L’hydrocéphalie posthémorragique du prématuré (PHHP) reste un problème de santé publique important. Définie par une accumulation symptomatique de liquide céphalo-rachidien (LCR) concomitante à une pression intracrânienne élevée (PIC) secondaire à une hémorragie intraventriculaire (HIV), la PHHP est une manifestation grave de l’encéphalopathie du prématuré et contribue de manière significative au fardeau mondial de la prématurité et de l’hydrocéphalie acquise 1,2. À l’échelle mondiale, environ 400 000 nourrissons naissent chaque année avec ou acquièrent le fardeau de l’hydrocéphalie3 à vie et beaucoup meurent en raison de l’absence de traitement3. La PHHP est fréquente dans les pays développés chez les grands prématurés (<32 semaines de gestation) atteints d’hémorragie intraveineuse sévère, et touche souvent les nourrissons les plus malades qui souffrent déjà d’autres comorbidités potentiellement mortelles 4,5.
Le seul traitement disponible pour l’hydrocéphalie est la chirurgie6. Les interventions chirurgicales permettent une meilleure longévité lorsque les nourrissons ont plus de 6 mois au moment de la première intervention permanente, qu’il s’agisse d’une dérivation ventriculo-péritonéale (VP) pour détourner le liquide céphalo-rachidien (LCR), d’une troisième ventriculostomie endoscopique (VTE) ou d’une VTE avec coagulation du plexus choroïde (VTE-CPC)7. L’option la plus courante, les dérivations VP, échoue souvent dans l’année et prédispose les enfants à toute une vie de complications, de chirurgies répétées et d’hospitalisations, ce qui coûte cher à l’enfant, à la famille et à la société. 8 En particulier, l’anxiété liée à une dérivation susceptible d’échouer à tout moment est pesante pour les familles9. Les soins aux enfants atteints d’hydrocéphalie symptomatique, y compris les interventions chirurgicales fréquentes, sont l’une des principales causes de dépenses de santé pédiatrique 10,11,12,13,14. Le coût annuel estimé des dépenses liées aux dérivations chez les enfants était de 2 milliards de dollars en 200315. Alors que les enfants atteints de dérivation ne représentent que 0,6 % des admissions à l’hôpital, ils génèrent 3,1 % des frais hospitaliers pédiatriques15. Ainsi, la découverte de thérapies sûres et non chirurgicales pour le traitement du PHHP est primordiale.
Chez les nourrissons, la PHHP se développe après une hémorragie intraveineuse au cours d’une période clinique qui dure des semaines à des mois après l’identification initiale de l’hémorragie cérébrale. Une étude menée par le Réseau de recherche clinique sur l’hydrocéphalie (HCRN) a confirmé que les dérivations VP restent la meilleure option chirurgicale pour les nouveau-nés atteints de PHHP16. Même pour les enfants atteints de PHHP dans les pays à revenu élevé ayant accès à des soins neurochirurgicaux pédiatriques qualifiés, les résultats sont loin d’être optimaux, avec >50 % des shunts placés chez les nourrissons atteints de PHHP nécessitant une révision chirurgicale au cours des 2 premières années8. Malgré le besoin évident d’identifier des traitements plus sûrs et plus efficaces pour les PHHP, la recherche s’est heurtée à des obstacles. Les progrès ont été entravés en partie parce que la littérature préclinique sur la PHHP ne parvient souvent pas à distinguer correctement la ventriculomégalie causée par l’hydrocéphalie ex vacuo 17,18 de l’hydrocéphalie symptomatique avec macrocéphalie19,20. En effet, les modèles développementaux de l’hydrocéphalie devraient inclure une macrocéphalie progressive et/ou des mesures d’une ICP1 élevée.
La fusion des connaissances cliniques et précliniques a amélioré la conception de l’étude et propulsé notre compréhension de PHHP2. Des études menées dans divers centres à travers le monde ont montré que l’HVI est plus fréquente chez les nouveau-nés très prématurés secondaires à la chorioamnionite 21,22,23,24,25,26,27,28. En plus de l’infection placentaire et de l’inflammation, la septicémie néonatale est un facteur de risque supplémentaire important et peut jouer un rôle central dans la progression de l’IVH à la ventriculomégalie à la PHHP symptomatique et à l’intervention chirurgicale ultérieure29. Les données précliniques et cliniques soutiennent que l’inflammation transmissible par le sang peut provoquer l’hydrocéphalie20, et que l’inflammation systémique augmente la sécrétion de LCR par le plexus choroïde30. De plus, les adultes atteints d’hémorragie sous-arachnoïdienne et d’hémorragie intraveineuse qui souffrent également de septicémie sont beaucoup plus susceptibles d’avoir besoin d’un shunt31. Des publications plus récentes ont confirmé que l’inflammation réduit la propulsion des cils mobiles épendymaires du LCR 19,20,32 et la réabsorption du LCR par le système glymphatique 33,34,35,36. Dans l’ensemble, l’inflammation systémique est un facteur physiopathologique et clinique clé dans le PHHP1.
Compte tenu de ces résultats, nous avons créé un modèle préclinique de PHHP adapté à l’âge. Ce modèle combine l’hémorragie intranatale immédiate et précoce avec la chorioamnionite, principale cause de naissance prématurée19. Cette approche expérimentale commence in utero, avec l’insuffisance placentaire, l’inflammation placentaire et l’inflammation intraamniotique qui définissent la chorioamnionite 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 ,20,21,22,
23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,
43, 44, 45. Plus précisément, nous récapitulons un syndrome de réponse inflammatoire fœtale, une neutrophilie placentaire et un microenvironnement pro-inflammatoire du SNC chez la période préprématurée via laparotomie abdominale chez des mères rates gravides au 18e jour embryonnaire (E18)37,38,39,40,41,42,43,44,45. Les lésions intra-utérines sont induites par une occlusion bilatérale temporaire de l’artère utérine entraînant une hypoxie-ischémie systémique transitoire (TSHI) suivie d’une injection intraamniotique de lipopolysaccharide (LPS)37,38,39,40,41,42,43,44,45. Par la suite, pour perturber la dynamique du LCR et catalyser le développement de l’hydrocéphalie chez les petits nés vivants, l’HVI est induite le 1er jour postnatal. Ceci est accompli par injection intra-ventriculaire bilatérale (ICV) de globules rouges lysés (GR) dans les ventricules latéraux 19,37,44. Les petits sont ensuite étudiés au fur et à mesure que l’hydrocéphalie se développe et tout au long de leur vie.