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Article de méthode

Modélisation et évaluation d’un modèle murin de cardiomyopathie diabétique

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DOI :

10.3791/67189

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29 novembre 2024

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1Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, 2Laboratory of Cardiac Structure and Function, Institute of Cardiovascular Diseases, West China Hospital, Sichuan University, 3Cardiac Structure and Function Research Key Laboratory of Sichuan Province, West China Hospital, Sichuan University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit une méthode pour induire la cardiomyopathie diabétique par une combinaison d’alimentation riche en graisses et d’injection de streptozotocine. Cette approche vise à fournir un cadre fiable pour la recherche scientifique sur la cardiomyopathie diabétique et à explorer des pistes potentielles pour des applications de traitement clinique.

Résumé

Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents de la cardiomyopathie diabétique (DbCM), l’une des principales causes de mortalité chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2), restent mal compris. La toxicité myocardique associée au DT2 est attribuée à des facteurs tels que la lipotoxicité, la glucotoxicité, le stress oxydatif, la réduction de l’efficacité cardiaque et la lipoapoptose. Par rapport aux rats, les souris offrent une plus grande accessibilité, une meilleure rentabilité et une plus grande applicabilité pour les expériences sur les animaux. La résistance à l’insuline et l’altération de la sécrétion d’insuline sont des facteurs cruciaux dans la physiopathologie du DT2. Nous introduisons un nouveau modèle murin non génétique qui reproduit la progression de la DbCM humaine induite par une combinaison d’alimentation riche en graisses (HFD) et d’injection de streptozotocine (STZ). Dans cette étude, nous avons utilisé des souris C57BL/6J de type sauvage, administrant un régime HFD pendant 12 semaines, suivi d’injections intrapéritonéales de STZ pendant 12 semaines supplémentaires pour induire des manifestations caractéristiques du DT2. Nous avons effectué des tests de tolérance au glucose par voie orale et mesuré les concentrations sériques d’insuline pour confirmer le développement d’une résistance à l’insuline et d’une sécrétion insuffisante d’insuline. La structure et la fonction cardiaques ont été rigoureusement évaluées par échocardiographie transthoracique non invasive. Les caractéristiques pathologiques ont été évaluées par coloration trichrome de Masson et coloration à l’agglutinine de germe de blé (WGA), révélant des caractéristiques pathologiques liées au DbCM. Par conséquent, nous fournissons une méthode robuste et polyvalente pour établir un modèle murin non génétique de DbCM.

Introduction

Le diabète sucré de type 2 (DT2) est un problème de santé mondial qui s’aggrave progressivement, et constitue l’une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les personnes touchées. La prévalence du DT2 est étroitement liée à l’épidémie croissante d’obésité 1,2. Plus d’un tiers des patients atteints de DT2 présentent un phénotype cardiovasculaire distinct appelé cardiomyopathie diabétique (DbCM), caractérisé par un dysfonctionnement myocardique qui se produit indépendamment de la maladie coronarienne, de l’hypertension et de la cardiopathie valvulaire3. De nouvelles données suggèrent qu’environ 20 % des patients diabétiques sont prédisposés à développer une insuffisance cardiaque3, une maladie étroitement associée à leur pronostic4. Plusieurs mécanismes physiopathologiques de la DbCM ont été proposés, notamment l’inflammation5, le remodelage et le dysfonctionnement cardiaques6, le dysfonctionnement mitochondrial7, le stress oxydatif8 et les perturbations métaboliques9. Malgré des recherches approfondies, l’ensemble des mécanismes et leurs contributions individuelles à la DbCM restent incomplètement compris10. Par conséquent, des modèles animaux précliniques bien établis sont essentiels pour faire avancer l’étude de cette maladie.

Le DT2 se caractérise par une résistance à l’insuline et une insuffisance insulinique progressive11, la plupart étant en surpoids ou obèses12. Dans cette étude, nous établissons un modèle murin stable et modifié de DbCM basé sur des études antérieures, combinant une alimentation riche en graisses (HFD) et l’injection de streptozotocine (STZ). Dans le DT2, la résistance à l’insuline et la destruction des cellules β pancréatiques contribuent à la physiopathologie de la maladie12. Ce modèle s’appuie sur deux facteurs de risque importants du DT2. Plus précisément, les souris nourries avec HFD développent une résistance à l’insuline, et les injections ultérieures de STZ altèrent davantage la fonction des cellules β des îlots pancréatiques, conduisant de manière significative à la progression de la physiopathologie de type T2DM. La STZ, isolée de Streptomyces achromogenes, a été décrite pour la première fois en 1963 pour sa destruction sélective des cellules β des îlots pancréatiques et ses propriétés diabétogènes13. Il existe deux modèles de traitement STZ : l’administration d’une dose relativement élevée de STZ entraîne un modèle de cardiomyopathie à court terme, tandis que des injections répétées de STZ à faible dose induisent un modèle de DT2 qui évolue naturellement vers le DbCM. À la suite de cette dernière méthode, les animaux développent une hyperglycémie, une polydipsie et une polyurie, qui sont toutes des caractéristiques du DT2 humain et développent naturellement le DbCM.

Cette étude a révélé que les souris C57BL/6J de type sauvage nourries avec un HFD suivi d’injections intrapéritonéales de STZ (30 mg/kg) présentaient une fonction cardiaque, une morphologie et une histologie compatibles avec les caractéristiques du DbCM à la fin de l’expérience. Cette approche fournit une méthode efficace pour établir un modèle DbCM murin.

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Protocole

Toutes les procédures ont suivi les directives institutionnelles pour la recherche sur les animaux, conformément au Guide for the Care and Use of Laboratory Animals décrit par les National Institutes of Health des États-Unis (publication NIH n° 85-23, révisée en 1996). Toutes les expériences sur les animaux ont été approuvées par le Comité d’éthique des soins aux animaux et le Comité d’éthique de l’Université du Sichuan. Les souris mâles C57BL/6J ont été achetées à Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. (Chine). Pendant toute la durée de l’expérience, les souris ont été logées dans des conditions contrôlées de 24 °C et un cycle lumière/obscurité régulé de 12 heures, avec un accès ad libitum à la nourriture et à l’eau.

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Figure 1 : Chronologie schématique de l’expérience. Les souris utilisées dans les groupes HFD/STZ et ND étaient toutes deux âgées d’environ 7 à 8 semaines. Le poids corporel et la glycémie aléatoire de chaque souris ont été enregistrés sur une base hebdomadaire. À des intervalles de 12 semaines et de 24 semaines, le phénotype métabolique des souris a été évalué par un test de tolérance au glucose par voie orale (HGPO) et une mesure du taux d’insuline sérique. De plus, l’échocardiographie a été évaluée au départ (semaine 0), à 12 semaines et à 24 semaines. Après la période d’alimentation de 24 semaines, les souris ont été euthanasiées. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

1. Alimentation HFD

  1. Nourrir des souris mâles C57BL/6J (âgées de 7 à 8 semaines) avec un régime normal (ND) ou HFD (60 % de matières grasses kcal) pendant 24 semaines pour induire l’obésité.
  2. Notez le poids corporel de chaque souris toutes les 4 semaines. Assurez-vous que la courbe de poids présente une tendance ascendante similaire avant 12 semaines, avec une pente plus raide observée dans le groupe HFD.

2. Préparation et injection de la solution STZ

REMARQUE : Stockez STZ à -20 °C pour éviter la dégradation due à sa grande instabilité à température ambiante (RT). Mélanger STZ avec un tampon de citrate immédiatement dans les 5 minutes précédant l’injection.

  1. Préparez le tampon de citrate. Peser 2,1 g d’acide citrique (masse moléculaire relative : 210,14) et le dissoudre complètement dans 100 mL d’eau distillée pour préparer la solution A ; peser 2,94 g de citrate de sodium (masse moléculaire relative : 294,10) et le dissoudre complètement dans 100 mL d’eau distillée pour préparer la solution B. Mélanger les solutions A et B dans un rapport de 1 : 1,32 pour obtenir la solution de travail de l’acide citrique. Filtrez les impuretés à l’aide d’une membrane filtrante de 0,45 μm.
  2. Peser 1 g de STZ et le dissoudre complètement dans 100 mL de la solution de travail mixte d’acide citrique préparée. Conservez la solution STZ obtenue à 4 °C. S’assurer que l’injection de la solution STZ a lieu dans les 30 minutes lorsque cela est possible.
  3. À l’aide d’une seringue de 1 mL, administrer des injections intrapéritonéales d’une solution contenant 30 mg/kg de STZ par jour pendant 7 jours consécutifs aux souris du groupe HFD/STZ tout en fournissant un volume égal de tampon de citrate (0,1 mmol/L, pH = 4,5) aux souris du groupe ND.
  4. Dosez la glycémie 1 semaine après l’injection finale. Classer les souris présentant des concentrations aléatoires de glucose dans le sang supérieures à 16,7 mmol/L comme des souris T2DM.
    1. Positionnez soigneusement la souris sur un dispositif de retenue, en vous assurant que sa queue s’étend complètement vers l’extérieur.
    2. Avant le prélèvement sanguin, désinfectez soigneusement le site de prélèvement de sang de la queue avec un tampon d’alcool à 70 %, en maintenant la stérilité et la propreté.
    3. À l’aide d’une aiguille à pointe pointue, insérez-la dans la veine de la queue, en avançant de la pointe vers la base à une profondeur de 3-4 mm. Une fois que l’aiguille est bien en place, pressez doucement le haut de la queue pour favoriser la circulation sanguine.
    4. Prélevez environ 10 μL de sang sur une souris et appliquez soigneusement le sang collecté sur la bandelette de test dédiée. Une fois le sang absorbé, le glucomètre affichera rapidement la lecture de la glycémie.

3. Test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT)14

  1. Avant le HGPO, jeûnez chaque souris pendant la nuit pendant 14 h, pendant qu’elle a un accès illimité à l’eau.
  2. Préparez environ 10 ml d’une solution de glucose à 20 %. Administrer une dose de 1 g/kg de glucose par gavage oral à chaque souris pendant l’HGPO.
  3. Surveillez la glycémie à plusieurs moments : immédiatement (0 min), 15 min, 30 min, 60 min et 120 min après l’administration.

4. Évaluation de la fonction cardiaque par échocardiographie

  1. Effectuer une échocardiographie sur chaque souris au départ (0 semaine), 12 semaines et 24 semaines après l’alimentation avec HFD ou ND.
  2. Avant l’échocardiographie, anesthésie la souris par inhalation d’isoflurane à 3 % qui est administré avec 100 % d’oxygène à l’aide d’un appareil anesthésique. Assurez-vous que la souris ne montre aucune réaction au pincement de la peau à l’aide d’une pince à épiler dentée ou d’une stimulation de ses orteils et de sa queue. Appliquez une pommade vétérinaire sur les yeux pour prévenir la sécheresse pendant l’anesthésie.
  3. Placez la souris sur un coussin chauffant pour maintenir la température corporelle et fixez ses griffes à une électrode pour assurer une position couchée stable. Ajustez la concentration d’isoflurane entre 1 % et 2 % pour l’anesthésie d’entretien afin de maintenir une fréquence cardiaque cible d’environ 450 battements par minute.
  4. Retirez la fourrure de la souris à l’aide d’une crème dépilatoire et appliquez du gel à ultrasons sur sa poitrine. Retirer la crème dépilatoire et le gel à ultrasons avec une solution saline stérile après échocardiographie.
  5. Évaluez la fonction cardiaque et les paramètres structurels à l’aide d’une sonde de 50 MHz.
    1. Pour obtenir une vue optimale du ventricule gauche (VG) dans le grand axe, positionnez la sonde sur le côté gauche de la poitrine de l’animal.
    2. En fonction de l’anatomie de chacun, tournez la sonde dans le sens inverse des aiguilles d’une montre entre 15° et 45° par rapport à la ligne parasternale gauche, avec l’encoche dirigée vers son épaule droite. Ajustez l’axe x et l’axe y sous le mode B15.
      REMARQUE : Une vue longitudinale VG appropriée doit inclure (i) la valve aortique et la racine aortique ; (ii) la chambre LV est positionnée au centre de la vue ; (iii) L’axe de la base à l’apex doit être parallèle à la sonde16.
    3. Appuyez 2x sur le mode M pour afficher la ligne de mesure. Positionnez cette ligne au niveau du muscle papillaire. Par la suite, prenez des mesures pendant au moins trois battements cardiaques consécutifs pour assurer la précision. Appuyez sur Enregistrer le clip pour enregistrer la boucle de cinéma dans la série.
    4. Identifiez la dimension end-systolique comme la phase qui a coïncidé avec l’onde T de l’ECG, et déterminez la dimension de la fin de la diastolique comme la phase correspondant à l’onde R de l’ECG.
    5. Inclinez le bloc de commande en vous assurant que le coin supérieur gauche est le plus bas et que le coin inférieur droit est le plus haut. Ajustez la sonde pour qu’elle pénètre dans la direction de l’apex cardiaque de la souris, parallèlement à l’axe long du cœur, afin d’obtenir une vue transapicale à quatre chambres.
    6. Sélectionnez successivement les modes C (Doppler couleur) et PW (Doppler PW), placez le volume de l’échantillon au point de vitesse le plus élevé, ajustez la direction de l’échantillonnage pour qu’elle corresponde à la direction du flux sanguin et enregistrez les informations hémodynamiques de la valve mitrale (ondes E et A)16. Appuyez sur Enregistrer le clip pour enregistrer la boucle de cinéma dans la série.
  6. Arrêtez l’inhalation d’isoflurane pour permettre aux souris de reprendre conscience. Remettez les animaux dans leurs cages, logées dans un environnement contrôlé avec un cycle lumière/obscurité de 12 heures à la 0e et à la 12e semaine. Après l’évaluation échocardiographique de 24 semaines, euthanasier sans cruauté les souris par luxation cervicale après inhalation d’isoflurane.
  7. Effectuez l’analyse de la fraction d’éjection (EF), du raccourcissement de la fraction (FS), de la paroi postérieure ventriculaire gauche (LVPW), du diamètre interne du ventricule gauche (LVID), du septum interventriculaire (IVS) et du rapport E/A à l’aide du dongle du poste de travail.

5. Coloration histologique

  1. Après avoir terminé l’analyse échocardiographique au bout de 24 semaines, euthanasier la souris par luxation de la moelle épinière après inhalation d’isoflurane.
  2. Disséquez la souris à l’aide de ciseaux ophtalmiques et d’une pince à épiler. Sectionnez les côtes avec soin pour assurer une exposition complète du cœur.
  3. Perfuser le cœur par l’apex avec une solution saline jusqu’à ce que le foie devienne pâle, indiquant une perfusion réussie. Retirez le cœur et rincez-le abondamment dans une solution saline pour assurer une élimination complète du sang.
  4. Effectuer l’incorporation de paraffine17.
    1. Fixez le cœur avec du formol à 4 % à RT pendant au moins 24 h.
    2. Placez la boîte de déshydratation contenant le cœur dans un déshydrateur pour qu’elle subisse un processus de déshydratation progressif impliquant un gradient d’alcool et une lixiviation à la cire à 65 °C.
  5. Préparez des coupes de tissu17.
    1. Placez le bloc de cire taillé contenant le muscle papillaire dans un microtome pour le tranchage, d’une épaisseur de 4 μm, et stockez-le à RT pour la coloration pathologique.
  6. Effectuer la coloration à l’aide du trichrome18 de Masson et de la coloration à l’agglutinine de germe de blé (WGA)19 .

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Résultats

Cette étude a impliqué une répartition aléatoire des souris en deux groupes : le groupe ND et le groupe HFD/STZ, avec 6 souris dans chaque groupe. Après l’échocardiographie finale et les tests OGTT 24 semaines après l’alimentation, les souris ont été euthanasiées pour prélever leurs tissus cardiaques pour une évaluation histologique.

HFD/STZ a provoqué une prise de poids corporelle évidente, atteignant son pic en 12 semaines, et était significativement plus élevée par rapport au groupe ND. Apr...

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Discussion

Compte tenu de la prévalence généralisée du diabète sucré et de ses complications cardiovasculaires associées dans le monde, il est urgent de découvrir les mécanismes moléculaires sous-jacents et de développer des stratégies préventives et thérapeutiques pour cette maladie20. La pathogenèse du DbCM, l’une des complications cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2, reste incertaine, et il n’existe aucune approche efficace pour prévenir et traiter

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (numéros de subvention : U23A20395, 81900258 et 82170375) ; le projet clé de recherche et de développement du Département des sciences et de la technologie de la province du Sichuan (2022ZDZX0020) ; Projet de fonds spécial pour la recherche clinique de la branche cardiovasculaire de l’Association médicale chinoise (CSC) (CSCF2020B04) ; 1· 3· 5 projet de l’hôpital de Chine occidentale, Université du Sichuan (ZYGD23021). Merci à Qing Yang (Animal Imaging Core Facilities, West China Hospital, Sichuan University) pour leur aide en échographie de petits animaux.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Système de sonorisation animaleFujifilm Visual SonicsVEVO 3100Échocardiographie
Glucomètre sanguinYuwellGU100Évaluer la glycémie
Acide citriqueSigma-Aldrich 251275
IsofluraneRWD sciences de la vieR510-22Anesthésie
Vaporisateur d’isofluraneRWD sciences de la vieR500anesthésie
Insuline de souris (INS) ELISA KitWuhan Feiyue Biotechnology Co.,LtdFY-EM14029Évaluer le taux d’insuline sérique
Nair crème dépilatoireNair255gEnlever la fourrure de la souris
Régime des rongeurs avec 60 % de kcal de graisseResearch Diets IncD12492Alimentation riche en graisses
Citrate de sodiumSigma-Aldrich S4641
Filtre stérileMerck MilliporeSLHV033N
StreptozocineSolarbioS8050
Gel à ultrasonsKepplerKL-250Échocardiographie
Poste de travail DongleFujifilm Visual SonicsVevo LABAnalyse des données échocardiographiques

Références

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