Article de méthode

Un modèle de pancréatite chronique obstructive établi par électrocoagulation

DOI :

10.3791/67061

⸱

31 octobre 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Naval Medical University, 2National Key Laboratory of Immunity and Inflammation, Naval Medical University, 3College of Basic Medical Science, Naval Medical University, 4Department of Gastroenterology, Shanghai Pudong New Area Gongli Hospital Shanghai, 5Department of Gastroenterology. Affiliated Yueqing Hospital, Wenzhou Medical University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le présent protocole décrit une nouvelle approche de modélisation de la pancréatite obstructive chronique, qui implique la visualisation du canal pancréatique et l’électrocoagulation du canal pancréatique pour provoquer l’obstruction du canal pancréatique.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La pancréatite chronique (PC) est une maladie inflammatoire grave qui peut détruire le pancréas, entraîner le diabète et augmenter le risque de cancer du pancréas, ce qui a un impact sévère sur la qualité de vie des patients. La lutte contre la PC est un axe de recherche essentiel en gastro-entérologie. Nous avons développé un nouveau modèle animal pour surmonter les limites des modèles existants, en utilisant des souris mâles C57BL/6 âgées de 8 semaines.

Après avoir exposé le pancréas par une chirurgie abdominale sur des souris anesthésiées, nous avons clampé le canal cholédoque près du foie pour empêcher le bleu de méthylène d’y pénétrer. Un capillaire a été inséré dans le canal biliaire pour injecter le colorant, et après que le canal pancréatique a été coloré. Après avoir visualisé le canal pancréatique, le pancréas a été sélectionné pour l’électrocoagulation dans les 2/3 médian et inférieur de la position entre le canal cholédoque et l’artère pancréaticoduodénale supérieure. L’électrocoagulation a été interrompue lorsque la solution de coloration bleue n’a pas pu être reconnue. L’abdomen a ensuite été fermé et les souris ont été normalement élevées. À 7, 14, 21 et 28 jours après la chirurgie, le pancréas a été examiné à l’aide d’une coloration HE, d’une coloration Masson et d’une immunohistochimie, et le sérum sanguin a été analysé pour les paramètres biochimiques. La pathologie après 14 jours correspondait étroitement aux caractéristiques de la pancréatite chronique, tout comme les paramètres biochimiques sériques.

Introduction

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La pancréatite chronique (PC) est un trouble inflammatoire progressif sévère, entraînant la destruction du pancréas et se manifestant par des douleurs abdominales et des troubles digestifs. Au fil du temps, il peut provoquer un diabète sucré et augmenter le risque de cancer du pancréas. Il est donc crucial d’établir le modèle animal de la PC et de développer des stratégies thérapeutiques efficaces.

Les cellules acineuses exocrines pancréatiques produisent et sécrètent un grand nombre d’enzymes digestives. Lorsque la régulation des organites et de l’homéostasie des protéines est perturbée, cela peut entraîner une mauvaise activation du trypsinogène intracellulaire, entraînant finalement des lésions des cellules acineuses et le développement d’une pancréatite1.

Des études antérieures ont montré que des modèles murins, en particulier ceux induits par des injections répétitives de céruleine2 et une ligature chirurgicale des canaux pancréatiques 3,4, ont joué un rôle déterminant dans l’étude de la PC. La céruléine peut induire une pancréatite aiguë qui peut passer à un état chronique, mais son absence d’obstruction spécifique du canal pancréatique limite sa signification clinique dans la simulation de la pancréatite obstructive. Bien que la ligature chirurgicale imite mieux la nature obstructive de la PC humaine, elle est très invasive, difficile à réaliser et entraîne souvent des effets systémiques graves, entravant l’étude des pathologies canalaires localisées.

Pour remédier à ces limitations, un nouveau modèle de PC obstructive par électrocoagulation a été proposé. Semblable au principe de la ligature du canal pancréatique, il bloque le canal pancréatique mais est plus facile à réaliser et a un taux de réussite plus élevé. Les chercheurs ont proposé que l’ablation par radiofréquence dans le canal pancréatique principal des porcs est une méthode sûre et efficace pour induire l’atrophie pancréatique5, ce qui suggère également que la coupure du canal pancréatique principal avec l’électrocoagulation à haute fréquence peut produire des effets similaires. Cette technique implique une ponction rétrograde du canal pancréatique et une injection de solution de bleu de méthylène pour la coloration canalaire, suivie d’une électrocoagulation pour induire une obstruction canalaire localisée (Figure 1). Cette approche précipite l’inflammation et la fibrose, imitant la PC obstructive humaine tout en évitant une réponse inflammatoire généralisée et des complications systémiques. Par rapport aux modèles conventionnels, le modèle d’électrocoagulation offre plusieurs avantages : il cible spécifiquement le canal pancréatique, réduit la variabilité et atténue les complications systémiques. Il fournit une approche plus spécifique à la maladie, reproductible et polyvalente pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent l’obstruction canalaire dans la PC et son rôle dans la progression de la maladie.

Protocole

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Toutes les expériences sur les animaux décrites ont été approuvées par le Comité sur l’utilisation et le soin des animaux de l’Université de médecine navale. Assurez-vous que tout le matériel chirurgical est stérile.

1. Laparotomie

  1. Administrer un mélange de kétamine (80 mg/kg) et de xylazine (10 mg/kg) par injection intrapéritonéale pour l’induction de l’anesthésie. Surveillez la profondeur de l’anesthésie en évaluant la perte du réflexe de la pédale et du réflexe cornéen. Fournir des doses supplémentaires (20 % de la dose initiale) au besoin pour maintenir une anesthésie adéquate pendant l’intervention. Confirmez la profondeur adéquate de l’anesthésie en pinçant les orteils. Placez l’animal sur un coussin chauffant pour maintenir la température corporelle.
  2. Utilisez une tondeuse pour raser les poils (~2 cm2) entre la poitrine et le bas-ventre. Désinfectez la zone chirurgicale 3 fois avec une alternance de chlorhexidine/iode et d’alcool.
  3. Fixez les souris à la plaque chirurgicale à l’aide de ruban chirurgical et appliquez des champs stériles.
  4. À l’aide de ciseaux, faites une incision de 2 cm de long dans le centre de l’abdomen, suivie d’une incision de 1 cm entre la partie supérieure de l’abdomen et le processus xiphoïde.

2. Localiser et exposer le pancréas

  1. À l’aide d’un expanseur abdominal, localisez la zone du pancréas où l’électrocoagulation sera effectuée.
  2. À l’aide d’un coton-tige stérile, identifiez le duodénum à l’arrière de la partie supérieure gauche de l’abdomen et tournez le duodénum pour visualiser le canal biliaire clair reliant le foie.

3. Traçage du site chirurgical

  1. Utilisez un clip microvasculaire pour obstruer temporairement le canal cholédoque proximal et empêcher la fuite de perfusion rétrograde dans le foie.
  2. Connectez le tube en polyéthylène d’un diamètre intérieur de 0,25 mm et d’un diamètre extérieur de 0,35 mm à l’aiguille d’un diamètre extérieur de 0,25 mm. Utilisez cet appareil pour l’insérer autour de l’ampoule. Visez la papille majeure du duodénum et insérez-y le tube. Insérez le cathéter à mi-chemin dans le canal biliaire et arrêtez l’insertion.
  3. Démarrer la pompe à perfusion et micropomper une solution de bleu de méthylène à 0,2 % (diluée dans une solution saline à 0,9 %) à une dose de 50 μL/10 g pendant 2 minutes à un débit de 50 μL/min. Le canal pancréatique deviendra progressivement bleu.
  4. À la fin de la séance, retirez le tube en polyéthylène et retirez le clip microvasculaire.

4. Induction de la procédure d’électrocoagulation

  1. À l’aide de cotons-tiges stériles, fixez le pancréas et dirigez le couteau d’électrocoagulation vers la partie bleue pour l’électrocoagulation. Le site d’électrocoagulation se trouve au milieu et dans les 2/3 inférieurs entre le canal cholédoque et l’artère pancréaticoduodénale supérieure.
    1. Pour suivre cette étude, utilisez les paramètres de fonctionnement de l’électrocoagulation suivants : tension : 220 V ; Matériau de l’électrode : cuivre pur ; temps de traitement : traitement en position du pancréas en évitant les vaisseaux sanguins pendant 2-3 s, jusqu’à ce que la position marquée bleu de méthylène soit remplacée par du jaune ou du brun après électrocoagulation ; Taille de la zone d’opération : Selon les souris, la zone d’électrocoagulation est située à l’arrière du pancréas. Choisissez la position entre le canal cholédoque et l’artère pancréaticoduodénale antéro-supérieure ; température : 300 °C.
  2. Mettre fin à l’électrocoagulation lorsque la solution de coloration bleue n’est pas visible.
  3. Fermez l’abdomen avec des sutures résorbables 4-0 et la peau avec des sutures monofilaments 4-0 en polypropylène. Ne pas prendre plus de 20 min entre la laparotomie et la suture.
  4. Traitez le groupe témoin de la même manière que les souris expérimentales, mais assurez-vous que les composants de la perfusion sont constitués uniquement de bleu de méthylène. Dans le groupe témoin (Sham), administrez l’injection de bleu de méthylène, mais n’effectuez pas de chirurgie d’électrocoagulation.

5. Garder les animaux en vie

  1. Pour le soin postopératoire de la plaie de la souris après une chirurgie abdominale, examinez quotidiennement l’incision à la recherche de saignements ou de rougeurs : en cas de saignement, appliquez une légère pression avec de la gaze stérile pour l’arrêter, puis changez le pansement, et s’il y a une rougeur, appliquez une pommade à l’érythromycine une fois par jour, tout en prenant des mesures pour empêcher la souris de ronger la plaie. En ce qui concerne l’analgésie, administrer du carprofène (5 mg/kg) par injection intrapéritonéale immédiatement après l’intervention, puis une fois toutes les 24 h pendant 3 jours consécutifs.

6. Méthodes d’analyse

  1. Mesurer les indices biochimiques sériques et observer les changements pathologiques dans le tissu pancréatique aux 7e, 14e, 21e et 28e jours d’électrocoagulation.
  2. Anesthésier l’animal avec un mélange de kétamine (80 mg/kg) et de xylazine (10 mg/kg) par injection intrapéritonéale et recueillir environ 500 μL de sang par le plexus orbitaire.
  3. Tenez doucement la peau sur le dos pour faciliter une légère saillie du globe oculaire.
  4. Placez l’extrémité du capillaire dans le coin de l’œil et insérez-le doucement sous le globe oculaire à un angle d’environ 30°-45°. Faites pivoter le capillaire jusqu’à ce que le sang commence à couler.
  5. À la fin du prélèvement, gardez les paupières fermées en appliquant une légère pression avec de la gaze.
  6. Centrifuger le sérum (1 200 × g, 15 min) et prélever le surnageant pour le dosage de l’amylase, de la bilirubine et de l’acide hyaluronique (étape 6.10).
  7. Anesthésie les souris avec de la kétamine-xylazine, confirme qu’elles sont dans un état d’anesthésie profonde (pas de réflexe de pédale ou de réflexe cornéen), puis effectue une luxation cervicale pour l’euthanasie.
  8. Placez les souris euthanasiées sur la table d’opération à 4 °C et utilisez des ciseaux et des pinces pour faire une incision en « V » dans la paroi abdominale afin d’exposer la cavité abdominale. Retirez le pancréas des souris et divisez l’organe en trois parties pour la coloration.
  9. Traitez le pancréas en le fixant dans une solution de polyformaldéhyde à 4 % et en l’incorporant dans de la paraffine. Coupez des blocs de paraffine du pancréas en sections de 0,5 mm d’épaisseur et colorez-les avec de l’hématoxyline et de l’éosine (HE) ainsi qu’avec la coloration de Masson pour une visualisation au microscope optique. Utilisez le tissu pancréatique inclus dans la paraffine pour l’analyse immunohistochimique.
  10. Mesurez l’amylase (U/dL), la bilirubine (mmol/L) et l’acide hyaluronique (μg/L) à l’aide de kits disponibles dans le commerce selon les recommandations des fabricants.

Résultats

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Les animaux ont été divisés en un groupe témoin (injection uniquement de bleu de méthylène pour la coagulation électrique) et un groupe de coagulation électrique, soit un total de 20 souris dans chaque groupe. Le taux de mortalité était de 0 % dans le groupe témoin et de 15 % dans le groupe de coagulation électrique ; Le taux de réussite de la construction du modèle (nombre de souris modèles vivants) était de 71 %. Dans chaque groupe, une douzaine d’animaux ont été choisis pour une évaluation pathologique. Trois souris de chaque groupe ont été sélectionnées au hasard les 7e, 14e, 21e et 28e jours pour l’HE, la coloration Masson et la coloration immunohistochimique. Le processus de modélisation est illustré à la figure 1. Après avoir tracé au bleu de méthylène, nous avons électrocoagulé l’emplacement entre le canal cholédoque et l’artère pancréaticoduodénale antérieure supérieure sur le pancréas de souris. Si la zone d’électrocoagulation est sélectionnée dans la partie médiane et inférieure de la position avec une zone inférieure à un tiers, l’effet risque de ne pas répondre aux attentes. Cependant, s’il dépasse les 2/3, les souris sont susceptibles de mourir dans les 72 heures suivant l’électrocoagulation, ce qui est probablement dû à une pancréatite aiguë sévère qui se produit après que le canal pancréatique est complètement bloqué.

De cela, nous concluons que le 14e jour après l’électrocoagulation, une image histologique de la pancréatite chronique peut être observée dans le pancréas des souris (comme le montre la figure 1), qui n’est pas complètement bloqué mais formé après un blocage partiel du canal pancréatique. Au jour 7, les tissus présentaient un léger œdème tissulaire et ne présentaient aucun signe de pancréatite chronique. Le 14e jour, la coloration HE du tissu pancréatique a montré que les cellules acineuses pancréatiques étaient dispersées. Le 21e jour, le degré d’inflammation des cellules acineuses dans le tissu pancréatique s’est progressivement rétabli. Il y avait des signes d’inversion des changements pathologiques dans les tissus au jour 28 (Figure 2). Cela pourrait être dû à une électrocoagulation insuffisante du canal pancréatique pendant le processus d’électrocoagulation, ainsi qu’à l’effet compensatoire du canal pancréatique restant après une obstruction partielle du canal pancréatique.

La coloration de Masson a montré que le degré de fibrose dans le groupe d’opération était significativement plus sévère que celui dans le groupe d’opération simulée. Les scores immunohistochimiques pour la coloration du col-1 et de l’AS (actine du muscle alpha-lisse) étaient plus élevés (Figure 3). La présence d’une pancréatite chronique dans le tissu pancréatique a été observée par l’analyse pathologique le 14e jour, et les changements avant et après ont été comparés par coloration HE uniquement dans l’analyse pathologique par la suite. L’analyse des indicateurs biochimiques sériques a révélé que les concentrations sériques d’amylase, de bilirubine et d’acide hyaluronique étaient plus élevées dans le groupe de coagulation électrique que dans le groupe témoin, ce qui indique l’initiation d’une pancréatite chronique (Figure 4).

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Figure 1 : Illustration schématique de la pancréatite chronique obstructive induite par l’électrocoagulation chez la souris.Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure. 

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Figure 2 : Coloration à l’hématoxyline-éosine des tissus pancréatiques au fil du temps. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 3 : Coloration à l’hématoxyline-éosine et Masson et immunohistochimie du pancréas. Abréviations : Col-1 = collagène alpha-1 de type 1 ; SMA = actine musculaire alpha-lisse. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 4 : Résultats représentatifs des indices biochimiques sériques de souris à différentes périodes. (A) Concentration sérique d’acide hyaluronique (μg/L). (B) Concentration sérique de bilirubine (mmol/L). (C) Concentration sérique d’amylase (U/dL). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Discussion

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Le risque et la gravité de la pancréatite sont déterminés par des facteurs génétiques et environnementaux6. La guérison complète de la pancréatite clinique est un objectif en gastro-entérologie, la création de modèles animaux étant la première étape. Différentes méthodes existent pour établir ces modèles, chacune avec ses avantages et ses inconvénients 7,8,9,10,11.

Les chirurgiens ont utilisé l’électrocoagulation à haute fréquence pour effectuer une ablation thermique endoluminale (ETHA) dans le canal pancréatique principal afin de réduire la sécrétion d’exocrine pancréatique, réduisant ainsi l’incidence de la fistule pancréaticoduodénectomie postopératoire (POPF) après une pancréaticoduodénectomie ()12. Cela suggère que la méthode d’ablation thermique provoquant l’atrophie pancréatique a été mise en œuvre dans la pratique clinique. Nous avons développé un nouveau modèle de pancréatite obstructive en utilisant le bleu de méthylène pour visualiser le canal pancréatique et l’électrocoaguler avec précision.

Des souris mâles C57BL/6 âgées de 8 semaines ont été sélectionnées pour cette expérience. Les souris femelles ont un cycle de reproduction, et les niveaux d’hormones dans le corps peuvent avoir un impact sur les données expérimentales. À l’âge de 8 semaines, les souris étaient dans la fleur de l’âge avec des organes matures et un bon indice de santé, et les souris mâles du même âge étaient plus fortes en taille. Au cours du mois d’observation postopératoire, nous avons échantillonné le pancréas de souris pendant 7, 14, 21 et 28 jours ; Les résultats obtenus à 14 jours sont les plus conformes aux caractéristiques pathologiques de la pancréatite.

Cette approche comporte plusieurs mises en garde. Tout d’abord, le canal cholédoque doit être clampé le plus près possible du hile hépatique pour faciliter l’injection du colorant dans le canal pancréatique. Deuxièmement, il faut prêter attention à la vitesse et au temps d’injection du colorant bleu de méthylène dans le canal pancréatique. Le canal pancréatique ne peut pas être vu avec trop peu de solution de colorant, et trop de solution de colorant entravera l’identification de l’emplacement du canal pancréatique principal dans le champ chirurgical. Troisièmement, l’électrocoagulation a été interrompue lorsque la solution de coloration bleue n’était pas visible. Dans ces expériences, la chirurgie est effectuée dans la zone indiquée par la coloration au bleu de méthylène, car la zone du pancréas de souris qui est électrocoagulée sera différente, c’est pourquoi la coloration au bleu de méthylène est utilisée pour suivre le canal pancréatique. Quatrièmement, tout saignement sur le pancréas pendant la chirurgie doit être arrêté immédiatement. Dans le même temps, le couteau d’électrocoagulation doit être utilisé pour couper le pancréas. Si le couteau d’électrocoagulation est collé au pancréas pour une raison quelconque, le temps d’électrocoagulation doit être prolongé. Il s’agit du moyen le plus courant de prévenir l’apparition de complications postopératoires graves causées par des fuites pancréatiques.

Cependant, cette méthode présente des inconvénients. La compétence de l’opérateur affecte directement le résultat de l’expérience, et l’uniformité de la chirurgie sur différentes souris influence le taux de réussite du modèle. Ce modèle simule les effets de calculs biliaires ou d’une obstruction du canal pancréatique, conduisant à des épisodes répétés de pancréatite aiguë, qui finissent par provoquer une pancréatite chronique. Cela pourrait expliquer les taux élevés de bilirubine. Par conséquent, ce modèle peut également être développé en tant que modèle de pancréatite aiguë basé sur le degré d’électrocoagulation. Les premières expériences sur le pancréas de souris 3 jours après l’électrocoagulation ont montré des caractéristiques de la pancréatite aiguë, mais les complications postopératoires ont abaissé le taux de réussite du modèle pour la pancréatite aiguë. Cependant, il n’est pas exclu que la chaleur générée par l’électrocautérisation pendant le processus d’électrocoagulation se soit propagée au canal biliaire principal. La question de savoir comment induire de manière stable une pancréatite aiguë par électrocoagulation mérite d’être explorée.

Par rapport à la méthode traditionnelle d’injection de céruléine, qui nécessite des injections répétées sur plusieurs semaines, la méthode d’électrocoagulation permet de gagner du temps et est plus pratique. Alors que l’injection de céruléine présente une excellente stabilité et une facilité d’utilisation, l’électrocoagulation prend ~20 min et permet de gagner du temps d’expérimentation.

Le développement de nouveaux modèles vise à étudier l’histoire naturelle de la maladie et à développer des thérapies ciblées. Notre nouveau modèle animal permet de simuler la pancréatite chronique causée par l’obstruction du canal pancréatique chez la souris, y compris la cholangiopancréatographie rétrograde post-endoscopique (CPRE)13.

Déclarations de divulgation

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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

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Ce travail a été soutenu par le programme général de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subvention n° 81770642), le programme général de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subvention n° 82170657), le projet du Comité de la santé de Pudong de Shanghai (subvention n° ). PWYgf2021-08) et la Fondation des sciences naturelles de la province du Zhejiang (LGF22H030014). Les couleurs ont été remplies à l’aide de BioRender.com.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Clip microvasculaire de 16 mmStronger, Ningbo, Chine
Absorbable SutureUsine de dispositifs médicaux Jinhuan de Yangzhou4-0-
CarprofèneShanghai Macklin Biochemical Co., Ltd.C830557-5g-
Tube capillaireTygon, États-Unis  ; AAQ(AAD)040910,25 x 0,3 mm
Couteau d’électrocoagulationShun Ye MEDICAL Equipment Co., LTD, Ningbo, ChineShun Ye BDD-YE-DF-1
Ciseaux à œil
Injection d’hydrochlorure de kétamine (Ketaset CIII)Zoetis Inc.S5564-
Solution de coloration au bleu de méthylèneSolarbio, Shanghai, Chine  ; G1303
Suture monofilament 4-0 non absorbante en polypropylèneJinhuan, Shanghai, Chine
Microscope opératoireMurzider, Guangdong, ChineMSD203
Pinces ophtalmiques
Écouvillon rond de têteOlga Sherer, Huaximedical, Chine
Aiguille à seringueMinank, Zhejiang, Chine0,25 mm
Pinces tissulaires
Ciseaux de tissuSociété de technologie des instruments Puxin de Shanghai
Injection d’hydrochlorhydrate de xylazineBayer Santé AnimaleXYL-50-20-

Références

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Mots-clés

Electrocoagulation ModelPancreatic DuctAnimal ModelC57BL 6 MiceAbdominal SurgeryBile Duct ClampingMasson StainingImmunohistochemistryPancreatic Fibrosis

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