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Article de méthode

Une approche chirurgicale pour l’écrasement du nerf optique dans un modèle de lapin

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DOI :

10.3791/67415

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8 juillet 2025

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1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

Dans cet article

Résumé

Cet article présente des instructions détaillées pour effectuer un écrasement du nerf optique dans un modèle de lapin en utilisant des techniques chirurgicales ophtalmiques standard.

Résumé

L’écrasement du nerf optique (ONC) est une technique expérimentale utilisée pour modéliser et étudier les mécanismes des neuropathies optiques et les interventions thérapeutiques potentielles. Les études ONC ont principalement utilisé des modèles de rongeurs ; Cependant, ces modèles présentent des différences anatomiques et physiologiques notables par rapport aux humains, ce qui pourrait limiter la traduisibilité. Ici, nous décrivons la technique chirurgicale permettant d’obtenir un modèle ONC chez le lapin, une espèce dont les dimensions du globe ressemblent davantage à celles de l’œil humain. La technique chirurgicale développée utilise des techniques chirurgicales ophtalmiques utilisées dans le strabisme et les chirurgies oculoplastiques et ne nécessite pas la création de fenêtres osseuses ou de canthotomies. Le modèle a été validé par des évaluations de la réponse pupillaire dans différentes conditions d’éclairage et de potentiels évoqués visuels (VEP) avant et après l’ONC. Les résultats ont démontré une diminution significative de la réponse pupillaire et de l’amplitude de la VEP dans les yeux ONC, par rapport aux yeux controlatéraux non traités, indiquant une perte de fonction visuelle après une blessure, comme prévu. Cette technique chirurgicale peut fournir des modèles pour explorer les lésions du nerf optique et tester des stratégies thérapeutiques potentielles, avec des implications plus larges pour la compréhension et le traitement des maladies neurodégénératives oculaires.

Introduction

La technique de l’écrasement du nerf optique (ONC) est une approche expérimentale permettant de générer des modèles contrôlés de lésions du nerf optique nécessaires à l’étude des neuropathies optiques 1,2,3. En induisant des lésions localisées du nerf optique, entraînant des lésions axonales et une dégénérescence des cellules ganglionnaires rétiniennes, le modèle ONC simule certaines des caractéristiques pathologiques de diverses neuropathies optiques, telles que la neuropathie optique traumatique et le glaucome 4,5,6,7. Ce modèle contrôlé permet ensuite une exploration détaillée des mécanismes sous-jacents aux lésions nerveuses, à la dégénérescence et à la régénération potentielle en ophtalmologie et en neurosciences 8,9,10,11,12,13,14.

L’application de la technique ONC et les recherches associées ont été largement appliquées à l’aide de modèles de rongeurs, avec leurs avantages en termes de taille, de facilité de manipulation et de faibles coûts d’entretien. De plus, les rongeurs offrent un large éventail d’outils de manipulation génétique, qui sont essentiels pour la thérapie génique et les interventions moléculaires 12,14,15. Malgré ces avantages, les différences anatomiques et physiologiques significatives entre les rongeurs et les humains ont des limites potentielles en termes de traductibilité. Les techniques de traitement mises au point chez les rongeurs peuvent ne pas être transposables à l’homme en raison de la grande différence de taille des yeux (longueur axiale du rat : 6,3 mm, 16 contre 22,5 mm chez l’homme). Les yeux de lapin imitent plus précisément la taille de l’œil humain (longueur axiale du lapin 15,3 mm17,18), fournissant ainsi un meilleur modèle pour le développement de techniques chirurgicales et d’études pharmacocinétiques que les rongeurs. Des lapins ont été utilisés dans des modèles ONC, mais les rapports actuels ne décrivent pas adéquatement la technique chirurgicale et/ou n’utilisent pas la cangotomie ou les fenêtres osseuses 19,20,21,22,23,24,25. Il existe des différences anatomiques entre les lapins et les yeux humains, à savoir la présence d’un nerf myélinisé, une rétine relativement avasculaire et l’absence de lamina cribrosa collagène, qui limitent la traductibilité complète ; Néanmoins, le lapin peut encore servir de tremplin pour une éventuelle traduction humaine.

Bien que les techniques ONC aient été rapportées dans des modèles animaux plus grands tels que les porcs 4,6, les chèvres 5,9 et les primates non humains 5,26, la complexité de la procédure et/ou le coût de ces modèles limitent leur applicabilité. Ainsi, le lapin offre un terrain d’entente à la fois économique et doté d’un œil assez grand.

Pour répondre à ce besoin, notre étude introduit une technique chirurgicale d’ONC affinée pour les modèles de lapin. En appliquant la technique ONC chez le lapin, nous visons à combler le fossé actuel dans les modèles animaux, à améliorer notre compréhension des lésions du nerf optique et des maladies neurodégénératives, et à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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Protocole

Dans cette recherche, des lapins blancs de Nouvelle-Zélande (4,4 à 4,8 kg) ont été utilisés. La conception des expériences sur les animaux a été conforme aux directives de l’ARVO pour l’utilisation d’animaux dans la recherche en ophtalmologie et sur la vision. Le comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux de l’Université de Stanford a examiné et approuvé ces expériences (numéro de protocole : APLAC-33781).

1. L’ONC

  1. Anesthésie le lapin (n = 4) en suivant les directives du Centre de services vétérinaires (CSV) pour s’assurer que le lapin est correctement sédaté et sans douleur tout au long de la procédure. En bref, administrer de la kétamine (30 mg/kg) et de la xylazine (3 mg/kg) par voie sous-cutanée.
    REMARQUE : Le plan chirurgical de l’anesthésie est confirmé par l’évaluation de plusieurs paramètres de profondeur de l’anesthésique, y compris le pincement des orteils et le tonus de la mâchoire.
  2. Au début de la procédure, administrer de la buprénorphine à libération prolongée (0,15 mg/kg) par voie sous-cutanée pour l’analgésie et du citrate de maropitant (2 mg/kg) pour une récupération plus douce. Surveillez les signes vitaux de l’animal et la profondeur de l’anesthésique toutes les 5 à 15 minutes pour vous assurer de la santé.
  3. Fournissez une source de chaleur telle qu’un coussin chauffant électrique ou une couverture d’eau en circulation, et ajustez les paramètres en fonction de la température corporelle.
  4. Fournir 1 à 4 % d’isoflurane ou 1 à 6 % de sévoflurane par masque facial pour maintenir l’anesthésie au besoin.
  5. Administrez une combinaison de gouttes ophtalmiques de proparacaïne (0,5 %), de phényléphrine (2,5 %) et de tropicamide (1 %) environ 5 à 15 minutes avant l’intervention.
    REMARQUE : Les gouttes ophtalmiques fournissent une anesthésie locale et une dilatation de la pupille27.
  6. Placez le lapin sur le côté, l’œil droit exposé (Figure 1). Appliquez une solution de bétadine à 5 % sur l’œil, les cils et la peau périoculaire pour la stérilisation en utilisant la technique aseptique standard.
  7. Administrez à nouveau des gouttes ophtalmiques de proparacaïne pour une anesthésie locale supplémentaire.
  8. Pour maintenir la stérilité, drapez l’animal avec du film alimentaire28, en laissant une petite ouverture de la taille d’un œil sur l’œil droit (figure 1).
    1. Assurez-vous de ne manipuler que les bords supérieur et inférieur de chaque feuille de film alimentaire, car ils sont collés au dessous de la table et n’interfèrent pas avec la stérilité.
    2. Portez des gants stériles et assurez-vous que tous les instruments chirurgicaux autoclavés restent dans le champ stérile pendant l’intervention. Utilisez un nouvel ensemble d’instruments pour chaque animal.
  9. Placez une suture de traction cornéenne d’épaisseur partielle (8-0) à travers la cornée périphérique supérieure près du limbe pour introduire doucement l’œil dans l’œil, facilitant ainsi un meilleur accès au nerf optique, qui est situé en haut chez un lapin (Figure 2A).
  10. Effectuer une péritomie conjonctivale (c’est-à-dire une incision de la conjonctive autour de la cornée)29 de 10 à 2 heures à l’aide de ciseaux Westcott et d’une pince de 0,12 mm.
  11. Disséquez soigneusement la capsule du tenon à l’aide de ciseaux Wescott pour exposer le droit supérieur sous-jacent et les muscles obliques supérieurs.
  12. Utilisez un crochet musculaire pour isoler les muscles supérieurs (Figure 2B).
  13. Fixez les muscles crochus à l’aide d’une suture à deux bras (8-0) à l’aide de techniques standard de strabisme30 (Figure 2C). Brièvement, passez la suture de toute son épaisseur au centre des muscles supérieurs et attachez-la à l’aide d’un nœud de chirurgien. Ensuite, passez l’épaisseur partielle de l’aiguille sur toute la longueur du muscle du centre vers le bord du muscle. Chargez l’aiguille sur le dos de la main et passez-la sur toute son épaisseur du dessous du muscle vers l’avant. Passez le porte-aiguille dans la boucle pour saisir l’aiguille.
    REMARQUE : Tirer sur l’aiguille resserre et verrouille cette moitié du muscle. La deuxième aiguille est ensuite utilisée pour fixer la moitié restante du muscle dans une image miroir de la première moitié.
  14. Utilisez des ciseaux Wescott pour détacher les muscles du globe, en veillant à ne pas couper les sutures placées sur les muscles.
  15. Infraductez doucement le globe avec la suture cornéenne et exposez l’espace orbitaire intraconal en rétractant la suture musculaire vers le haut (Figure 2D).
  16. Disséquez doucement le tissu orbitaire environnant pour exposer complètement le nerf optique.
    1. Ne coupez aucun tissu dans l’orbite et n’utilisez que la dissection contondante. N’endommagez pas la veine vortex (Figure 2D).
    2. Utilisez un crochet musculaire, si nécessaire, pour localiser et isoler le nerf optique (Figure 2E).
      REMARQUE : Le nerf optique du lapin est légèrement supérieur et entouré de tissus rétro-orbitaires, y compris la graisse blanche. Le nerf est blanc, d’environ 1 mm de diamètre. Les longues artères ciliaires postérieures longent les méridiens de 3 et 9 heures inférieurs à la tête du nerf optique et peuvent servir de guide pour localiser le nerf31.
  17. Clamper le nerf optique à l’aide d’un porte-aiguille pendant 60 s pour provoquer une blessure par écrasement, après quoi une marque visible apparaîtra (Figure 2F,G). Le site d’écrasement est d’environ 3 mm en arrière de la tête du nerf optique pour éviter d’endommager l’artère ophtalmique. Utilisez un porte-aiguille verrouillable pour vous assurer qu’une force constante est appliquée sur tous les traitements ONC, ce qui entraîne des lésions du nerf optique comparables chez les lapins.
  18. Rapprochez les muscles supérieurs de leur emplacement d’origine sur le globe (Figure 2H). Passez les deux aiguilles (précédemment utilisées pour fixer les muscles droits supérieurs et obliques supérieurs) d’épaisseur partielle à travers l’insertion musculaire d’origine. Serrez la suture et placez un nœud de chirurgien30.
  19. Terminez l’intervention en suturant la conjonctive au limbe avec des sutures interrompues (Figure 2I).
  20. À la fin de l’intervention, administrer des liquides cristalloïdes chauffés (10 mL/kg) et du méloxicam (0,5 mg/kg) par voie sous-cutanée pour l’analgésie. Récupérez l’animal en arrêtant l’anesthésie gazeuse et en administrant de l’atipamézole (0,3 mg/kg) par voie intramusculaire pour inverser les effets de la xylazine. Administrer de la buprénorphine à libération prolongée (0,15 mg/kg) par voie sous-cutanée pendant la récupération.
  21. Administrer le méloxicam (0,5 mg/kg) par voie sous-cutanée une fois par jour pendant la période postopératoire de 2 à 3 jours et plus au besoin. Fournir des soins de soutien, y compris des dispositifs d’enrichissement supplémentaires (c.-à-d. des jouets) et un enrichissement alimentaire, pendant la période postopératoire de 2 à 3 jours et au besoin.
  22. Administrer des liquides sous-cutanés supplémentaires dans la période postopératoire si nécessaire. Surveiller l’animal deux fois par jour pendant les trois premiers jours postopératoires, puis une fois par semaine ou au besoin par la suite.

2. Réponse pupillaire

REMARQUE : Pour évaluer la fonction visuelle, testez la réponse pupillaire des deux yeux avant (jours -3, -2 et -1) et après ONC (jours +1, +2 et +3) en utilisant les procédures décrites ci-dessous.

  1. À l’aide de l’appareil photo d’un smartphone, photographiez les yeux droit et gauche dans des conditions de faible luminosité (mésopique).
  2. Dirigez une lampe stylo directement dans l’œil droit à une distance d’environ 6 pouces. Photographiez l’œil, puis répétez la même procédure pour l’œil gauche.
    REMARQUE : La tonalité de la pupille doit être stable en 5 à 10 s.
  3. À l’aide de l’image J, déterminez le rapport entre le diamètre de la pupille et le diamètre entre le blanc et le diamètre du blanc à partir des images capturées.

3. Potentiels évoqués visuels du flash (VEP)

REMARQUE : Pour évaluer l’intégrité de la voie visuelle, de la rétine au cortex visuel en passant par le nerf optique, enregistrez les formes d’onde VEP des deux yeux avant (jour -2) et après ONC (jours +7 et +14) dans des conditions sombres, en utilisant les procédures décrites ci-dessous.

  1. Anesthésier le lapin en suivant les directives VSC. En bref, administrez de la kétamine (15 mg/kg), de la dexmédétomidine (0,05 mg/kg) et du midazolam (0,3 mg/kg) par voie intramusculaire.
    REMARQUE : L’anesthésie gazeuse peut diminuer le signal VEP et doit donc être évitée, si possible.
  2. Administrez une combinaison de gouttes ophtalmiques de proparacaïne (0,5 %), de phényléphrine (2,5 %) et de tropicamide (1 %).
  3. Insérez trois électrodes à aiguille sous-cutanées à des endroits spécifiques comme indiqué sur la figure 3A : entre le canthi médial (électrode de référence avec un câble noir), entre les omoplates (électrode de terre avec un câble vert) et au niveau de la protubérance occipitale externe (électrode d’enregistrement avec un câble rouge)6.
  4. Placez un écarteur de paupière sur l’œil gauche et couvrez l’œil droit pour bloquer toute exposition à la lumière.
  5. Enregistrez les formes d’onde VEP à l’aide d’un appareil portatif (Figure 3B,C) pendant qu’un stimulus lumineux clignote (8,0 cd*s/m2, 0,99 Hz).
    REMARQUE : Avant l’enregistrement, assurez-vous que le niveau de bruit est < 20 μV.
  6. Répétez ce processus d’enregistrement au moins trois fois.
    REMARQUE : Les mesures en trois exemplaires sont moyennées et traitées comme un seul point de données.
  7. Suivez la même procédure pour l’œil droit, en vous assurant que l’œil gauche est maintenant couvert pour éviter l’exposition à la lumière.
  8. À partir des formes d’onde VEP collectées, déterminez la latence et l’amplitude P1. La latence P1 est définie comme le temps du premier pic positif (P1) suivant le pic négatif initial (N1), qui se produit généralement autour de 60 ms. L’amplitude P1 est calculée comme la différence entre les amplitudes en P1 et N1.

4. Marquage et imagerie axonale

  1. Une semaine après l’ONC, injecter le traceur axonal antérograde de la toxine cholérique B (CTB ; conjugué à Alexa Fluor 488) par voie intravitréenne dans les deux yeux (50 μL de 1 μg/μL de CTB dans PBS par œil ; filtré stérilement) à l’aide d’une seringue à insuline de 29 G.
  2. Deux semaines après l’ONC, euthanasier les lapins avec du pentobarbital sodique (100 mg/kg) et de la phénytoïne sodique (12,8 mg/kg) par voie intraveineuse, et confirmer la mort par auscultation cardiaque.
  3. Énucléez les globes oculaires, retirez les tissus résiduels à l’aide de ciseaux Westcott et fixez les globes dans du paraformaldéhyde à 4 % (dans du PBS) pendant 24 h à 4 °C.
  4. Après avoir lavé les globes oculaires avec du PBS pendant 4 heures, disséquez les nerfs optiques fixes et cryosectionnez-les longitudinalement.
  5. Lavez les sections avec du PBS 3 fois pendant 5 minutes chacune.
  6. Incuber la section dans du PBS contenant du 4',6-diamidino-2-phénylindole (DAPI ; 1:1 000) pendant 5 min.
  7. Lavez les sections avec du PBS, 3 fois pendant 5 minutes chacune.
  8. Montez les coupes dans un support de montage et imagez-les à l’aide d’un microscope confocal.

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Résultats

Pour évaluer la fonction visuelle, la réponse pupillaire a été quantifiée en trouvant le rapport entre le diamètre de la pupille (ligne jaune continue sur la figure 4A) par rapport au diamètre blanc-blanc (ligne jaune pointillée sur la figure 4A) dans des conditions d’éclairage mésopique et de flash, comme le montre la figure 4. Avant la procédure ONC, une constriction importante de la pupille a été observée en rép...

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Discussion

Cette étude présente un protocole détaillé pour la réalisation de la procédure ONC chez le lapin, en mettant l’accent sur une approche moins invasive pour l’accès au nerf optique. Les rapports précédents manquaient de descriptions complètes, de conseils visuels ou s’appuyaient sur des techniques plus invasives, nécessitant des implants, une cantatomie latérale et/ou une résection osseuse 19,20,21,22,23,24,25.

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont pas de conflit ou d’intérêts financiers concurrents.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le National Eye Institute dans le cadre des subventions K08-EY033407 et P30-EY026877, et Research to Prevent Blindness.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
8-0 Suture enduite Vicryl Violet TG140-8 Double ArmedEthiconJ547GUtilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
Antisedan (solution de chlorhydrate d’atipamézole 5,0 mg/mL)ZoetisNDC :54771-6293Utilisé pour l’application opératoire
Bonn Pince à nouer Pointe coudée 0,2 mm, TitanTitan MedicalTMF502Utilisé pour la procédure
d’écrasement du nerf optiquePorte-aiguille Castroviejo courbé, titaneTitan MedicalTMH105Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
Pince à suture Castroviejo 1x2 0,12 mm droite, titaneTitan MedicalTMF411Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
Cerenia (solution de citrate de maropitant 10 mg/mL)ZoetisNDC :54771-8179Utilisé pour l’application opératoire
Aiguille sous-cutanée jetable en acier inoxydable Électrodes Natus019-476600Utilisé pour le test de potentiel évoqué visuel
Euthasol (390 mg/mL de pentobarbital sodique et 50 mg/mL de phénytoïne sodique)VirbacNDC : 51311-050Utilisé pour l’euthanasie
Graefe Muscle Hook, TitaniumTitan MedicalTME133Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
Seringue à insuline 1/2 mL, 29 g, 1/2"Monoject8881600350Utilisé pour l’injection intravitréenne
Jameson Muscle Hook TitanMedicalTME122Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
McPherson Tying Forceps Straight Tip 0,2 mm, TitaniumTitan MedicalTMF501Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique
Normosol-R (solution isotonique d’électrolytes équilibrés ; liquide cristalloïde)ICU Medical Inc.NDC : 0990-7670Utilisé pour l’application opératoire
Solution ophtalmique d’ofloxacine 0,3 %Bausch & Lomb60505-0560-0Utilisé pour l’application postopératoire
Olympus FLUOVIEW FV3000OlympusFLUOVIEW FV3000Microscope confocal à balayage laser
Phényléphrine HCl 2,5 % Solution ophtalmiqueBausch & Lomb82260-102-10Utilisé pour l’application préopératoire
ProLong Gold Antifade MountantInvitrogen  ;P36934Milieu de montage
Proparacaine HCl 0,5 % Solution ophtalmiqueBausch & Lomb24208-730-06Utilisé pour l’application préopératoire
Dispositif d’électrodiagnostic visuel RETevalLKC Technologies, Inc.RETevalUtilisé pour les tests de potentiel évoqué visuel
Tropicamide 1.0 % Solution ophtalmiqueBausch & Lomb24208-585-64Utilisé pour l’application préopératoire
Ciseaux Westcott CourbésTitan MedicalTMS401Utilisé pour la procédure d’écrasement du nerf optique

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Chirurgie ophtalmiqueneuropathie optiquepotentiels voqu s visuelsr ponse pupillairetra age axonalimagerie par fluorescencel sion du nerf optiquemaladies neurod g n ratives
Une approche chirurgicale pour l’écrasement du nerf optique dans un modèle de lapin
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