Article de méthode

Analyse pharmacologique en réseau de formules de MTC basée sur l’ontologie du syndrome et la plate-forme informatique d’association quantitative multidimensionnelle

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DOI :

10.3791/68026

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22 août 2025

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1West China Second Hospital, Sichuan University, 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children (Sichuan University), Ministry of Education, 3West China School of Clinical Medicine, Sichuan University, 4Guangdong Pharmaceutical University, 5The first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University, 6Panyu Hospital of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Nous proposons une méthode de construction de réseau basée sur la plateforme SoFDA, la pharmacologie en réseau et la médecine traditionnelle chinoise (MTC). Par rapport aux méthodes de pharmacologie en réseau actuellement populaires, ce réseau intègre l’élément critique du syndrome, qui incarne le principe fondamental de la différenciation des syndromes dans la MTC.

Résumé

Les méthodes actuelles de pharmacologie en réseau pour les formules de MTC prédisent les ingrédients actifs potentiels et les mécanismes d’action pour des maladies spécifiques en construisant un réseau formule-ingrédient-cible-voie-maladie.

La différenciation et le traitement du syndrome, un principe fondamental de la MTC, incarnent son approche holistique et dynamique, mettant l’accent sur la variabilité individuelle et la progression de la maladie. En intégrant les caractéristiques du syndrome dans ce réseau, les chercheurs peuvent développer des médicaments multicibles adaptés à chaque stade de la maladie, permettant un traitement précis et personnalisé. La plate-forme SoFDA (TCM Syndrome Ontology and Multidimensional Quantitative Association Computing Computer) permet l’incorporation des syndromes MTC dans l’analyse pharmacologique en réseau.

Dans cette étude, nous avons utilisé la décoction de Lingguizhugan (formule) comme exemple pour démontrer son application dans le traitement de l’obésité avec le syndrome de carence en Yang et le syndrome d’humidité-mucosités (syndromes). Nous avons d’abord identifié les principaux ingrédients actifs à partir de la base de données TCMSP. Nous avons ensuite construit un réseau reliant les maladies, les syndromes, les gènes cibles et les voies de signalisation à l’aide de la SoFDA. Enfin, nous avons intégré ces données pour construire un réseau formule-ingrédient-cible-voie-syndrome-maladie.

Introduction

En intégrant le concept de traitement dialectique dans la médecine chinoise et en utilisant la plateforme SoFDA 1,2, nous avons exploré une nouvelle approche de pharmacologie en réseau, à savoir la pharmacologie intégrative, pour construire un diagramme de réseau formule-médicament-cible-voie-syndrome-maladie des formulations de médecine chinoise.

Par rapport aux méthodes de pharmacologie en réseau populaires de ces dernières années, cette méthode intègre l’élément de syndrome dans la MTC. La preuve, ou syndrome, est l’un des concepts uniques de la MTC, et est une généralisation des propriétés pathologiques d’une maladie à un certain stade de son développement.

Le syndrome est le mode de base de diagnostic et de traitement en médecine chinoise. Il existe plusieurs syndromes pour une maladie, et au fur et à mesure que la maladie se développe, se développe et guérit, le syndrome changera en conséquence.

Les praticiens de la MTC utiliseront différentes formules pour traiter différents syndromes. Par conséquent, l’incorporation du syndrome dans la pharmacologie du réseau est une étape importante dans la recherche théorique originale et l’amélioration méthodologique de la MTC 3,4.

La plate-forme informatique SoFDA (TCM Syndrome Ontology and Multidimensional Quantitative Association Computing Platform) est une plate-forme open source développée par l’Académie chinoise de médecine traditionnelle chinoise 1,2. Il s’agit de la première collection disponible de l’ontologie du syndrome de la médecine traditionnelle chinoise (MTC), de l’outil de classification du syndrome et des associations de caractéristiques associées à la maladie et aux prescriptions pour l’étude des liens pathologiques et des mécanismes thérapeutiques.

Il évalue les niveaux d’association syndrome-syndrome, syndrome-maladie, syndrome-formule et syndrome-maladie-formule, en calculant le symptôme, le gène cible, l’élément d’ontologie génétique enrichi, les similitudes basées sur le chemin et le module de réseau et la densité du réseau, et utilise en outre une variété de types de visualisation, tels que la carte thermique, le réseau à plusieurs niveaux et la vue contrariée, pour illustrer les résultats du calcul de l’association.

La voie de base actuelle pour l’analyse pharmacologique en réseau est à peu près la suivante : la première étape consiste à récupérer les bases de données MTC/herbes-chimiques, les bases de données de cibles de maladies et les bases de données de cibles de maladies pour collecter des formules/ingrédients/produits chimiques de MTC, des cibles de produits chimiques et des maladies. La base de données sur les interactions protéiques est ensuite utilisée pour l’expansion et l’analyse des interactions protéine-protéine (IPP). Les résultats sont finalement validés in vitro, in vivo ou in silico.

Les résultats de la cyberpharmacologie sont présentés sous forme de phytothérapie/formulation-cible de gène-voie-composant-maladie moderne, et son but ultime est de prédire la base et le mécanisme d’action des formules de MTC. Afin de mieux révéler la base matérielle, le mécanisme d’action et la théorie des propriétés médicinales de la MTC, nous avons choisi d’introduire la plateforme SoFDA dans la cyberpharmacologie. Nous appelons cette méthode d’analyse pharmacologique informatique, qui aboutit à une pharmacologie intégrée 1,2.

L’obésité, en tant que maladie chronique du foie courante dans le monde entier, impose un énorme fardeau économique à la société mondiale.

Dans le concept de la médecine traditionnelle chinoise, l’obésité est une maladie complexe avec des syndromes de carence en Yang, de syndrome de mucosité-humidité, de rate et d’estomac
syndrome de carence et syndrome de stase sanguine, etc. 5,6. Il convient donc d’adopter le traitement de renforcement du Qi Yang, de résolution des mucosités et de l’humidité et de régulation des organes cardinaux7.

La décoction de Lingguizhugan (Fuling, Guizhi, Baizhu, Gancao, rapport de masse 4:3:3:2) est dérivée des Essentiels de la Chambre Dorée et est efficace dans le traitement de l’obésité par la pratique clinique. On l’appelle aussi FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG en chinois.

Dans le protocole suivant, nous démontrerons l’utilisation d’une analyse pharmacologique en réseau innovante basée sur la SoFDA des formules à base de plantes chinoises (pharmacologie intégrée) sur la décoction de Lingguizhugan pour le traitement du syndrome de carence en Yang et du syndrome d’humidité-mucosités dans l’obésité. Nous démontrerons la méthodologie en effectuant une analyse en réseau des composants, des cibles et des voies de la décoction de Lingguizhugan pour le traitement du syndrome de carence en Yang gras non alcoolique et du syndrome d’humidité-mucosité.

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Protocole

Prendre la décoction de Lingguizhugan pour traiter le « syndrome de carence en Yang » et le « syndrome de l’humidité-mucosité » de l’obésité abdominale à titre d’exemple. La décoction de Lingguizhugan comprend 4 herbes : Poria cocos (Fuling), Cinnamomi ramulus (Guizhi), Rhizoma Atractylodis macrocephalae (Baizhu), Glycyrrhizae radix et Rhizoma (Gancao). Le site web de la plateforme SoFDA est http://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/. Le site web de la base de données de pharmacologie des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP) est https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php

1. Filtrer les ingrédients actifs de la formule

  1. Accédez à la base de données de la base de données et de la plateforme d’analyse de pharmacologie des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP)8 .
  2. Entrez Fuling, Guizhi, Baizhu et Gancao, respectivement, dans la colonne Nom de l’herbe , puis cliquez sur Rechercher.
  3. Cliquez sur le bouton en regard de OB, sélectionnez est supérieur ou égal à sous Afficher les éléments avec la valeur que :, puis entrez 30,00 dans la colonne numérique ci-dessous.
  4. Cliquez sur le bouton de filtre de DL, sélectionnez est supérieur ou égal à sous Afficher les éléments avec la valeur que :, et entrez 0,18 dans la colonne numérique ci-dessous.
    REMARQUE : La biodisponibilité orale (OB) du dépistage ≥ 30 % et les propriétés similaires au médicament (DL) ≥ 0,18 ingrédients chimiques des 4 herbes 2,8 selon l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME)9,10.
  5. Copiez les noms moléculaires des composants chimiques criblés des quatre herbes Fuling, Guizhi, Baizhu et Gancao, dans l’ordre, et collez-les dans une feuille de calcul pour les résumer dans un tableau.

2. Dépistage des cibles de la formule, des syndromes et des maladies

  1. Entrez dans la plateforme SoFDA, sélectionnez Association Maladie-Syndrome-Formule dans la colonne Évaluation de l’Association .
    REMARQUE : Le terme niveau d’association englobe cinq catégories : Complètement différent, Faible, Modéré, Élevé et Identique. La sélection d’Identique, Élevé et Modéré indique un degré élevé et modéré de corrélation entre l’élément de l’Association et la maladie ou la formule à base de plantes, respectivement. Plus la corrélation de l’élément d’association avec la maladie ou la formule à base de plantes est grande, plus les résultats de l’analyse seront précis. Par conséquent, il faut choisir Identique, Élevé et Modéré .
  2. Dans le sous-groupe Maladie-Syndrome-Formule Association avec la même maladie , sélectionnez l’obésité comme maladie. Sélectionnez le syndrome de carence en Yang et le syndrome d’humidité-mucosités pour le syndrome. Sélectionnez Symptôme principal et secondaire pour Symptôme.
  3. Sélectionnez Gènes liés aux symptômes pour l’élément Association. Sélectionnez Identique, Élevé et Modéré pour le niveau d’association. Sélectionnez FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG/formula 134 pour la formule.
    REMARQUE : En entrant l’obésité abdominale dans la barre de recherche de la maladie sur la plateforme SoFDA, deux résultats sont récupérés : Obésité abdominale-Syndrome métabolique 1/ABD014 et Obésité abdominale-Syndrome métabolique 3/ABD013. Les deux types d’obésité sont caractérisés par l’obésité abdominale, mais ils diffèrent par leurs complexes de symptômes respectifs. Le syndrome 3 est associé aux symptômes suivants : infarctus du myocarde, obésité tronculaire, hypercholestérolémie, sténose de l’artère coronaire, obésité abdominale, transmission autosomique dominante, hypertension, accident vasculaire cérébral, tandis que le syndrome 1 est associé à : transmission autosomique dominante, hypertension, obésité abdominale. Par conséquent, le syndrome 1 a été sélectionné pour une analyse ultérieure.
  4. Cliquez sur Soumettre, puis obtenez l’ensemble des gènes liés au syndrome de carence en Yang, au syndrome d’humidité-mucosités, à l’obésité abdominale et au lait maternisé.
  5. Cliquez respectivement sur Syndrome de carence Yang et Syndrome d’humidité-mucosités, copiez les gènes primaires et secondaires liés aux symptômes des deux syndromes et enregistrez-les dans les fichiers.
  6. Accédez au site Web en ligne STRING, cliquez sur la section des protéines multiples sur le côté gauche et entrez les gènes obtenus à partir des deux syndromes à l’étape 2.2 dans le champ de recherche. Sélectionnez l’homo sapiens pour les organismes, puis cliquez sur rechercher-continuer pour obtenir le diagramme du réseau d’interaction protéine-protéine (IPP). Dans la section des paramètres, choisissez le score de confiance élevé core (0,700), et enfin exportez les fichiers TSV séparément11,12.
  7. Lancez le logiciel Cytoscape, cliquez sur Fichier > Importer > réseau à partir d’un fichier pour ouvrir le fichier TSV obtenu à l’étape précédente dans Cytoscape. Ensuite, sous l’onglet Style du logiciel, personnalisez les paramètres de couleur et de mise en page du réseau PPI. Enfin, cliquez sur Fichier > Exporter > Exporter vers l’image pour obtenir le diagramme de réseau PPI final.

3. Prédiction fonctionnelle

  1. Aller à la section Enrichissement Fonctionnel des Gènes Communs/Module de Réseau parmi les Syndromes-Maladies-Formules Associés sur la plateforme SoFDA.
  2. Sélectionnez le processus biologique, le composant cellulaire, la fonction moléculaire et la voie du réacatome sous le type d’enrichissement.
  3. Cliquez sur Soumettre pour obtenir les résultats.
  4. Cliquez sur le bouton ↓ dans le coin inférieur droit de l’image pour télécharger les fichiers de feuille de calcul liés au processus biologique, au composant cellulaire, à la fonction moléculaire et à la voie du réacatome.
  5. Après avoir terminé la sélection, cliquez sur soumettre pour voir le module d’enrichissement fonctionnel des gènes communs/réseau parmi les syndromes-maladies-formules associés, les données du graphique du processus biologique (BP), du composant cellulaire (CC), de la description de la fonction moléculaire (MF) et de la voie du réacatome sont toutes téléchargées.
  6. Ouvrez le site Web en ligne Wei Sheng Xin (https://www.bioinformatics.com.cn/), choisissez la barre avec la colonne de dégradé de couleurs, puis importez les données BP, CC, MF description et chemin de réactome obtenues dans ce site Web pour obtenir le graphique à barres avec dégradé de couleurs.

4. Construction du réseau Formule-Cible-Pathway-Syndrome

  1. Après l’étape 2.1, après avoir terminé la sélection, cliquez sur Aller au réseau en bas de la première page et entrez dans la deuxième page.
  2. Choisissez le syndrome de carence en Yang et le syndrome d’humidité-mucosités pour le syndrome. Choisissez Symptôme primaire et secondaire pour Symptôme et choisissez Obésité abdominale pour la maladie. Choisissez FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG/formula 134 pour la formule. Ensuite, sous Afficher, choisissez tous les parcours Maladie, Syndrome, Formule, Symptôme et Réacatome.
  3. Cliquez ensuite sur Soumettre et obtenez le diagramme de réseau Formule-Cible-Pathway-Syndrome-Maladie.

5. Construction du réseau Formule-Ingrédient-Cible-Voie-Syndrome-Maladie

REMARQUE : Sur la plate-forme SoFDA, la recherche de la formule Poria (Fu Ling), Brindille de cannelle (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) et Décoction de réglisse (Gan Cao) ne donne pas les ingrédients actifs principaux. Par conséquent, il est recommandé de ne récupérer que les principaux ingrédients actifs de Poria, Cinnamon Twig, Atractylodes Macrocephala et Licorice dans la base de données TCMSP. Suivez les étapes 1.1.3-1.1.4 pour obtenir les principaux ingrédients actifs de la décoction de Poria (Fu Ling), de brindille de cannelle (Gui Zhi), d’Atractylodes Macrocephala (Bai Zhu) et de réglisse (Gan Cao). Ensuite, importez-les dans le réseau Formula-Target-Pathway-Syndrome-Disease pour générer le diagramme de réseau Formula-Ingredient-Target-Pathway-Syndrome-Disease . Par conséquent, il n’y a pas d’hétérogénéité des données entre les ID de gènes et les voies dans la SoFDA et le TCMSP.

  1. Téléchargez les données de réseau de Formula-Target-Pathway-Syndrome-Disease de la plateforme SoFDA générée par la section 4 et mettez-les dans une feuille de calcul.
  2. Après cela, ajoutez les ingrédients actifs de la décoction de Lingguizhugan sélectionnés dans la section 2 dans cette feuille de calcul et renommez la feuille de calcul en Réseau. Créez une autre nouvelle feuille de calcul nommée type pour enregistrer les types de chaque nœud produit dans la section 4.
  3. Ouvrez le logiciel Cytoscape (type 3.9.1), cliquez sur Importer le réseau à partir d’un fichier pour importer le fichier réseau , puis cliquez sur Importer une table à partir d’un fichier pour importer le fichier type . Ensuite, cliquez sur le bouton de style pour ajuster et modifier le réseau Formule-Ingrédient-Cible-Pathway-Syndrome-Disease 13.
  4. Cliquez sur le bouton Exporter avec un fichier image pour obtenir le réseau Formula-Ingredient-Target-Pathway-Syndrome-disease .

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Résultats

Nous avons sélectionné 103 principes actifs de quatre herbes chinoises dans la décoction de Lingguizhugan selon les critères de biodisponibilité ≥30 % et de pharmacophore ≥0,18 %. Les principaux ingrédients actifs étaient la quercétine, le kaempférol, la naringénine, le β-sitostérol, l’isorhamnétine. Il est conforme aux composantes d’extraction et de criblage en laboratoire de Jiang et al.14.

Pour le syndrome d’humidité-mucosités et le ...

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Discussion

SoFDA est la première base de données d’ontologie open source pour les syndromes de MTC, avec ses données et ses résultats d’analyse entièrement accessibles au public. Cette nature open-source offre aux chercheurs une plus grande flexibilité. La plateforme utilise un système d’évaluation d’association basé sur la similarité, utilisant des mesures de similarité de Jaccard ou de cosinus pour évaluer quantitativement les relations entre les associations maladie-syndrome et formule-syndrome....

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Déclarations de divulgation

Tous les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par des subventions du Programme des sciences et de la technologie de la province du Sichuan (2024YFFK0158), de la Fondation nationale des sciences de la nature de Chine (82104716), du projet du programme d’innovation en enseignement supérieur de la province du Guangdong (2022SFKC073) et du projet du Fonds des sciences naturelles du Guangdong (2023A1515220146).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Cytoscape(type 3.9.1)Institut national de recherche du génome humain (NHGRI)  ;https://cytoscape.org/
Base de connaissances sur l’ontologie génétique (GO)Ressources mondiales sur les données biographiques de basehttps://www.geneontology.org/
KEGG : Encyclopédie des gènes et des génomes de KyotoLaboratoires Kanehisahttps://www.genome.jp/kegg/
Plateforme SoFDAAcadémie chinoise des sciences médicales chinoiseshttp://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/
Site web STRING12.0 (en anglais)Coalition mondiale des biodonnées ? ÉLIXIRhttps://cn.string-db.org/
Plateforme TCMSPZhejiang Jiuwei Health Co., LTDhttps://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php
Site web en ligne de Wei Sheng XinNEWCOREhttps://www.bioinformatics.com.cn/

Références

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Mots-clés

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