Ce protocole fournit des informations sur la façon d’appliquer la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) dans un essai clinique, y compris des biomarqueurs potentiels tels que les paramètres EEG et la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) pour mesurer l’effet de ce traitement sur le système nerveux autonome.
Article de méthode
Comprendre les effets de la stimulation transauriculaire non invasive du nerf vague sur l’EEG et la VFC
Dans cet article
Résumé
Résumé
Plusieurs études ont démontré des résultats prometteurs de la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) dans le traitement de divers troubles ; Cependant, aucune étude mécaniste n’a examiné les effets de cette technique sur le réseau neuronal et le système nerveux autonome. Cette étude vise à décrire comment le taVNS peut affecter les mesures EEG, la VFC et les niveaux de douleur. Les sujets sains ont été répartis au hasard en deux groupes : le groupe taVNS actif et le groupe taVNS fictif. L’électroencéphalographie (EEG) et la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) ont été enregistrées au départ, 30 min, et après 60 min de 30 Hz, de 200 à 250 μs taVNS, ou stimulation simulée, et les différences entre les mesures ont été calculées. En ce qui concerne les projections vagales, certaines études ont démontré le rôle du nerf vague dans la modulation de l’activité cérébrale, du système autonome et des voies de la douleur. Cependant, des données supplémentaires sont encore nécessaires pour comprendre les mécanismes de taVNS sur ces systèmes. Dans ce contexte, cette étude présente des méthodes pour fournir des données permettant une discussion plus approfondie sur les impacts physiologiques de cette technique, ce qui peut aider à de futures investigations thérapeutiques dans diverses conditions.
Introduction
La stimulation transauriculaire du nerf vague (taVNS) est une technique de neuromodulation récente qui ne nécessite pas de chirurgie et utilise un dispositif de stimulation non invasif placé au niveau de la conque ou du tragus de l’oreille. Par conséquent, il est plus accessible et plus sûr pour les patients1. Au cours des dernières années, le domaine taVNS s’est rapidement développé, se concentrant principalement sur les essais cliniques démontrant des avantages thérapeutiques potentiels pour diverses affections pathologiques, notamment l’épilepsie, la dépression, les acouphènes, la maladie de Parkinson, l’intolérance au glucose, la schizophrénie et la fibrillation auriculaire2. Il y a beaucoup à discuter de taVNS et de ses effets sur les processus biologiques dans les systèmes centraux et périphériques. Idéalement, un marqueur biologique pourrait démontrer que la branche auriculaire du vague a été stimulée, affectant les structures intracrâniennes et permettant aux chercheurs d’analyser comment le taVNS affecte la fonction physiologique. Néanmoins, sans un biomarqueur digne de confiance, il n’est pas facile de comprendre ce que signifient les données taVNS et comment les interpréter efficacement.
L’électroencéphalographie (EEG) est un outil d’imagerie encourageant à fournir des biomarqueurs pour le taVNS. Il s’agit d’une approche non invasive, fiable et peu coûteuse pour mesurer et quantifier l’activité corticale 3,4. Suite à ce processus, notre groupe a effectué une revue systématique, démontrant des détails élémentaires que taVNS pouvait influencer l’activité corticale, principalement l’augmentation de l’activité du spectre de puissance EEG dans les basses fréquences (delta et thêta). Cependant, divers résultats dans des fréquences plus élevées (alpha) et des changements dans les composants précoces de l’ERP liés aux tâches inhibitrices ont également été détectés. Une grande hétérogénéité entre les études a été constatée ; par conséquent, des études plus homogènes, plus significatives et bien planifiées sont essentielles pour tirer des conclusions plus solides sur les effets du taVNS sur l’activité cérébrale mesurée par EEG3. L’évaluation de l’EEG pendant le taVNS pourrait faire progresser les recherches futures sur l’intégration des deux techniques pour un outil de surveillance mobile, en boucle fermée et de stimulation non invasive pour affecter l’activité oscillatoire cérébrale4.
L’asymétrie alpha, qui évalue l’activité relative de la bande alpha entre les hémisphères cérébraux, en particulier au niveau des électrodes frontales, est un biomarqueur EEG fréquemment étudié. La littérature antérieure a utilisé ce biomarqueur pour analyser l’hypothèse d’approche-retrait 5,6, qui soutient que le côté frontal droit du cerveau est associé aux comportements de retrait. En revanche, le côté frontal gauche est associé aux comportements d’approche. Étant donné que l’alpha est associé à une faible activité cérébrale, une augmentation de l’alpha du côté gauche du cerveau suggère une activité plus faible et peut montrer un manque de comportement d’approche. Ce concept aide à expliquer certains résultats dans la bande alpha de l’hémisphère gauche chez les patients déprimés7. De plus, les électrodes EEG enregistrent l’activité des populations neuronales, en examinant la connectivité fonctionnelle (FC) ou les changements dans les réseaux cérébraux à grande échelle, tels que le réseau en mode par défaut (DMN)7,8.
Sur cette base, l’électroencéphalographie quantitative peut être utilisée pour évaluer les effets du taVNS sur l’activité cérébrale ; Cependant, d’autres études sont nécessaires pour démontrer systématiquement les paramètres et les effets spécifiques qui mettraient en évidence la stimulation non invasive par la branche auriculaire du nerf vague.
À la périphérie, le nerf vague et le système nerveux sympathique interviennent dans la fonction contractile et électrique du cœur9. Cette régulation favorise la capacité du stimulateur cardiaque et la contrôle par le biais de manifestations physiologiques du corps, connues sous le nom de dépolarisations des sinus. La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) enregistre les changements par battement de la dépolarisation des sinus, décrivant ainsi de manière non invasive les influences vagales sur le nœud sinusal10. Compte tenu de cette fonction, la VFC a été considérée et étudiée comme un biomarqueur important de la fonction neurocardiaque associé au bien-être d’un individu et à la probabilité de morbidité, de mortalité et de stress11,12.
Dans le contexte de taVNS, la VFC a été enregistrée dans de nombreux essais, et on a pensé que la stimulation modulait la VFC 9,11,12. Étant donné que la diminution de la VFC a été liée à la morbidité et à la mortalité de différentes maladies par des mécanismes tels que l’hyperactivité du système nerveux sympathique, la réponse inflammatoire et le stress oxydatif, on pense que la modulation du nerf vague de taVNS a un impact direct sur la VFC et sa régulation des sinus13,14. En fait, certains essais ont déjà indiqué que le taVNS peut augmenter la VFC chez les sujets sains, soutenant ainsi cette hypothèse15,16. Cependant, il est encore nécessaire de mieux comprendre si différents paramètres taVNS peuvent affecter différemment la VRC.
À l’heure actuelle, aucune étude mécaniste n’a examiné ensemble les effets de cette technique sur le réseau neuronal taVNS et le système nerveux autonome. Par conséquent, ce protocole vise à évaluer comment le taVNS peut affecter les mesures EEG et la VFC et à évaluer son innocuité. De plus, cela vise également à identifier les prédicteurs qui peuvent influencer la réponse à taVNS. Comprendre les variables associées à la réponse au taVNS peut aider à concevoir de futurs essais cliniques pour maximiser les effets de cette intervention.
Protocole
Toutes les procédures de l’étude ont été effectuées au Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital. L’approbation éthique de ce protocole a été obtenue de l’IRB de Mass General Brigham (Number Protocol # :2022P003200). Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets à l’aide de la plateforme cryptée de capture électronique de données de recherche (REDCap) (voir la table des matières). Numéro d’enregistrement de l’essai : NCT05801809.
1. Sélection et sélection des sujets
- Identifier les sujets potentiels par plusieurs sources.
REMARQUE : Pour la présente étude, les sujets humains ont été identifiés à partir (1) de prospectus dans des lieux publics de la région de Boston, (2) d’annonces sur Internet et dans les journaux, (3) d’annonces affichées dans les transports en commun (The T), (4) via la plate-forme Rally par Mass General Brigham Research (voir la table des matériaux). Quarante-quatre sujets sains ont été sélectionnés pour la présente étude. - Contactez les sujets éligibles ou demandez la permission par voie électronique pour les contacter afin de fournir plus d’informations sur l’étude.
- Au premier point de contact (généralement un appel téléphonique ou un appel Zoom Enterprise), un co-chercheur de l’étude administre un questionnaire de sélection en ligne. Une fois le processus de présélection en ligne terminé, apportez les informations recueillies par le cochercheur à l’chercheur principal de l’étude pour un examen plus approfondi afin de confirmer l’admissibilité. Ensuite, stockez les données obtenues lors de la présélection dans une plateforme Web cryptée (REDCap, voir la table des matériaux).
- Inclure les sujets âgés de plus de 18 ans et naïfs à la stimulation (taVNS).
- Exclure les femmes enceintes, la présence de conditions médicales et la présence de toute contre-indication à la stimulation transauriculaire du nerf vague.
2. Détails de l’équipement
- Utilisez un appareil de stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) (Figure 1), qui consiste en un ensemble d’oreilles (Figure 2) avec des embouts auriculaires placés sur la conque auriculaire des oreilles (Figure 3).
- Connectez les électrodes à un stimulateur et, pendant la stimulation active, stimulez les deux conques de cymbale de l’oreille à 30 Hz, 200-250 μs, pendant 60 min.
REMARQUE : Pour les détails commerciaux de l’appareil et des accessoires associés, veuillez consulter le tableau des matériaux.
3. Procédure taVNS
REMARQUE : Le protocole comprend deux visites : la visite 1 (consentement, dépistage et collecte de renseignements démographiques) et la visite 2 (évaluations et intervention). Le déroulement de l’étude se trouve à la figure 4.
- Lors de la visite 2, répartissez au hasard les sujets qui recevront l’intervention.
REMARQUE : Le groupe actif reçoit des taVNS actifs et le groupe fictif reçoit des taVNS fictifs. - Aveugler les sujets, l’équipe d’intervention (co-investigateurs/CO-Is qui ont effectué l’intervention taVNS) et les évaluateurs des résultats (CO-Is qui ont effectué les évaluations ou analysé les données) pendant l’essai. S’assurer qu’un membre du personnel non impliqué générera la séquence d’attribution, scellera les enveloppes et affectera au hasard les personnes aux interventions à l’aide de dispositifs externes et visuels identiques qui diffèrent selon qu’ils sont actifs (courant actif) ou non (simulacre) par un autre membre du personnel qui n’est pas impliqué dans la collecte ou l’analyse des données.
- Recueillir les données de cette étude auprès des sujets à l’aide d’un système de capture de format électronique (REDCap). Les évaluations suivantes sont présentées dans le Tableau 1.
- Lorsque le sujet arrive, fournissez des informations sur la procédure. Tout d’abord, évaluez les niveaux de douleur et la modulation de la douleur, en utilisant des stimuli thermiques sur l’avant-bras droit pour le seuil de douleur, et de l’eau froide pour la modulation conditionnée de la douleur (CPM), en suivant le protocole adapté suggéré par Granot17 et Nirl18.
- Tout d’abord, déterminez la température du test pain-60 (température qui déclenche l’expérience de la douleur à une amplitude de 60 sur un NPS de 60-100) en appliquant une thermode Peltier (voir le tableau des matériaux) sur l’avant-bras droit des sujets et délivrez de courts stimuli thermiques (41-48 °C), chaque température durant 7 s à partir du moment où l’intensité du stimulus atteint la température de destination.
- Demandez aux sujets d’évaluer le niveau d’intensité de la douleur à l’aide d’une échelle numérique de la douleur (NPS) allant de 0 = « aucune douleur » à 100 = « la pire douleur imaginable ».
- Une fois que la température de la douleur 60 est déterminée, administrez le stimulus du test en l’appliquant pendant 30 secondes à cette température, et demandez aux sujets d’évaluer leurs niveaux d’intensité de la douleur 3 fois : à 10 s, 20 s et 30 s après que la thermode ait atteint la température de la douleur 60 (les scores moyens des trois évaluations de la douleur seront calculés).
- 5 min après avoir administré le stimulus test, plongez la main gauche du sujet dans un bain d’eau réglé entre 10 °C et 12 °C pendant 30 s pour le stimulus conditionné. Ensuite, appliquez la même température de douleur-60 sur l’avant-bras droit du sujet (la main gauche sera toujours immergée) pendant 30 s et demandez à nouveau au sujet d’évaluer ses niveaux d’intensité de douleur 3 fois après que la thermode ait atteint la température de douleur-60 : à 10 s, 20 s et 30 s.
REMARQUE : La réponse CPM (Conditioning Pain Modulation) sera calculée comme la différence entre la moyenne des évaluations de la douleur du stimulus de test et la moyenne des évaluations de la douleur pendant le stimulus conditionné.
- Demandez aux sujets de placer un moniteur de VFC (illustré aux figures 5 et 6).
- Ensuite, évaluez la VFC de base pendant 5 minutes (pour analyser les mesures de fréquence HF, LF, LF/HF et les mesures des domaines temporels) avec le moniteur connecté par Bluetooth à une tablette.
- Configurez l’EEG connecté à un système informatique, et commencez les évaluations (repos et liées à la tâche), qui durent environ 30 min.
- Ensuite, configurez le périphérique taVNS.
- Examinez, nettoyez avec un tampon d’alcool à 70 % et préparez la peau de l’oreille du sujet pour placer les électrodes.
- Ensuite, appliquez la solution saline sur les pointes, placez les électrodes sur l’oreille et commencez la stimulation, qui dure 60 min.
- Lorsque le taVNS atteint 30 min, enregistrez à nouveau la VFC et l’EEG pendant 5 minutes seulement.
- Après 60 minutes de stimulation, évaluez le sujet pour l’EEG, la VFC et la douleur, et répétez les procédures pré-essai (comme mentionné ci-dessous) :
- Effectuez une évaluation EEG et VRC, qui dure environ 30 min.
- Effectuez l’évaluation CPM en suivant l’étape 3.4.
- Effectuez des évaluations concernant les effets secondaires, la fatigue et l’humeur.
- Terminez la session.
4. Procédures de suivi
- Après avoir randomisé les sujets et terminé la collecte de données, effectuez l’analyse des données3.
Résultats
Nous avons effectué une analyse descriptive préliminaire du premier sujet randomisé sans lever l’insu de l’étude. Pour cette raison, on ne sait pas à quelles armes ce sujet a été attribué. Le premier sujet est une femme de 69 ans, non hispanique, caucasienne, diplômée de l’université, qui n’a signalé aucun événement indésirable pendant ou après la séance de stimulation. Les données cliniques sont présentées dans le tableau 2.
En outre, une distribution topographique des tracés du cuir chevelu a été créée dans l’EEG à l’état de repos pour les bandes thêta, alpha et bêta sur trois périodes de temps : ligne de base, pendant et post-procédure (Figure 7). Un motif alpha asymétrique a été remarqué dans la région frontale.
Figure 1 : Dispositif taVNS principal, avec électrodes bilatérales. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Oreillette de l’appareil taVNS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Embout auriculaire conducteur des électrodes de l’appareil taVNS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Programme des visites d’étude. Affichage de l’ordre chronologique des évaluations effectuées lors de chaque visite. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Représentation d’un sujet pendant une séance d’EEG à l’aide d’un système EGI à 64 canaux. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Représentation d’un sujet pendant la séance d’EEG plus stimulation taVNS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
Figure 7 : Distribution topographique. Topographiques, montrant la distribution topographique de la puissance thêta (1-3,9 Hz), alpha (8-12,9 Hz) et bêta (13-29,9 Hz) (plage de 35 à 44 dB) (10 x log10 P), pendant l’EEG à l’état de repos, à trois moments différents : avant l’intervention (ligne de base), pendant l’intervention et après l’intervention (post-intervention). Les zones bleues représentent une faible activité et les zones rouges représentent une activité élevée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.
| Consentement et dépistage | Ligne de base | Intervention | Après l’intervention | |
| Visite 1 (en ligne) | Visite 2 | Visite 2 | Visite 2 | |
| Démographie | X | |||
| Antécédents médicaux | X | |||
| Formulaire de consentement | X | |||
| Inventaire de la dépression de Beck | X | |||
| EHI/SF | X | |||
| Test de grossesse | X | |||
| BMIS | X | X | ||
| VAS-F | X | X | X | |
| EEG | X | X | X | |
| VFC | X | X | X | |
| TVQ | X | X | ||
| Succès du questionnaire en aveugle | X | |||
| Temps approximatif de la visite | Durée : 60 minutes | Durée : 60 minutes | Durée : 60 minutes | Durée : 30 minutes |
Tableau 1 : Système d’évaluation. « X » indique que les procédures ont été effectuées lors de chacune des visites.
| Variable | Données démographiques | Ligne de base | Pendant l’intervention | Après l’intervention |
| Âge (années) | 69 | |||
| Genre | Femelle | |||
| Ethnicité | Non-hispaniques | |||
| Course | Caucasien | |||
| Niveau d’éducation | Diplôme d’études collégiales | |||
| Douleur 60 | 47 | . | 44 | |
| TS | 3 | . | 1 | |
| CPM | 4 | . | 5 | |
| Humeur | -6 | . | 9 | |
| Fatigue | 5.7 | 6.6 | 6.76 | |
| VRC – HF | 0.046 | 0.066 | 0.584 | |
| VFC – LF | 0.073 | 0.043 | 0.037 |
Tableau 2 : Les données cliniques représentatives d’un sujet.
Discussion
La stimulation transauriculaire du nerf vague (taVNS) apparaît comme une voie thérapeutique prometteuse pour traiter plusieurs affections neuropsychiatriques. Les troubles de l’humeur, tels que la dépression et l’anxiété, représentent un fardeau important pour la santé mondiale, surtout après la pandémie deCOVID-19 19. Des études récentes explorant le taVNS ont montré le potentiel de soulager les symptômes associés à ces troubles.
Le nerf vague joue un rôle central dans l’axe cerveau-intestin et dans la régulation des réponses émotionnelles20. On pense que la stimulation du nerf vague par le taVNS module l’activité des neurotransmetteurs, y compris la sérotonine et la noradrénaline, qui sont cruciales dans la régulation de l’humeur. Des essais initiaux menés auprès de sujets sains ont démontré la faisabilité et l’innocuité du taVNS, laissant entrevoir son potentiel en tant que traitement non pharmacologique des troubles de l’humeur21. De plus, la méta-analyse récente a montré qu’environ 80 % des études ont utilisé les paramètres choisis dans ce protocole, sans qu’aucun événement indésirable grave ne soit signalé. Il suggère également que la stimulation bilatérale n’augmente pas de manière significative la probabilité d’événements cardiovasculaires, mais peut en fait améliorer les effets de la stimulation vague. Nous nous attendons à des résultats positifs dans cette étude qui renforceront la base de recherches ultérieures dans les populations cliniques, en proposant une stimulation bilatérale et en fournissant une base pour le développement de protocoles taVNS individualisés pour cibler des voies neuronales spécifiques liées à l’humeur.
De même, les douleurs chroniques, telles que la fibromyalgie et la douleur neuropathique, posent un défi important en raison des options de traitement limitées et du risque de dépendance aux opioïdes. taVNS offre une lueur d’espoir dans ce scénario. En stimulant le nerf vague, le taVNS peut déclencher la libération d’opioïdes endogènes et atténuer les signaux de douleur par des voies de douleur descendantes22. Des études antérieures portant sur des sujets sains ont révélé le potentiel du taVNS dans la réduction de la perception expérimentale de la douleur23 ; Cependant, les résultats ne sont pas encore concluants. Dans les études futures, nous évaluerons les caractéristiques de traitement de la douleur de sujets sains à l’aide d’un ensemble complet de tests sensoriels, fournissant une première étape cruciale dans la validation de ses protocoles.
La limite de la méthode d’étude actuelle est l’absence d’un plus grand nombre de séances d’intervention et d’évaluations de suivi. Par conséquent, il n’est pas possible de mesurer l’ampleur de l’effet sur une longue période. De plus, cette étude est limitée à des sujets sains, ce qui implique des résultats différents si elle est testée dans différentes populations souffrant d’un trouble médical ou psychologique.
En conclusion, taVNS est très prometteur pour traiter les troubles de l’humeur et les douleurs chroniques, entre autres. Cette étude fournira des informations sur l’innocuité, la faisabilité et les effets généraux du taVNS sur les processus physiologiques afin d’établir une compréhension de base de la façon dont le taVNS influence les mécanismes neurophysiologiques, renforçant ainsi la confiance dans la valeur thérapeutique potentielle de la technique.
Déclarations de divulgation
H.C. et J.S. sont directement associés à Neurive Co, une société qui développe des technologies de neuromodulation, telles que le taVNS, pour traiter les maladies cérébrales courantes. F.F. est soutenu par des subventions des NIH et également par des conseils de Neurive. L’hôpital de réadaptation Spaulding a reçu un don important de Neurive, Co., Ltd., le commanditaire de l’étude. L’intérêt financier a été examiné et géré conformément aux politiques sur les conflits d’intérêts de Mass General Brigham, le propriétaire de SRH.
Remerciements
L’auteur remercie l’équipe de recherche (Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels).
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Bras articulé | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| Shampoing pour bébé | Dynarex | 1396 | |
| Câble de charge | NEURIVE Co. | ||
| Ordinateur | Apple | YM92704U4PC | |
| Embout-auriculaire | NEURIVE Co. | ||
| Earset | NEURIVE Co. | ||
| capuchon EEG 64 canaux ; | Géodésiques électriques, Inc. | H11333 | |
| Capteur de fréquence cardiaque | Polar | M311370175396 | |
| Monitor | Dell | REVA01 | |
| Net Amps 300 | Electrical Geodesics, Inc. | ||
| Thermode Peltier | Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Chlorure de potassium (sec) d’Israël | ||
| Electrical Geodesics, Inc. | |||
| Rally | Mass General Brigham Research | Plateforme en ligne | |
| Research Electronic Data Capture (REDCap) | Plateforme logicielle en ligne | Vanderbilt | |
| Thermosensory Stimulator | Medoc Ltd | 1241 | |
| Stimulateur du nerf vague transauriculaire | NEURIVE Co. |
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Réimpressions et autorisations
