les patientes. Cependant, l’expression de TMOD3 était plus élevée dans les cellules et les tissus cancéreux de l’ovaire résistants au platine par rapport aux cellules sensibles au platine. Une expression plus élevée de TMOD3 était significativement associée à une SG et une SSP plus faibles chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traitées par chimiothérapie à base de platine. La régulation post-transcriptionnelle médiée par les miARN est probablement responsable de l’expression élevée de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et les tissus ovariens résistants au platine. L’expression de l’ARNm TMOD3 a été associée à l’infiltration immunitaire dans le cancer de l’ovaire. Ces résultats indiquent que TMOD3 est fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire et est étroitement associé à la résistance au platine et à l’infiltration immunitaire.

Introduction

Le cancer de l’ovaire est le deuxième taux de mortalité le plus élevé dans le monde en termes de tumeurs gynécologiques1. Il peut être classé en trois types sur la base de l’histopathologie : tumeurs germinales, mésenchymateuses gonadiques et épithéliales, dont 90% des patientes sont des cancers épithéliales de l’ovaire. Les facteurs de risque associés au cancer de l’ovaire comprennent l’ovulation persistante, l’exposition accrue aux gonadotrophines et les cytokines inflammatoires2. Plus de 75 % des cas de cancer de l’ovaire ne sont détectés qu’à un stade avancé, ce qui entraîne l’absence de traitement efficace. Les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé ont un mauvais pronostic, avec moins de 20 % du taux de survie à 5 ans malgré de nouveaux schémas de chimiothérapie, tels que l’administration intrapéritonéale et le traitement ciblé. Le traitement standard du cancer de l’ovaire consiste principalement en une chirurgie de résection tumorale suivie d’une chimiothérapie avec des médicaments tels que le platine et le paclitaxel. Cependant, la récidive tumorale survient dans environ 70% des cas1. Le cisplatine exerce ses effets thérapeutiques en interférant avec la réplication et la transcription de l’ADN et est actuellement l’agent de première intention dans la chimiothérapie du cancer de l’ovaire. Cependant, une proportion importante de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sont résistantes au platine3. De multiples processus cellulaires, tels que l’efflux de médicaments, la détoxification cellulaire, la réparation de l’ADN, l’apoptose et l’autophagie, sont essentiels à la résistance au platine dans les cellules cancéreuses de l’ovaire 4,5,6.

L’altération du cytosquelette est un mécanisme important affectant la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. Il a été récemment rapporté que les gènes liés au cytosquelette sont généralement exprimés de manière aberrante et que le cytosquelette d’actine est significativement modifié en présence d’apoptose déclenchée par le cisplatine7. De nombreuses études ont montré que le cisplatine module la nanomécanique des cellules cancéreuses de l’ovaire. La rigidité cellulaire des cellules sensibles augmente avec le platine en fonction de la dose, principalement en raison de la perturbation de la polymérisation de l’actine. En revanche, les cellules résistantes au cisplatine n’ont montré aucun changement significatif de la rigidité cellulaire après un traitement au cisplatine8. De plus, les modules de Young des cellules cancéreuses de l’ovaire sensibles au cisplatine étaient plus faibles, comme l’a révélé la microscopie à force atomique. En revanche, les cellules cancéreuses de l’ovaire résistantes au cisplatine présentent un cytosquelette caractérisé par de longues fibres de stress d’actine. L’inhibition de la Rho GTPase diminue la rigidité et améliore la sensibilité au cisplatine dans ces cellules résistantes. À l’inverse, l’activation de Rho GTPase dans les cellules sensibles au cisplatine augmente la rigidité cellulaire et réduit leur sensibilité au cisplatine9. La protéine de liaison à l’ARN avec épissage multiple (RBPMS), un gène suppresseur de tumeur, réduit la résistance au cisplatine dans les cellules cancéreuses de l’ovaire en régulant l’expression protéique du réseau cytosquelettique et en maintenant l’intégrité cellulaire10. Les fibres de stress d’actine sont plus prononcées dans les cellules A2780/CP que dans les cellules A2780. Le développement de la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses de l’ovaire induit une réorganisation importante du cytosquelette d’actine, affectant ainsi les propriétés mécaniques cellulaires, la motilité et le transport intracellulaire des médicaments11.

TMOD3 est une protéine régulatrice du cytosquelette qui empêche la dépolymérisation de l’actine en bouchant les extrémités à croissance lente (pointues) des filaments d’actine12. TMOD3 joue différents rôles dans différents types de cellules en régulant la dynamique de l’actine et participe à divers processus, tels que la promotion de la forme cellulaire, la migration cellulaire et la contraction musculaire. Il a été démontré que la délétion de TMOD3 chez la souris entraîne la mort embryonnaire en E14.5-E18.5, ce qui suggère que TMOD3 pourrait être un facteur critique dans le développement embryonnaire13. Sur la base de ses fonctions biologiques dans les cellules souches et progénitrices, TMOD3 pourrait jouer un rôle essentiel dans la progression tumorale. Dans le carcinome hépatocellulaire, TMOD3 favorise la croissance, l’invasion et la migration des cellules du carcinome hépatocellulaire en activant la voie de signalisation MAPK/ERK14 et favorise les métastases à distance en activant la voie PI3K-AKT par interaction avec le récepteur15 du facteur de croissance épidermique. Le miARN-490-3p inhibe la prolifération et l’invasion des cellules du carcinome hépatocellulaire en ciblant TMOD316. MiR-145 améliore la radiosensibilité du cancer du poumon non à petites cellules résistant aux radiations en inhibant TMOD317. Des expériences in vitro ont révélé que TMOD3 médiait l’invasion des cellules cancéreuses de l’œsophage en régulant le cytosquelette par interaction avec l’homologue de la lysyl oxydase 2 (LOXL2)18. De plus, l’analyse protéomique a révélé qu’une expression élevée de TMOD3 pourrait potentiellement médier la chimiorésistance à l’étoposide dans le cancer du poumon par la voie apoptotique19. Bien que TMOD3 ait été de plus en plus étudié dans les tumeurs ces dernières années, il n’existe toujours pas de rapports sur le rôle de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et la chimiothérapie.

Cette étude a révélé que TMOD3 est régulé à la hausse dans le cancer de l’ovaire. Notamment, la régulation positive de TMOD3 a été associée à la résistance au platine. Cette étude a également évalué la valeur pronostique de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et sa corrélation avec l’infiltration immunitaire tumorale. Cette étude suggère que la surexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire est associée à la résistance au platine.

Protocole

1. Omnibus d’expression génique (GEO)

REMARQUE : L’expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire, dans le cancer de l’ovaire traité avec des médicaments à base de platine et dans le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments a été dérivée des ensembles de données GEO. Le type d’étude de tous les ensembles de données était le profilage d’expression par réseau, et les organismes étaient des Homo sapiens.

  1. Allez dans la base de données GEO (voir la table des matériaux) et entrez des mots-clés tels que TMOD3, cancer de l’ovaire et résistant aux médicaments ou accession aux données dans le champ de recherche (voir la figure supplémentaire 1A).
  2. Divisez les données en différents groupes dans la zone de groupe Définir . Dans le menu d’options , choisissez Benjamini et Hochberg (Taux de fausses découvertes) dans la case Appliquer l’ajustement aux valeurs P, puis cliquez sur analysé dans le menu GEO2R . Cliquez sur télécharger le tableau complet pour obtenir les résultats.
  3. Examinez et tracez les données téléchargées à l’aide d’un logiciel de graphiques et de statistiques (voir la figure supplémentaire 1B).
  4. Utilisez le test t non apparié pour la comparaison entre deux groupes.

2. Intrigue TNM

REMARQUE : TNMplot utilise les données de séquençage de l’ARN provenant de l’Atlas du génome du cancer (TCGA), de la Recherche thérapeutique pour générer des traitements efficaces (TARGET) et des dépôts Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. L’expression de TMOD3 dans les tissus ovariens normaux et le cancer de l’ovaire a été analysée à l’aide de TNMplot.

  1. Allez sur l’outil Web TNMplot (voir Table des matériaux), et cliquez sur Comparer Tumeur et Normal.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte Choisissez un gène et choisissez Cystaénocarcinome séreux de l’ovaire dans la boîte Choisir un tissu .
  3. Cliquez sur démarrer l’analyse pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 1C).

3. UALCAN

REMARQUE : Le portail d’analyse des données CANcer de l’Université d’Alabama à Birmingham (UALCAN) est une ressource en ligne conviviale pour l’analyse des données sur le cancer accessibles au public21. L’expression du niveau de protéine TMOD3 dans les tissus normaux et le cancer de l’ovaire dans les données CPTAC a été analysée à l’aide d’UALCAN.

  1. Allez à UALCAN (voir Table des matériaux) et cliquez sur le menu Protéomique .
  2. Insérez TMOD3 dans la zone Entrez les noms de gènes et choisissez cancer de l’ovaire dans la zone de l’ensemble de données CPTAC .
  3. Cliquez sur Explorer pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 1D).

4. Analyse pronostique du traceur KM

REMARQUE : La valeur pronostique de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire a été analysée à l’aide du traceur Kaplan Meier (KM-plotter), y compris la survie globale (SG) et la survie sans progression (PFS)22.

  1. Allez dans KM-plotter (voir Table des matériaux), et cliquez sur Démarrer KM-plotter pour le cancer de l’ovaire.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte Affy id/ Gene symbol .
  3. Choisissez Sélection automatique de la meilleure limite dans la case Diviser les patients par .
  4. Choisissez contient du platine dans l’option de chimiothérapie lors de l’analyse du pronostic pour les patients sous chimiothérapie à base de platine.
  5. Choisissez TCGA dans Utiliser le(s) jeu(x) de données suivant(s) pour la zone d’analyse .
  6. Cliquez sur Dessiner le graphique de Kaplan-Meier pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 2).

5. Traceur ROC

REMARQUE : Le traceur ROC (Receiver Operating Characteristics Curve) a été utilisé pour analyser l’expression de TMOD3 chez les patients résistants ou sensibles à la chimiothérapie à base de platine et permet de valider le gène intéressé en tant que marqueur prédictif par des courbes ROC. Les ensembles de données du traceur ROC au niveau du transcriptome proviennent principalement des bases de données TCGA et GEO et contiennent des données de traitement et de réponse de 1816 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire23.

  1. Allez dans The ROC Plotter (voir Table des matériaux) et cliquez sur ROC plotter pour le cancer de l’ovaire.
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte du symbole du gène .
  3. Choisissez Survie sans rechute à 6 mois dans la case Répond, et choisissez Platin dans la case Traitement .
  4. Cliquez sur Calculer pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 3).

6. Analyse ARNm-miARN

REMARQUE : Les miARN ciblant TMOD3 ont été prédits par TargetScan24, puis la corrélation de TMOD3 avec ces miARN dans l’ensemble de données sur le cancer de l’ovaire TCGA a été analysée par cBioportal25. Ensuite, le résultat ci-dessus a été visualisé par Cytoscape26. L’expression des miARN chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible au cisplatine et résistante aux médicaments a été analysée par LinkedOmics27.

  1. Allez dans TargetScan (voir la Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la case Entrez un symbole de gène humain (voir la figure supplémentaire 4A).
  2. Allez sur cBioportal (voir Tableau des matériaux).
  3. Choisissez l’ensemble de données Cystadénocarcinome séreux de l’ovaire (TCGA, Nature 2011) et insérez les symboles TMOD3 et miARN dans la boîte Entrez les gènes .
  4. Cliquez sur Soumettre une requête pour obtenir les données de corrélation de TMOD3 avec les miARN dans l’ensemble de données sur le cancer de l’ovaire TCGA (voir la figure supplémentaire 4B), puis visualisez le résultat par Cytoscape (voir la table des matériaux) (voir la figure supplémentaire 4C).
  5. Allez sur LinkedOmics (voir Table des matériaux) et sélectionnez TCGA_OV Échantillon de cohorte.
  6. Choisissez clinique dans la zone Sélectionner un ensemble de données de recherche , puis sélectionnez statut platine dans la zone Sélectionner un attribut de jeu de données de recherche .
  7. Choisissez miRNASeq dans la zone Sélectionner l’ensemble de données cible , puis choisissez t-test dans Sélectionner la méthode statistique.
  8. Cliquez sur Soumettre la requête pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 4D).

7. Analyse d’immuno-infiltration

REMARQUE : La base de données Human Protein Atlas (HPA) a été utilisée pour analyser la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires. TIMER est une base de données en ligne pratique qui analyse l’infiltration immunitaire associée à plusieurs types de cancer28. Cette étude a utilisé TIMER pour analyser la relation entre l’expression de l’ARNm TMOD3 et la pureté du cancer de l’ovaire et l’infiltration des cellules immunitaires. TISIDB est un portail en ligne sur les interactions tumeur-système immunitaire29. Cette étude a utilisé TISIDB pour déterminer la corrélation entre TMOD3 et les immunomodulateurs dans le cancer de l’ovaire.

  1. Allez dans HPA (voir Table des matériaux), insérez TMOD3 dans la boîte de recherche , puis obtenez le résultat.
  2. Choisissez Immunitaire pour montrer la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires (voir la figure supplémentaire 5A).
  3. Allez dans TIMER (voir Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la case Symbole de Gène .
  4. Choisissez OV dans la case des types de cancer et cliquez sur Soumettre pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 5B).
  5. Allez dans TISIDB (voir Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la boîte Symbole de Gène .
  6. Cliquez sur Soumettre pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 5C).

8. Réseaux de coexpression TMOD3 dans le cancer de l’ovaire

REMARQUE : Les gènes co-exprimés avec TMOD3 ont été analysés par LinkedOmics, et les gènes TOP50 ont été affichés par des cartes thermiques. Les gènes interagissant avec TMOD3 ont été prédits par STRING30. Ensuite, les gènes qui se chevauchent ont été représentés par le diagramme de Venn. Les gènes qui se chevauchent ont été annotés fonctionnellement par DAVID31pour les voies GO-BP (Gene Ontology Biological Process), GO-CC (Gene Ontology Cellular Component), GO-MF (Gene Ontology Molecular Function) et Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Allez sur LinkedOmics et sélectionnez TCGA_OV Échantillon de cohorte.
  2. Choisissez RNAseq dans les cases Sélectionner un ensemble de données de recherche et Sélectionner un ensemble de données cible .
  3. Cliquez sur Soumettre une requête pour obtenir les résultats des gènes co-exprimés avec TMOD3.
  4. Allez dans STRING (voir la Table des matériaux) et insérez TMOD3 dans la boîte Nom de la protéine .
  5. Choisissez homo sapiens dans la case Organismes et cliquez sur la recherche pour obtenir le résultat (voir la figure supplémentaire 6).
  6. Allez à DAVID (voir la table des matériaux).
  7. Insérez les gènes qui se chevauchent dans la zone Entrer la liste des gènes et choisissez ENSEMBL _GENE_SYMBOL dans la zone Sélectionner l’identificateur .
  8. Cliquez sur Soumettre la liste pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 7).

9. Base de données CTD

REMARQUE : La base de données CTD est un nouvel outil permettant d’analyser les relations entre la chimie, les gènes, les phénotypes, les maladies et l’environnement32. La base de données CTD prédit les médicaments qui ciblent TMOD3. La base de données PubChem est ensuite utilisée pour déterminer la structure moléculaire définitive du médicament.

  1. Allez dans la base de données CTD (voir Table des matériaux) et choisissez Chemical - Gene Interaction Query dans le menu Rechercher .
  2. Insérez TMOD3 dans la boîte GENE et cliquez sur rechercher pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 8).
  3. Allez dans la base de données PubChem (voir la Table des matériaux) et insérez les médicaments dans la boîte de recherche pour obtenir les résultats (voir la figure supplémentaire 9).

Résultats

Expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire
Tout d’abord, la base de données GEO a montré que les niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 étaient élevés dans les ensembles de données de microréseaux GSE51088 et GSE66957 (Figure 1A,B). TMOD3 était également fortement exprimé dans le cancer de l’ovaire par rapport aux tissus ovariens normaux par l’outil Web TNMplot (Figure 1C). L’analyse des données CPTAC par l’outil Web UALCAN a montré que le niveau de protéine TMOD3 était également significativement plus élevé dans le cancer de l’ovaire que dans les tissus ovariens normaux (Figure 1D). En outre, l’ensemble de données GEO GSE53963 montré que l’expression de TMOD3 était significativement plus élevée dans les cancers de l’ovaire de grade 4 que dans ceux de grade 2 et 3 (Figure 1E), et l’ensemble de données GSE23554 a montré que les niveaux de TMOD3 étaient plus élevés chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de stade 3 que chez celles de stade 1 et 2 (Figure 1F). De plus, l’ensemble de données GSE131978 a montré que l’expression de TMOD3 était également significativement plus élevée dans les tissus cancéreux de l’ovaire avec métastases que dans ceux sans métastases (Figure 1G). Ces résultats suggèrent que TMOD3 pourrait influencer la progression du cancer de l’ovaire.

Effets du platine sur l’expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire
La chimiothérapie est un facteur important influençant la progression du cancer de l’ovaire33. Pour déterminer si TMOD3 affecte la progression du cancer de l’ovaire en influençant la chimiothérapie, cette étude a d’abord observé si l’expression de TMOD3 était altérée dans le cancer de l’ovaire lorsqu’il était traité avec des médicaments chimiothérapeutiques. GSE47856'ensemble de données a montré que le niveau d’expression de TMOD3 a diminué après avoir été traité avec du cisplatine dans la lignée cellulaire CH1 du cancer de l’ovaire (Figure 2A). L’ensemble de données GSE49577 a montré que l’expression de l’ARNm de TMOD3 était plus faible chez les souris xénogreffes de cancer de l’ovaire traitées au carboplatine que chez celles non traitées (Figure 2B). De plus, l’ensemble de données GSE63885 a également montré que l’expression de TMOD3 était significativement réduite après une chimiothérapie à base de platine chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire très sensibles au platine par rapport aux patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire qui n’étaient pas traitées par chimiothérapie, mais il n’y avait pas de différence chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire modérément sensibles au platine (Figure 2C). Les résultats ci-dessus suggèrent que TMOD3 est une cible possible du platine.

Expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire sensible ou résistant au platine
Sur la base des résultats ci-dessus, cette étude a émis l’hypothèse qu’une expression élevée de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire pourrait affecter la progression du cancer de l’ovaire en régulant la résistance au platine. Par conséquent, cette étude a d’abord examiné l’expression de TMOD3 dans des lignées cellulaires résistantes aux médicaments ou des tissus cancéreux de patients à l’aide de plusieurs ensembles de données GEO. Les ensembles de données GSE15372 et GSE33482 ont montré que l’expression de TMOD3 dans la lignée cellulaire du cancer de l’ovaire résistant au cisplatine a2780 était significativement plus élevée que celle du groupe sensible au cisplatine (Figure 3A,B). L’ensemble de données GSE45553 a montré que l’expression de TMOD3 dans les sphéroïdes du cancer de l’ovaire résistant au cisplatine était significativement plus élevée que celle du groupe sensible au cisplatine (Figure 3C). Enfin, une analyse complète des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire TCGA et GEO chimiothérapie à l’aide du traceur ROC a révélé que l’expression de TMOD3 était significativement plus élevée chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant au platine que chez les patientes sensibles au platine (Figure 3D). De plus, la courbe ROC a montré que TMOD3 était un marqueur pour déterminer la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire (Figure 3E). Les résultats ci-dessus suggèrent qu’une expression élevée de TMOD3 pourrait jouer un rôle essentiel dans la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire.

L’effet de l’expression de TMOD3 sur le taux de survie des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
L’analyse pronostique des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire TCGA à l’aide de l’outil KM-plotter a révélé qu’une expression élevée de l’ARNm TMOD3 était significativement associée à une SG et une SSP faibles chez les patientes totales ou les patientes sous traitement au platine (Figure 4). Il est intéressant de noter que la SSP chez les patients traités au platine était plus significative que chez l’ensemble des patients (Figure 4D). Étant donné que la SSP est un meilleur indicateur des résultats du traitement que la SG, l’analyse pronostique démontre davantage le rôle critique de TMOD3 chez les patientes recevant une chimiothérapie à base de platine pour le cancer de l’ovaire.

Analyse ARNm-miARN de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire
La régulation post-transcriptionnelle médiée par les microARN est un mécanisme important affectant l’expression des gènes. La fonction d’un gène peut être prédite sur la base de la fonction des microARN qui le ciblent34. Afin d’explorer le mécanisme possible de l’expression élevée de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire, vingt et un microARN ciblant TMOD3 ont été identifiés par prédiction TargetScan. Leur corrélation avec TMOD3 a également été validée dans des échantillons de cancer de l’ovaire TCGA (Figure 5A). Il a été démontré que tous d’entre eux médient la chimiorésistance tumorale, et la majorité (17/21) s’associent à la résistance au cisplatine dans le cancer de l’ovaire 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48 , à l’exception de has-miR-301a-3p, has-miR -301b-3p, has-miR-365a-5p et has-miR-365b-5p. De plus, l’analyse des échantillons de cancer de l’ovaire TCGA a révélé que has-miR-454-3p et has-miR-133a-3p étaient les plus significativement corrélés négativement avec l’expression de TMOD3 (figure 5A-C). De plus, l’analyse Linkedomics a révélé que has-miR-133a-3p était faiblement exprimé dans les cancers de l’ovaire résistants au cisplatine (figure 5E), tandis qu’il n’y avait aucune signification dans has-miR-454-3p (figure 5D). Par conséquent, il est possible que la régulation post-transcriptionnelle médiée par les microARN, en particulier has-miR-133a-3p, soit responsable de la forte expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire résistant au cisplatine.

Relation entre l’expression de TMOD3 et l’infiltration immunitaire dans le cancer de l’ovaire
L’immunothérapie est une stratégie thérapeutique nouvelle et prometteuse par rapport à la chimiothérapie et à la chirurgie. Environ 50% des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ont une infiltration spontanée de plusieurs cellules immunitaires49,50. De plus, l’immunothérapie pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire présentant une chimiorésistance est intéressante. Par exemple, l’inhibiteur de la mort cellulaire programmée 1 ligand 1 (-L1) Durvalumab, en combinaison avec l’inhibiteur de PARP Olaparib, a montré de bons effets thérapeutiques chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire présentant une résistance au platine51. L’ensemble de données HPA a montré que TMOD3 était largement distribué dans diverses cellules immunitaires (Figure 6A,B), ce qui implique que TMOD3 joue un rôle important dans les cellules immunitaires. Par conséquent, cette étude a examiné la corrélation entre TMOD3 et l’infiltration immunitaire du cancer de l’ovaire à l’aide de TIMER. TMOD3 était négativement corrélé avec la pureté tumorale (Figure 6C). Cela suggère que de nombreuses autres cellules infiltrent le tissu cancéreux de l’ovaire et que TMOD3 pourrait potentiellement influencer le cancer de l’ovaire par le biais de ces cellules infiltrées. En effet, les résultats ont montré que l’expression de TMOD3 était positivement corrélée avec les lymphocytes B, les lymphocytes T CD8+, les neutrophiles et les cellules dendritiques, mais pas avec les lymphocytes T CD4+ et les macrophages (Figure 6D-I). Cette étude a examiné plus en détail la relation entre l’expression de TMOD3 et les immunomodulateurs ou chimiokines dans le cancer de l’ovaire. Il a constaté que l’expression de TMOD3 était significativement corrélée avec divers immunomodulateurs (Figure 7A), y compris des points de contrôle immunitaires bien établis tels que la mort programmée 1 (PD1), le-L1 (CD274) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) (Figure 7B-D). Ces résultats suggèrent que TMOD3 pourrait jouer un rôle important dans l’infiltration immunitaire du cancer de l’ovaire.

Réseaux de coexpression TMOD3 dans le cancer de l’ovaire
Cette étude a ensuite exploré les mécanismes potentiels de TMOD3 dans l’implication du cancer de l’ovaire. Tout d’abord, cette étude a construit le réseau de coexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire. Au total, 4774 gènes étaient significativement associés à TMOD3 dans les échantillons de cancer de l’ovaire TCGA révélés par LinkedOmics. La carte thermique a montré que les gènes TOP50 étaient associés positivement ou négativement à TMOD3 (figures 8A, B). Ensuite, cette étude a examiné 295 gènes interagissant avec TMOD3 à l’aide de STRING. Après avoir superposé 4774 gènes associés de manière significative à TMOD3 et 295 gènes interagissant avec TMOD3, 76 gènes ont été criblés (Figure 8C). L’analyse de l’enrichissement fonctionnel de ces 76 gènes a montré que le cytosquelette d’actine et l’adhésion focale étaient les plus enrichis (Figure 8D). L’analyse de l’enrichissement de la voie KEGG a révélé que les protéoglycanes dans le cancer étaient les plus enrichis (Figure 8E).

Petites molécules thérapeutiques
Les corrélations entre TMOD3 et des médicaments potentiels ou de petites molécules ont été analysées à l’aide de la base de données CTD. Au total, huit médicaments ont été identifiés comme ayant des effets inhibiteurs potentiels sur le TMOD3 (figure 9A), y compris l’acétaminophène, l’acide aristolochique I, la bufaline, la doxorubicine, l’acide folique, l’halopéridol, la toxine T-2 et la tétrachlorodibenzodioxine (figure 9B-I). Les structures moléculaires des médicaments identifiés ont été déterminées par la base de données PubChem. Ces médicaments fournissent des indices pour surmonter le processus de résistance aux médicaments dans le cancer de l’ovaire médié par la surexpression de TMOD3.

figure-results-1
Figure 1 : Niveaux d’expression de l’ARNm et des protéines de TMOD3 dans plusieurs ensembles de données sur le cancer de l’ovaire. (A) Analyse de l’expression de l’ARNm de TMOD3 dans les tissus ovariens normaux (n = 20) et le cancer de l’ovaire (n = 152) par GSE51088 ensemble de données. (B) Analyse de l’expression de l’ARNm de TMOD3 dans les tissus ovariens normaux (n = 12) et le cancer de l’ovaire (n = 57) par GSE66957 ensemble de données. (C) Analyse de l’expression de l’ARNm de TMOD3 dans le tissu ovarien normal (n = 133) et le cancer de l’ovaire (n = 374) à l’aide d’un traceur TNM. (D) Analyse de l’expression protéique de TMOD3 dans le tissu ovarien normal (n = 25) et le cancer de l’ovaire (n = 100) dans les données CPTAC par l’outil UALCAN. (E) Analyse de l’expression de l’ARNm de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire de grade 2 et 3 (n = 94) et le cancer de l’ovaire de grade 4 (n = 80) par GSE53963 ensemble de données. (F) Analyse de l’expression de l’ARNm TMOD3 dans le cancer de l’ovaire de stade 1 et 2 (n = 10) et le cancer de l’ovaire de stade 3 (n = 18) par GSE23554 ensemble de données. Entrez du texte ici. (G) Analyse de l’expression de l’ARNm TMOD3 dans le cancer de l’ovaire avec ou sans métastases par l’ensemble de données GSE131978. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-2
Figure 2 : Niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 dans les lignées cellulaires du cancer de l’ovaire, les tumeurs transplantées et les patients après un traitement médicamenteux au platine. (A) Analyse de l’expression de l’ARNm TMOD3 dans les lignées cellulaires de cancer de l’ovaire traitées au cisplatine (n = 3) et CH1 non traitées (n = 3) par le GSE47856 ensemble de données. (B) Analyse de l’expression de l’ARNm TMOD3 dans les greffes de cancer de l’ovaire CH1 (n = 19) traitées au cisplatine (n = 12) et non traitées. (C) Analyse de l’expression de l’ARNm de TMOD3 chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire traité au cisplatine avec une sensibilité élevée (HS, n = 13) et modérément sensible au cisplatine (n = 28), ainsi que chez des patientes sans traitement au cisplatine (n = 26). Les données sont présentées sous forme de ± moyenne SEM. *par rapport à non traité, P < 0,05. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-3
Figure 3 : Niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 dans des lignées cellulaires ou des patientes atteintes de cancer de l’ovaire sensibles et résistantes au platine. (A,B) Les niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 dans les lignées cellulaires A2780 sensibles et résistantes au cisplatine ont été analysés par l’ensemble de données GSE15372 (A) et l’ensemble de données GSE33482 (B). (C) Les niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 dans les sphéroïdes du cancer de l’ovaire sensibles au cisplatine et résistants au cisplatine ont été analysés par l’ensemble de données GSE45553. (D, E) Les niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible et résistant au platine ont été analysés par l’outil traceur ROC (D), et TMOD3 a été identifié comme un marqueur pour déterminer la résistance au platine par les courbes ROC (E). Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-4
Figure 4 : Analyse de corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 avec la SG et la SSP de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. (A,B) Analyse de corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 avec la SG chez toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire TCGA (A) ou recevant une chimiothérapie à base de platine (B). (C, D) Analyse de corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 avec la SSP chez toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire TCGA (C) ou recevant une chimiothérapie à base de platine (D). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-5
Figure 5 : Détermination des relations entre TMOD3 et la résistance aux médicaments par analyse de l’interaction ARNm-microARN. (A) Prédiction des miARN ciblant TMOD3. La couleur de la ligne représente le percentile du score TargetScan Context++, et la couleur du nœud représente l’intensité de la corrélation entre ce miARN et TMOD3 dans l’ensemble de données TCGA sur le cancer de l’ovaire. (B, C) Corrélation entre les niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 et has-miR454-3p (B) et has-miR133a-3p (C) dans des échantillons de cancer de l’ovaire TCGA. (D, E) Expression de has-miR454-3p (D) et has-miR133a-3p (E) dans le cancer de l’ovaire sensible et résistant au cisplatine dans des échantillons de cancer de l’ovaire TCGA. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-6
Figure 6 : Corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 avec l’infiltration de cellules immunitaires dans le cancer de l’ovaire. (A,B) Niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 des cellules immunitaires dans l’ensemble de données HPA (A) et l’ensemble de données Monaco (B). (C-I) Corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm TMOD3 avec la pureté tumorale dans le cancer de l’ovaire TCGA (C), les lymphocytes B (D), les lymphocytes T CD4+ (E), les lymphocytes T CD8+ (F), les macrophages (G), les neutrophiles (H) et l’infiltration de cellules dendritiques (I). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-7
Figure 7 : Analyse de corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 avec les facteurs immunorégulateurs chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. (A) La carte thermique de la corrélation entre l’expression de l’ARNm de TMOD3 et les immunorégulateurs dans le cancer de l’ovaire TCGA, y compris les inhibiteurs immunitaires, les immunostimulateurs, les CMH, les chimiokines et les récepteurs. (B-D) Analyse de corrélation des niveaux d’expression de l’ARNm de TMOD3 avec des points de contrôle immunitaires tels que PD1 (B),-L1 (CD274) (C) et CTLA4 (D) dans des échantillons de cancer de l’ovaire TCGA. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-8
Figure 8 : Réseaux de coexpression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire. (A,B) Cartes thermiques montrant les 50 principaux gènes corrélés positivement (A) et négativement (B) avec TMOD3 dans les ensembles de données sur le cancer de l’ovaire TCGA à l’aide de LinkedOmics. Le rouge et le bleu représentent respectivement des gènes corrélés positivement et négativement. (C) Diagramme de Venn de 295 gènes ayant interagi avec TMOD3, et les 4774 gènes corrélés avec TMOD3 dans le cancer de l’ovaire TCGA. (D) Analyse d’enrichissement fonctionnel de 76 gènes qui se chevauchent. Le graphique à bulles a montré les 5 principaux éléments significativement enrichis en BP, CC et MF. (E) Les voies TOP10 de l’analyse de l’enrichissement de la voie KEGG. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-9
Figure 9 : Prédiction de médicaments potentiels ou de petites molécules ciblant TMOD3. (A) Prédiction de médicaments potentiels ciblant TMOD3 à l’aide de la base de données CTD, le rouge représentant le médicament pourrait inhiber TMOD3. (B-H) La base de données PubChem révèle les structures moléculaires de huit médicaments ciblés. (B) Acétaminophène, (C) Acide aristolochique I, (D) Bufaline, (E) Doxorubicine, (F) Acide folique, (G) Halopéridol, (H) Toxine T-2. (I) Tétrachlorodibenzodioxine. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure supplémentaire 1 : Méthodes d’analyse des niveaux d’expression de l’ARNm et des protéines de TMOD3 dans plusieurs ensembles de données sur le cancer de l’ovaire. (A) Analyse de l’expression de TMOD3 à l’aide de la base de données GEO. (B) Analyse plus poussée des données extraites de la base de données GEO à l’aide de statistiques et de logiciels graphiques. (C) Analyse de l’expression de TMOD3 à l’aide du TNMplot. (D) Analyse de l’expression des protéines à l’aide de l’UALCAN. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 2 : Analyse pronostique à l’aide du traceur KM. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 3 : Analyse des courbes ROC à l’aide du traceur ROC. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 4 : Méthodes d’analyse ARNm-miARN. (A) Prédiction des miARN cibles TMOD3 à l’aide de TargetScan. (B) Analyse de corrélation de TMOD3 avec des miARN à l’aide de cBioportal. (C) Visualisation de l’analyse de corrélation à l’aide de Cytoscape. (D) Analyse de l’expression des miARN à l’aide de LinkedOmics. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 5 : Méthodes d’analyse par immuno-infiltration. (A) Analyse de la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires. (B) Analyse de corrélation de TMOD3 avec l’infiltration immunitaire à l’aide de cBioportal. (C) Analyse de corrélation de TMOD3 avec des immunomodulateurs à l’aide de TISIDB. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 6 : Prédiction des gènes ayant interagi avec TMOD3 à l’aide de STRING. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 7 : Annotation fonctionnelle à l’aide de DAVID. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 8 : Prédiction des médicaments cibles TMOD3 à l’aide de la base de données CTD. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire 9 : Analyse de la structure moléculaire des médicaments à l’aide de la base de données PubChem. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Le cytosquelette a été considéré comme essentiel dans le développement et la progression, le traitement et le pronostic de diverses tumeurs52. Par rapport à TMOD1, qui est limité aux érythrocytes et au système cardiovasculaire53, et à TMOD2, qui est limité au système nerveux54, TMOD3 a une distribution omniprésente, ce qui rend l’étude de TMOD3 dans les tumeurs systémiques plus populaire 14,15,16,17,18,19. Néanmoins, il n’existe toujours pas d’études sur TMOD3 dans le cancer de l’ovaire. Cette recherche a révélé la forte expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et a analysé plus en détail son rôle dans la résistance au platine et l’infiltration immunitaire tumorale dans le cancer de l’ovaire.

Le GEO est la première base de données mondiale sur l’expression génique, entièrement accessible au public. En intégrant les bases de données GEO et TCGA, cette étude a démontré que TMOD3 était surexprimé dans le cancer de l’ovaire à partir de plusieurs ensembles de données indépendants aux niveaux de l’ARNm et des protéines. L’expression anormale des gènes est un mécanisme important pour le développement tumoral55, et cette étude a en outre révélé que TMOD3 était significativement associé aux métastases, aux grades, aux stades et au pronostic du cancer de l’ovaire. Par conséquent, TMOD3 joue un rôle essentiel dans le cancer de l’ovaire.

Des études antérieures ont rapporté que les gènes liés au cytosquelette étaient généralement exprimés de manière aberrante dans l’apoptose déclenchée par le cisplatine, et que le cytosquelette d’actine était significativement modifié7. En effet, en tant que protéine coiffant les extrémités à croissance lente (pointues) des filaments d’actine, TMOD3 a été altéré après un traitement au cisplatine et au carboplatine, et l’analyse du terme GO et l’analyse KEGG ont également démontré que le cytosquelette d’actine pourrait être un mécanisme potentiel pour que TMOD3 affecte le processus dans le cancer de l’ovaire. Cependant, le cytosquelette est un processus biologique complexe, et cette étude a seulement démontré que l’expression de TMOD3 était affectée par les médicaments à base de platine. Des expériences de biologie moléculaire doivent prouver que TMOD3 est une cible directe des médicaments à base de platine et que d’autres médicaments chimiothérapeutiques modifient également l’expression de TMOD3. Dans cette étude, l’expression de TMOD3 chez les patients présentant une sensibilité modérée au platine n’a pas été significativement modifiée après une chimiothérapie à base de platine, tandis que TMOD3 a diminué de manière significative chez les patients très sensibles. Sur la base de la forte expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire, il est raisonnable de supposer que TMOD3 est associé à la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. À l’aide d’ensembles de données expérimentales in vitro et de patients, cette étude a également révélé que l’expression de TMOD3 était significativement plus élevée dans les lignées cellulaires ou les patientes atteintes de cancer de l’ovaire résistant au platine que chez les patientes sensibles au platine. Le diagnostic tardif de la maladie et la récidive de la maladie due à la chimiorésistance ont contribué à un taux de mortalité élevé dans le cancer de l’ovaire 1,2. Il a été rapporté que l’anti-TMOD3b-autoAb dans le sérum s’est avéré avoir une sensibilité de ≥80% dans le diagnostic de l’endométriose de stade I à II et de l’endométriose56 négative à ultrasons. Cette étude a montré que TMOD3 était un marqueur précieux pour déterminer la résistance au platine. Cependant, une analyse clinique plus approfondie est nécessaire pour déterminer si TMOD3 est un biomarqueur précieux dans tous les cas où la résistance au platine apparaît à différents moments ou à différents niveaux.

La régulation post-transcriptionnelle médiée par les microARN est un mécanisme important pour l’expression aberrante des gènes associés à la chimiorésistance34. Dans cette étude, l’analyse ARNm-miARN a révélé une raison possible de la forte expression de TMOD3 dans le cancer de l’ovaire et le cancer de l’ovaire résistant au platine. Il a été démontré que miR-133a augmentait la sensibilité du cancer du sein à la doxorubicine en régulant à la baisse l’expression de UCP-257 et augmentait la sensibilité de la lignée cellulaire du cancer du larynx humain en régulant à la baisse l’expression d’ATP7B58. Dans cette étude, il a également été constaté que miR-133a ciblait TMOD3 et était significativement corrélé négativement avec TMOD3 dans les échantillons de cancer de l’ovaire TCGA. L’expression de miR-133a chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensible au cisplatine était également plus élevée que celle des patientes résistantes au cisplatine. Cela implique que miR-133a pourrait médier la résistance au cisplatine dans le cancer de l’ovaire en influençant l’expression de TMOD3 par la régulation post-transcriptionnelle. Le microARN est considéré comme un facteur précieux dans le diagnostic des tumeurs pour plusieurs raisons. Tout d’abord, il est possible de détecter les miARN dans les fluides corporels tels que le sang, l’urine, le colostrum et le liquide pleural. Deuxièmement, les miARN circulants sont très stables dans les fluides corporels et ne sont pas affectés par les RNases endogènes. Troisièmement, les miARN circulants transportent des signaux pathologiques provenant de divers sites tumoraux ou emplacements métastatiques, surmontant ainsi le problème de l’hétérogénéité tumorale59. Par exemple, l’immunohistochimie combinée au miR-133a plasmatique peut améliorer considérablement la spécificité et la sensibilité du diagnostic précoce du cancer colorectal60. Par conséquent, l’application diagnostique de miR133a dans la résistance au platine du cancer de l’ovaire mérite une étude plus approfondie.

Les études sur le rôle de TMOD3 dans les cellules immunitaires sont limitées. Aucune analyse de corrélation entre l’expression de TMOD3 et l’infiltration des cellules immunitaires dans le cancer de l’ovaire n’a été réalisée auparavant. Dans cette étude, nous avons constaté que TMOD3 était positivement corrélé avec le nombre de cellules immunitaires infiltrantes, telles que les cellules T CD8+ et les cellules dendritiques, dans les tissus tumoraux. Des rapports antérieurs de notre groupe ont démontré que TMOD1 favorise la maturation et la fonction immunitaire des cellules dendritiques61, ce qui suggère que TMOD3 pourrait jouer un rôle similaire dans le cancer de l’ovaire. De plus, l’expression de TMOD3 était également positivement corrélée avec l’expression de-L1, PDCD1 et CTLA4 dans cette étude. Par conséquent, bien que TMOD3 soit impliqué dans le recrutement des cellules immunitaires dans le tissu tumoral, il peut également conduire à une expression accrue de-L1, PDCD1 et CTLA4 à la surface des cellules tumorales, indiquant qu’une expression élevée de ce gène a toujours un effet suppressif sur les réponses immunitaires tumorales. Il est nécessaire d’étudier plus avant son mécanisme et d’explorer la faisabilité de la mise en œuvre de l’immunothérapie dans le cancer de l’ovaire chimiorésistant en interférant avec l’expression de TMOD3.

Afin d’explorer davantage la possibilité que TMOD3 soit une cible thérapeutique potentielle dans le cancer de l’ovaire chimiorésistant, cette étude a analysé l’interaction entre TMOD3 et les médicaments existants et a révélé que plusieurs médicaments pouvaient réduire l’expression de TMOD3. Cependant, un soutien expérimental supplémentaire, y compris des études cliniques précliniques et prospectives, est nécessaire pour déterminer si les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant aux médicaments surexprimant TMOD3 peuvent bénéficier de l’inhibition de TMOD3 ou si TMOD3 est une cible thérapeutique prometteuse.

La présente étude présente plusieurs limites. Tout d’abord, l’expression et la signification pronostique de TMOD3 ont été étudiées à l’aide de bases de données publiques en ligne, et des analyses ultérieures sont nécessaires pour valider davantage ces résultats dans des expériences cellulaires et animales. Deuxièmement, des expériences in vitro et in vivo doivent être conçues pour élucider les mécanismes détaillés par lesquels TMOD3 médie la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire. Troisièmement, il pourrait être préférable d’étudier le rôle de TMOD3 en combinaison avec le séquençage unicellulaire pour éviter l’hétérogénéité des cellules cancéreuses.

En résumé, ces résultats ont révélé que l’expression de TMOD3 est régulée à la hausse dans le cancer de l’ovaire résistant aux médicaments pour la première fois. Cette étude a également exploré de manière préliminaire ses mécanismes potentiels et son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Déclarations de divulgation

Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n° 32171143, 31771280) et des subventions de la Fondation des sciences naturelles du ministère de l’Éducation de la province du Jiangsu (n° 18KJD360003, 21KJD320004).

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterAnalyse de corrélation de  ; TMOD3 avec miARN ciblés (https://www.cbioportal.org)
Base de données CTDd’ÉtatPour analyser les relations entre la chimie, les gènes, le phénotype, la maladie et l’environnement (https://ctdbase.org/)
CytoscapeNational Institute of General Medical Sciences des National Institutes of HealthNetwork Intégration, analyse et visualisation des données (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick Laboratoire national de recherche surUn ensemble complet d’outils d’annotation fonctionnelle permettant aux chercheurs de comprendre la signification biologique derrière de grandes listes de gènes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIAnalyse de l’expression génique (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Fondation Alice WallenbergLa base de données Human Protein Atlas (HPA) a permis d’analyser la distribution de TMOD3 dans diverses cellules immunitaires (https://www.proteinatlas.org/)
Département de bio-informatique de l’Université Semmelweispronostique (https://kmplot.com/analysis/)
Déterminer la structure moléculaire définitive du médicament
ROC Plotter  ; Département de bioinformatique de l’Université SemmelweisValidation du gène d’intérêt en tant que marqueur prédictif (http://www.rocplot.org/)
UniversitéAnalyse systématique des infiltrats immunitaires dans divers types de cancer (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBThe University of Hong KongUn portail web pour l’interaction entre les tumeurs et le système immunitaire(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDépartement de bioinformatique de l’Université Semmelweis Analyse de l’expressiongénique (https://www.tnmplot.com/)
L’Université d’Alabama à Birmingham  ;Analyse de l’expression génique (http://ualcan.path.uab.edu)
Université de Caroline du Nord le cancer KM-plotter  ; Analyse LinkedOmics Baylor College of Medicine Une plate-forme permettant aux biologistes et aux cliniciens d’accéder, d’analyser et de comparer des données multi-omiques sur le cancer au sein et entre les types de tumeurs (http://www.linkedomics.org/)Base de données PubChem U.S. National Library of Medicine STRING Institut suisse de bioinformatique Analyse des réseaux de coexpression(https://string-db.org)TargetScan Institut Whitehead de recherche biomédicale Prédiction des cibles de miARN (www.targetscan.org/)TIMER Harvard UALCAN

Références

  1. Gaona-Luviano, P., Medina-Gaona, L. A., Magaña-Pérez, K. Epidemiology of ovarian cancer. Chin Clin Oncol. 9 (4), 47(2020).
  2. Ahmed, N., et al. Ovarian cancer, cancer stem cells and current treatment strategies: A potential role of magmas in the current treatment methods. Cells. 9 (3), 719(2020).
  3. Song, M., Cui, M., Liu, K. Therapeutic strategies to overcome cisplatin resistance in ovarian cancer. Eur J Med Chem. 232, 114205(2022).
  4. Binju, M., et al. Mechanisms underlying acquired platinum resistance in high grade serous ovarian cancer - A mini review. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1863 (2), 371-378 (2019).
  5. El Bairi, K., Singh, S., Le Page, C. Revisiting platinum-resistant ovarian cancer: Advances in therapy, molecular biomarkers, and clinical outcomes. Semin Cancer Biol. 77, 1-2 (2021).
  6. Freimund, A. E., Beach, J. A., Christie, E. L., Bowtell, D. D. L. Mechanisms of drug resistance in high-grade serous ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 32 (6), 983-996 (2018).
  7. Shimizu, T., Fujii, T., Sakai, H. The relationship between actin cytoskeleton and membrane transporters in cisplatin resistance of cancer cells. Front Cell Dev Biol. 8, 597835(2020).
  8. Sharma, S., et al. Correlative nanomechanical profiling with super-resolution f-actin imaging reveals novel insights into mechanisms of cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Nanomedicine. 8 (5), 757-766 (2012).
  9. Sharma, S., Santiskulvong, C., Rao, J., Gimzewski, J. K., Dorigo, O. The role of rho GTPase in cell stiffness and cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Integr Biol (Camb). 6 (6), 611-617 (2014).
  10. Rabelo-Fernández, R. J., et al. Reduced RBPMS levels promote cell proliferation and decrease cisplatin sensitivity in ovarian cancer cells. Int J Mol Sci. 23 (1), 535(2022).
  11. Seo, Y. H., Jo, Y. N., Oh, Y. J., Park, S. Nano-mechanical reinforcement in drug-resistant ovarian cancer cells. Biol Pharm Bull. 38 (3), 389-395 (2015).
  12. Parreno, J., Fowler, V. M. Multifunctional roles of tropomodulin-3 in regulating actin dynamics. Biophys Rev. 10 (6), 1605-1615 (2018).
  13. Sui, Z., et al. Regulation of actin polymerization by tropomodulin-3 controls megakaryocyte actin organization and platelet biogenesis. Blood. 126 (4), 520-530 (2015).
  14. Jin, C., Chen, Z., Shi, W., Lian, Q. Tropomodulin 3 promotes liver cancer progression by activating the MAPK/ERK signaling pathway. Oncol Rep. 41 (5), 3060-3068 (2019).
  15. Zheng, H., et al. Tropomodulin 3 modulates EGFR-PI3K-AKT signaling to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Mol Carcinog. 58 (10), 1897-1907 (2019).
  16. Wang, H., Yang, G., Yu, Y., Gu, P. Microrna-490-3p suppresses the proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma cells via targeting tmod3. Oncol Lett. 20 (4), 95(2020).
  17. Li, H., et al. Mir-145 modulates the radiosensitivity of non-small cell lung cancer cells by suppression of TMOD3. Carcinogenesis. 43 (3), 288-296 (2021).
  18. Zhan, X. H., et al. Loxl2 upregulates phosphorylation of ezrin to promote cytoskeletal reorganization and tumor cell invasion. Cancer Res. 79 (19), 4951-4964 (2019).
  19. Paul, D., et al. Global proteomic profiling identifies etoposide chemoresistance markers in non-small cell lung carcinoma. J Proteomics. 138, 95-105 (2016).
  20. Bartha, Á, Győrffy, B. TNMplot.Com: A web tool for the comparison of gene expression in normal, tumor and metastatic tissues. Int J Mol Sci. 22 (5), 2622(2021).
  21. Chandrashekar, D. S., et al. UALCAN: A portal for facilitating tumor subgroup gene expression and survival analyses. Neoplasia. 19 (8), 649-658 (2017).
  22. Gyorffy, B., Lánczky, A., Szállási, Z. Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian cancer using microarray data from 1287 patients. Endocr Relat Cancer. 19 (2), 197-208 (2012).
  23. Fekete, J. T., et al. Predictive biomarkers of platinum and taxane resistance using the transcriptomic data of 1816 ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 156 (3), 654-661 (2020).
  24. Mcgeary, S. E., et al. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy. Science. 366, 6472(2019).
  25. Gao, J., et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 6 (269), pl1(2013).
  26. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  27. Vasaikar, S. V., Straub, P., Wang, J., Zhang, B. Linkedomics: Analyzing multi-omics data within and across 32 cancer types. Nucleic Acids Res. 46 (D1), D956-D963 (2018).
  28. Li, T., et al. Timer: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res. 77 (21), e108-e110 (2017).
  29. Ru, B., et al. TISIDB: An integrated repository portal for tumor-immune system interactions. Bioinformatics. 35 (20), 4200-4202 (2019).
  30. Szklarczyk, D., et al. String v11: Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D607-D613 (2019).
  31. Sherman, B. T., et al. A web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 50 (W1), W216-W221 (2022).
  32. Grondin, C. J., et al. Predicting molecular mechanisms, pathways, and health outcomes induced by Juul e-cigarette aerosol chemicals using the comparative toxicogenomics database. Curr Res Toxicol. 2, 272-281 (2021).
  33. Wang, X., et al. Hif-1α is a rational target for future ovarian cancer therapies. Front Oncol. 11, 785111(2021).
  34. Liu, X., et al. Downregulation of nek11 is associated with drug resistance in ovarian cancer. Int J Oncol. 45 (3), 1266-1274 (2014).
  35. Tang, J., et al. Inhibition of lc3b can increase the chemosensitivity of ovarian cancer cells. Cancer Cell Int. 19, 199(2019).
  36. Wang, T., et al. Mir-211 facilitates platinum chemosensitivity by blocking the DNA damage response (DDR) in ovarian cancer. Cell Death Dis. 10 (7), 495(2019).
  37. Tian, J., Xu, Y. Y., Li, L., Hao, Q. Mir-490-3p sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin by directly targeting abcc2. Am J Transl Res. 9 (3), 1127-1138 (2017).
  38. Liu, L., et al. Mir-101 regulates expression of ezh2 and contributes to progression of and cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer. Tumour Biol. 35 (12), 12619-12626 (2014).
  39. Li, Z., et al. Exosomes secreted by chemoresistant ovarian cancer cells promote angiogenesis. J Ovarian Res. 14 (1), 7(2021).
  40. Xue, B., Li, S., Jin, X., Liu, L. Bioinformatics analysis of mrna and miRNA microarray to identify the key miRNA-mRNA pairs in cisplatin-resistant ovarian cancer. BMC Cancer. 21 (1), 452(2021).
  41. Zong, C., Wang, J., Shi, T. M. Microrna 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells. Tumour Biol. 35 (12), 12151-12156 (2014).
  42. Yu, P. N., et al. Downregulation of mir-29 contributes to cisplatin resistance of ovarian cancer cells. Int J Cancer. 134 (3), 542-551 (2014).
  43. Sheng, Q., et al. Cisplatin-mediated down-regulation of mir-145 contributes to up-regulation of pd-l1 via the c-myc transcription factor in cisplatin-resistant ovarian carcinoma cells. Clin Exp Immunol. 200 (1), 45-52 (2020).
  44. Luo, Y., Gui, R. Circulating exosomal circfoxp1 confers cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer cells. J Gynecol Oncol. 31 (5), e75(2020).
  45. Liu, J., et al. Mir-200b and mir-200c co-contribute to the cisplatin sensitivity of ovarian cancer cells by targeting DNA methyltransferases. Oncol Lett. 17 (2), 1453-1460 (2019).
  46. Li, T., et al. Exosomal transfer of mir-429 confers chemoresistance in epithelial ovarian cancer. Am J Cancer Res. 11 (5), 2124-2141 (2021).
  47. Chen, S., Jiao, J. W., Sun, K. X., Zong, Z. H., Zhao, Y. Microrna-133b targets glutathione s-transferase π expression to increase ovarian cancer cell sensitivity to chemotherapy drugs. Drug Des Devel Ther. 9, 5225-5235 (2015).
  48. Zhou, Y., et al. Mir-133a targets yes1 to reduce cisplatin resistance in ovarian cancer by regulating cell autophagy. Cancer Cell Int. 22 (1), 15(2022).
  49. Marth, C., Wieser, V., Tsibulak, I., Zeimet, A. G. Immunotherapy in ovarian cancer: Fake news or the real deal. Int J Gynecol Cancer. 29 (1), 201-211 (2019).
  50. Wu, A., et al. Integrated analysis of prognostic and immune-associated integrin family in ovarian cancer. Front Genet. 11, 705(2020).
  51. Lampert, E. J., et al. Combination of PARP inhibitor Olaparib, and PD-l1 inhibitor Durvalumab, in recurrent ovarian cancer: A proof-of-concept phase II study. Clin Cancer Res. 26 (16), 4268-4279 (2020).
  52. Fife, C. M., Mccarroll, J. A., Kavallaris, M. Movers and shakers: Cell cytoskeleton in cancer metastasis. Br J Pharmacol. 171 (24), 5507-5523 (2014).
  53. Yao, W., Chu, X., Sung, L. A. Cell type-restricted expression of erythrocyte tropomodulin isoform41 in exon 1 knockout/lacz knock-in heterozygous mice. Gene Expr Patterns. 17 (1), 45-55 (2015).
  54. Omotade, O. F., et al. Tropomodulin isoform-specific regulation of dendrite development and synapse formation. J Neurosci. 38 (48), 10271-10285 (2018).
  55. Zhang, Q., Zhong, C., Duan, S. The tumorigenic function of linc00858 in cancer. Biomed Pharmacother. 143, 112235(2021).
  56. Greenbaum, H., Galper, B. L., Decter, D. H., Eisenberg, V. H. Endometriosis and autoimmunity: Can autoantibodies be used as a non-invasive early diagnostic tool. Autoimmun Rev. 20 (5), 102795(2021).
  57. Yuan, Y., Yao, Y. F., Hu, S. N., Gao, J., Zhang, L. L. Mir-133a is functionally involved in doxorubicin-resistance in breast cancer cells mcf-7 via its regulation of the expression of uncoupling protein 2. PLoS One. 10 (6), e0129843(2015).
  58. Wang, X., Zhu, W., Zhao, X., Wang, P. Mir-133a enhances the sensitivity of hep-2 cells and vincristine-resistant hep-2v cells to cisplatin by downregulating atp7b expression. Int J Mol Med. 37 (6), 1636-1642 (2016).
  59. Han, Y., Li, H. MiRNAs as biomarkers and for the early detection of non-small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Dis. 10 (5), 3119-3131 (2018).
  60. Luo, X., Wu, Y., Ji, M., Zhang, S. Combined plasma microRNA and fecal occult blood tests in early detection of colorectal cancer. Clin Lab. 65 (5), (2019).
  61. Liu, X., et al. Tropomodulin1 expression increases upon maturation in dendritic cells and promotes their maturation and immune functions. Front Immunol. 11, 587441(2020).

Réimpressions et autorisations

Étiquettes

Expression de TMOD3protéines du cytosquelettechimiothérapie à base de platinerégulation par les miARNsurvie globalesurvie sans progression
La surexpression de la tropomoduline 3 comme marqueur de la résistance au platine et de l’infiltration immunitaire dans le cancer de l’ovaire
Contactez-nous
Recommander à la bibliothèque

Confidentialité

Conditions d’utilisation

Politiques

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Tous droits réservés.