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La mort subite et inattendue dans l’épilepsie (SUDEP) est l’une des principales causes de décès chez les patients atteints d’épilepsie. Les mécanismes de la SUDEP sont mal compris, mais impliquent potentiellement un dysfonctionnement autonome, une apnée et des arythmies cardiaques en plus des crises d’épilepsie 1,2,3,4,5,6,7. Les patients atteints d’épilepsie génétique liée à la canalopathie ont l’un des taux les plus élevés de SUDEP. Par exemple, la SUDEP survient chez jusqu’à 20 % des patients avec des variantes du gène du canal sodique voltage-dépendant SCN1A8, le gène responsable du syndrome de Dravet, une épilepsie génétique qui apparaît au cours de la première année de vie. De nombreux gènes des canaux ioniques liés à l’épilepsie sont exprimés à la fois dans le cerveau et le cœur, les données de laboratoire et cliniques suggérant que des arythmies cardiaques peuvent être présentes chez les patients atteints d’épilepsies génétiques liées à la canalopathie7, 9, 10, 11, 12, augmentant potentiellement leur risque de SUDEP en raison d’une arythmie cardiaque mortelle induite par une crise ou de l’apparition simultanée de crises et d’arythmies. L’évaluation de la SUDEP en laboratoire pose de nombreux défis. D’un point de vue cardiaque, les potentiels d’action cardiaque chez la souris sont très différents de ceux de l’homme13, et les modèles humains iPSC-myocytes cardiaques14 ne peuvent pas reproduire les complexités de l’organisme entier. Les modèles transgéniques d’épilepsie génétique chez le lapin constituent un système idéal pour étudier la SUDEP, car la physiologie cardiaque du lapin reproduit plus fidèlement celle de l’homme13,15, tout en fournissant un organisme entier pour étudier la physiopathologie complexe. Étant donné que la SUDEP peut survenir dès la première crise, il est essentiel d’évaluer ces modèles animaux à un stade précoce pour comprendre l’apparition des crises et des arythmies cardiaques. L’enregistrement vidéo pendant la période néonatale est difficile, car les chatons sont souvent encore dans le nid. L’enregistrement continu d’un électroencéphalogramme (EEG) ou d’un électrocardiogramme (ECG) avec un système filaire traditionnel n’est pas possible lorsque les kits sont avec la digue. Il est peu probable que l’enregistrement intermittent permette de saisir des événements terminaux rares associés à la SUDEP. Nous nous sommes donc tournés vers le suivi télémétrique implantable sans fil pour fournir un enregistrement EEG et ECG simultané à long terme, continu et simultané dans les kits de lapin.
Les clés du succès de ce protocole sont une anesthésie appropriée et un soutien postopératoire pour ces animaux vulnérables. Les lapins courent un risque beaucoup plus élevé de mort par anesthésie (1,39 % à 4,8 %) que les chiens et les chats (0,17 % à 0,24 %) en raison de caractéristiques anatomiques et physiologiques uniques16,17. Les principaux facteurs contribuant à ce risque accru d’anesthésie comprennent une gestion sous-optimale des voies respiratoires et des complications postopératoires aiguës. De multiples facteurs contribuent à la difficulté de l’intubation chez les lapins, notamment une bouche longue et étroite avec une langue large, un angle aigu entre la bouche et le larynx, un déplacement dorsal de l’épiglotte, une susceptibilité accrue aux traumatismes laryngés et une propension accrue au laryngospasme 18,19,20. Après l’épisode d’anesthésie immédiat, les lapins risquent de développer un syndrome de stase gastro-intestinale potentiellement mortel. Il s’agit d’un problème complexe et multifactoriel, et l’anesthésie est supposée être contributive via des effets directs de médicaments inhibant la motilité gastrique et/ou l’anorexie secondaire post-procédurale pour n’importe quelle raison (douleur non soulagée, nausées, etc.)21. Aéroport de Lyna
La physiologie unique des lapins, des nouveau-nés et des nourrissons complique les défis associés à l’anesthésie et à la chirurgie. Les lapins ont des jeunes nés nidicoles avec des mécanismes sous-développés pour l’homéostasie physiologique et des considérations anatomiques particulières. L’accès et la surveillance par voie intraveineuse sont difficiles car la plupart des produits commerciaux ne sont pas optimisés pour la petite taille vasculaire, la fréquence cardiaque élevée au repos et la peau pigmentée des lapins à ceinture hollandaise et à croix blanche de Nouvelle-Zélande. Étant donné que le débit cardiaque dépend essentiellement de la fréquence cardiaque chez les nouveau-nés22 et qu’en général, la clairance du médicament par voie rénale ou hépatique est réduite par rapport aux adultes23, il est essentiel de prendre en compte le choix du médicament et la posologie appropriés. On pense que la principale cause de mort par anesthésie chez les lapins est secondaire à la dépression respiratoire et à l’apnée. En plus des problèmes de gestion des voies respiratoires déjà discutés pour tous les lapins, les nouveau-nés ont une respiration déprimée face à l’hypoxémie et à l’hypercapnie, ce qui rend cet aspect déjà difficile de l’anesthésie plus risqué24.
Dans ce protocole, nous décrivons une méthode réussie d’implantation de télémétrie EEG et ECG (Figure 1) dans un modèle d’épilepsie néonatale chez le lapin avec un taux de survie chirurgical et anesthésique élevé. Ces informations permettront à d’autres chercheurs de s’attaquer à des modèles de lapins néonatals difficiles pour faire avancer la recherche sur l’épilepsie, l’arythmie cardiaque et les troubles neurodéveloppementaux connexes.