Article de méthode

Modèle murin de dissection aortique thoracique induite par perfusion orale de β-aminopropionitrile et d’angiotensine II par voie sous-cutanée

DOI :

10.3791/68232

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16 mai 2025

 ,  ,  ,  , 
1Department of Cardiovascular Surgery, Tianjin Medical University General Hospital, 2Department of Biopharmaceutics, Tianjin Key Laboratory of Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics, School of Pharmacy, Tianjin Medical University, 3Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Tianjin Medical University General Hospital

Dans cet article

Résumé

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Ce protocole fournit une procédure détaillée, étape par étape, pour l’induction de la dissection de l’aorte thoracique chez la souris. Plus précisément, il comprend le calcul précis des doses requises de β-aminopropionitrile et d’angiotensine II, la procédure de remplissage de la pompe osmotique et la technique d’implantation de la pompe osmotique.

Résumé

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La dissection de l’aorte thoracique (TAD) est une maladie cardiovasculaire très mortelle qui manque de traitement médical efficace. La réplication de modèles animaux de la physiopathologie de la TAD est essentielle pour étudier les mécanismes intrinsèques de la TAD. Le modèle TAD largement utilisé induit par le β-aminopropionitrile (BAPN, un inhibiteur irréversible et actif de la lysyl oxydase par voie orale) chez la souris présente la limitation d’un taux de réussite inégal. Ce protocole décrit en détail un modèle murin modifié de TAD induit par BAPN oral associé à une perfusion sous-cutanée d’angiotensine II (Ang II). Après quatre semaines d’administration de BAPN suivies de 24 h de perfusion d’Ang II, un modèle murin avec des caractéristiques similaires à celles du TAD humain a été induit de manière fiable, et le taux de réussite de la construction du modèle TAD a été significativement amélioré. Le BAPN oral inhibe la réticulation de l’élastine et du collagène, ce qui entraîne la destruction de la structure de la paroi aortique et induit une dilatation de l’aorte et la formation d’une dissection dans une certaine mesure. L’induction ultérieure de l’Ang II exacerbe encore la dégénérescence de la paroi aortique, favorisant ainsi l’apparition de la TAD. Par conséquent, la combinaison de BAPN et d’Ang II représente une approche raffinée de la construction d’un modèle murin de TAD, offrant un outil précieux pour explorer la pathogenèse et les approches thérapeutiques potentielles de la TAD.

Introduction

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La dissection aortique thoracique (TAD) est une maladie aortique grave causée par une déchirure intimale due à un saignement dans la paroi de l’aorte thoracique, entraînant la séparation des couches de la paroi aortique, le sang pénétrant dans le milieu de la paroi aortique, formant une fausse lumière et provoquant une pression sur la vraie lumière 1,2,3. Des études épidémiologiques suggèrent que l’incidence de la TAD se situe entre 7 et 9 cas pour 100 000 personnes par an4. À l’heure actuelle, on pense que la pathogenèse du TAD est causée par la structure anormale et l’hémodynamique du milieu aortique, et que des facteurs tels que l’hypertension, la dyslipidémie et les maladies vasculaires héréditaires augmentent le risque de TAD5. L’intervention chirurgicale reste la principale option de traitement du TAD. Cependant, en raison des risques périopératoires élevés, l’exploration de la pathogenèse de la TAD et des méthodes d’intervention précoce pour retarder sa progression est d’une importance significative pour améliorer le pronostic de la TAD. Comme il est très difficile d’obtenir des échantillons humains et de réaliser des expériences directement chez l’homme, il est nécessaire d’établir des modèles animaux de TAD qui imitent les caractéristiques de la TAD humaine.

Au cours des dernières décennies, de nombreux modèles animaux d’anévrisme de l’aorte (AA) ont été largement rapportés. Cependant, il existe encore peu d’études sur l’établissement de modèles TAD ; certains chercheurs ont même considéré le TAD comme un sous-produit du modèle animal AA6. En fait, étant donné que le TAD résulte d’une déchirure initiale de l’antine thoracique suivie d’une expansion rapide de la fausse lumière, cette différence significative de mécanisme distingue le TAD de l’anévrisme de l’aorte7. À ce jour, la dissection aortique de rongeur induite par le β-aminopropionitrile (BAPN) est le modèle le plus utilisé de TAD. BAPN, un inhibiteur spécifique et irréversible de la lysyl oxydase, inhibe la réticulation des fibres élastiques et des fibres de collagène dans la paroi aortique, et est largement utilisé dans les modèles animaux de dissection aortique 8,9,10. Dans la plupart des cas, le BAPN a été ajouté à l’eau potable de souris pour construire des modèles TAD, et une combinaison de BAPN et d’angiotensine II (Ang II) via une pompe osmotique a été signalée pour construire des modèles TAD11,12. Cependant, ces méthodes de construction de modèles TAD ne sont pas décrites en détail. En raison des différences dans les souches de souris, l’administration de BAPN et la concentration et la durée de l’Ang II, l’incidence et l’étendue des lésions TAD ont été instables dans différentes expériences. Par conséquent, il est urgent de disposer d’une méthode stable pour construire des modèles TAD chez la souris.

Ici, ce protocole décrit en détail, étape par étape, une méthode simple et très réussie utilisant une combinaison d’eau enrichie en BAPN et de pompe osmotique Ang II pour construire un modèle TAD de souris. Ce protocole est applicable à la plupart des laboratoires et est facile à apprendre, ce qui permet même aux chercheurs sans expérience dans la construction de modèles de souris de l’exécuter de manière cohérente.

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Protocole

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Les protocoles pour les animaux ont été approuvés par le Comité institutionnel de soin et d’utilisation des animaux de l’Université de médecine de Tianjin (numéro d’approbation TMUaMEC 2022036). Des souris mâles C57BL/6J âgées de trois semaines ont été utilisées dans cette étude. Les détails des réactifs et de l’équipement utilisés sont répertoriés dans la table des matériaux.

1. Entretien et regroupement des animaux

  1. Élevez les souris sur la nourriture d’entretien standard. Utilisez des souris âgées de trois semaines pour cette étude.
  2. Répartissez au hasard les souris dans le groupe témoin (contrôle), le groupe BAPN oral (BAPN), le groupe BAPN oral et perfusion saline (BAPN + saline) et le groupe de perfusion orale BAPN et Ang II (BAPN + Ang II) (Figure 1). Fournissez aux souris du groupe témoin de l’eau potable normale.
  3. Fournir aux souris du groupe BAPN de l’eau potable complétée par du BAPN à une dose de 1 mg/g/jour pendant 4 semaines. Perfuser les souris du groupe BAPN + Ang II avec de l’Ang II (1 ng/g/min) et les souris du groupe BAPN + Saline avec une quantité équivalente de solution saline pendant 24 h après 4 semaines d’administration orale de BAPN.

2. Préparation pour l’eau potable enrichie en BAPN

  1. Fournissez aux souris de l’eau potable enrichie en BAPN pendant 4 semaines consécutives après 3 jours d’alimentation adaptative, en fixant 1 jour comme cycle d’induction.
  2. Pesez les souris dans chaque cage pour calculer la quantité de BAPN nécessaire dans l’eau de boisson.
  3. Notez le volume d’eau (vol) de chaque cage au cours de la dernière journée.
  4. Pour assurer un apport adéquat en eau, utilisez 1,3 fois le volume d’eau quotidien (1,3 x vol) comme quantité d’eau pour un cycle d’induction. En conséquence, dissoudre 1,3 fois le poids requis de BAPN dans le volume calculé d’eau potable. La méthode de calcul détaillée et un exemple sont présentés dans le tableau 1.
    REMARQUE : Les souris de cet âge sont encore dans une période de croissance rapide. Il est recommandé d’enregistrer quotidiennement le volume d’eau consommée par les souris pendant toute la durée de la période d’induction du modèle et de changer tous les jours l’eau de boisson alimentée en BAPN dans la cage. Pour éviter la décomposition du BAPN, enveloppez la bouteille dans du papier d’aluminium pour la protéger de la lumière.

3. Calcul de la masse de l’Ang II

  1. Pesez chaque souris et calculez la masse Ang II requise pour l’expérience en fonction du poids corporel maximal.
  2. Utilisez le modèle de calcul (Tableau 2) pour calculer la masse de l’Ang II nécessaire à l’expérience.
  3. Calculez la masse d’Ang II nécessaire pour 130 μL de solution d’Ang II par souris, car chaque pompe nécessite environ 100 μL.
  4. À l’aide du modèle de calcul (tableau 3), calculer le volume de remplissage de la solution d’Ang II et de la solution saline nécessaire à l’expérience.

4. Dissolution de l’Ang II

  1. Conserver la poudre d’Ang II lyophilisée dans un flacon scellé à -80 °C. Pour éviter la condensation d’humidité, laissez l’Ang II s’équilibrer à température ambiante, puis centrifugez-le avant de l’ouvrir.
  2. Peser la quantité calculée d’Ang II dans un microtube stérile à l’aide d’une balance analytique.
  3. Ajoutez le volume calculé de solution saline normale dans le microtube contenant l’Ang II lyophilisé et tourbillonnez complètement jusqu’à dissolution complète.
  4. Préparez la solution d’Ang II requise séparément pour chaque souris sur un banc propre en fonction du poids corporel. Retournez le microtube pour vous assurer que la solution est bien mélangée.

5. Remplissage de la pompe osmotique

  1. Prélevez les deux parties de la pompe osmotique dans l’emballage et préparez la pompe à l’aide d’instruments stériles pour éviter tout risque d’infection.
  2. Pesez chaque pompe, y compris le corps de la pompe et le modérateur de débit, à l’aide d’une balance analytique. Enregistrez les données et utilisez-les pour calculer le taux de remplissage.
  3. Fixez le tube de remplissage à une seringue stérile de 1 ml fraîchement ouverte et aspirez soigneusement la solution d’Ang II préparée décrite ci-dessus, en prenant soin de ne pas aspirer de bulles d’air.
  4. Tenez le tube de remplissage en position ascendante et retirez soigneusement toutes les bulles d’air de la seringue. Maintenez cette position pour éviter que des bulles d’air ne pénètrent dans le tube de remplissage.
  5. Insérez doucement l’extrémité du tube de remplissage dans l’ouverture située en haut de la pompe osmotique jusqu’à ce qu’elle ne puisse plus être insérée.
  6. Tenez la pompe osmotique à la verticale et pressez lentement le piston de la seringue. Une fois que la solution Ang II apparaît à la sortie, arrêtez-vous immédiatement et retirez délicatement le tube de remplissage.
  7. Insérez soigneusement et lentement le modérateur de débit dans l’ouverture de la pompe osmotique jusqu’à ce qu’aucun espace ne soit visible entre le modérateur de débit et le haut de la pompe. Essuyez tout excès de solution d’Ang II avec du papier absorbant stérile.
  8. Pesez la pompe chargée sur une balance analytique et enregistrez-la. La différence de poids de la pompe avant et après perfusion est la masse de la solution chargée d’Ang II.
  9. Calculez le taux de remplissage à l’aide de la formule suivante :
    Taux de remplissage = (masse de la pompe remplie - masse de la pompe vide) / (volume standard) x 100 %
    REMARQUE : Le volume de remplissage doit être supérieur à 90 % du volume standard indiqué sur la feuille d’instructions. Si c’est le cas, le remplissage est réussi. Sinon, la pompe doit être vidangée et remplie.
  10. Placez les pompes remplies dans une solution saline stérile à 37 °C avec la tête modératrice vers le haut pendant au moins 6 h jusqu’à l’implantation.

6. Procédure chirurgicale pour l’implantation de la pompe

  1. Autoclavez tous les instruments chirurgicaux, y compris les ciseaux, les hémostatiques, les pinces à épiler, les pinces à aiguille et les aiguilles de suture, 24 heures avant l’implantation de la pompe.
  2. Placez la souris dans une chambre d’induction anesthésique avec de l’isoflurane à 1,5 % à 2 % à un débit de 2 L/min et stabilisez la souris pendant 2 min. Rasez les poils de souris sur une zone d’environ 2 cm × 1 cm sur la peau mi-scapulaire.
    REMARQUE : Étant donné que la réponse de la souris à l’isoflurane est variable, la concentration peut devoir être ajustée pour maintenir une anesthésie stable.
  3. Placez la souris en position couchée avec le nez dans le cône nasal relié à l’appareil d’anesthésie à l’isoflurane. Appliquez une pommade vétérinaire sur les yeux pour prévenir la sécheresse sous anesthésie. Assurez-vous que la souris ne répond pas à des stimuli douloureux avant et pendant l’implantation de la pompe.
  4. Désinfectez la peau dorsale trois fois avec de l’iodophore médical.
  5. Faites soigneusement une incision transversale d’environ 1 cm sur la peau à l’aide d’un scalpel.
  6. Saisissez doucement le bord incisif à l’aide d’une pince incurvée et disséquez brutalement le tissu sous-cutané avec une autre paire de pinces incurvées pour créer une poche pour la pompe. Assurez-vous que la poche est suffisamment grande pour permettre à la pompe de se déplacer librement.
  7. Insérez la pompe remplie dans la poche sous-cutanée avec la tête du modérateur de débit positionnée vers l’extrémité caudale de la souris. Laissez suffisamment d’espace pour fermer l’incision et évitez de trop étirer la peau.
  8. Une fois la pompe implantée, alignez soigneusement le bord incisif et fermez la peau avec 6-0 sutures non résorbables.
    REMARQUE : Inspectez soigneusement le site de l’incision pour vous assurer que la plaie est complètement fermée et que la pompe n’appuie pas directement contre l’incision.
  9. Nettoyez à nouveau l’incision avec de l’iodophore et appliquez localement un gel anesthésique à 5 % de lidocaïne à l’aide d’un coton-tige stérile. Éteignez l’isoflurane (0 %).

7. Soins postopératoires aux animaux

  1. Surveillez de près les souris après l’implantation de la pompe et placez-les dans une cage de récupération avec une couverture chauffante électrique.
  2. Laissez les souris se rétablir seules dans une cage chaude pendant au moins 20 minutes jusqu’à ce qu’elles se réveillent, puis retournez-les dans leur cage d’hébergement d’origine.
  3. Observez les souris toutes les heures pendant les 6 premières heures après la chirurgie. Pendant les 18 prochaines heures, observez les souris à des intervalles de 6 heures. Prélever des échantillons immédiatement si les souris sont dans un état moribond ou meurent pendant l’administration d’Ang II.

8. Prélèvement, fixation, nettoyage et imagerie des aortes

  1. Anesthésie les souris de tous les groupes expérimentaux avec de l’isoflurane, puis sacrifie-les par luxation cervicale à la fin de l’étude.
  2. Placez les souris en position couchée et fixez-les sur une plaque de souris. Faites une incision abdominale inférieure et étendez-la sur la paroi thoracique jusqu’à ce que les cavités thoracique et abdominale soient complètement exposées.
    1. Faites immédiatement une petite incision dans l’oreillette droite, insérez une seringue stérile dans le ventricule gauche et injectez lentement environ 10 ml de solution saline tamponnée au phosphate (PBS) glacée dans le ventricule gauche jusqu’à ce que les poumons et le foie deviennent blancs.
  3. Par la suite, effectuez une résection des poumons, du foie, de la rate et des intestins. Exposez entièrement l’aorte entière et mesurez le diamètre maximal de l’aorte thoracique à l’aide d’un pied à coulisse numérique. Disséquez l’aorte à partir du cœur et transectez toutes les branches artérielles et les artères iliaques communes pour prélever l’aorte entière.
  4. Imagez l’aorte avec un appareil photo numérique, conservez-la dans du paraformaldéhyde à 4 % pendant 24 à 48 h et intégrez-la dans de la paraffine pour la section.
    REMARQUE : Veillez à éviter de blesser le tractus intestinal, car cela pourrait interférer avec l’analyse des tissus.
  5. Coupez des sections de paraffine aortique à une épaisseur de 3 à 5 μm à l’aide d’un microtome, puis effectuez le déparaffinage et l’hydratation. Teindre les sections avec de l’hématoxyline et de l’éosine (H&E) et de l’Elastic-Van Gieson (EVG) à l’aide des kits de coloration respectifs selon les instructions du fabricant.

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Résultats

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Un total de 70 souris mâles C57BL/6J, âgées de 3 semaines, ont été incluses dans cette étude et réparties au hasard en quatre groupes : contrôle (n = 10), BAPN (n = 20), BAPN + salin (n = 20) et BAPN + Ang II (n = 20). Dans le groupe BAPN, 11 souris sur 20 ont développé une dissection de l’aorte thoracique (TAD) 28 jours après l’administration du BAPN, et 4 souris sont mortes d’une rupture aortique. Dans le groupe BAPN + Saline, 12 souris sur 20 ont développé un TAD, avec 4 décès dus à un...

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Discussion

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En raison de la compréhension limitée de la dissection de l’aorte thoracique (TAD) potentiellement mortelle, l’établissement de modèles animaux stables est essentiel pour explorer les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’apparition et à la progression de la TAD. Le β-aminopropionitrile (BAPN), un inhibiteur de la lysyl oxydase, est largement utilisé dans les modèles de TAD chez les rongeurs, car il perturbe la réticulation du collagène et de l’élastine, affaiblissant ainsi la paroi a...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs de ce manuscrit n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

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Ce travail a été soutenu par une subvention de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82370299) et du projet de construction de la discipline médicale clé (spécialité) de Tianjin (TJYXZDXK-060B).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Sel fumarate 3-aminopropionitrileSigma-AldrichA3134
Balance analytiqueRadwagAS 220.R2
Appareil d’anesthésieShanghai Renyi Biological Technology Co., Ltd.MSS-3
Angiotensine IIMCEHY-13948
C57BL/6J Souris mâlesGemPharmatechN000013
Régime alimentaireSibeifu Beijing Biotechnology Co., LtdRéf. : F02-002
Réservoir d’eau électrothermique à température constanteYiheng Technical Co., Ltd.DK-8D
Kit de coloration EVGSolarbioG1590
Prisme GraphPadBloc-notesVer 10.0.2
H& Kit de coloration EServicebioG1076
HémostatShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZH240RN
L’isofluraneRWDRéférence R510-22-10
MicrotubeAxygen Scientific, Inc.MCT-150-C
Pince à aiguilleShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZM234R/RN/RB
Pompe osmotiqueAlzet1003D
ParaformaldéhydeServicebioG1101
PBS, 1 foisServicebioRéf. G4202
SalinServicebioRéf. G4702
ScalpelShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZB084R/RN
CiseauxShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZC480RN/RB/RNj/RNh
StéréomicroscopeLeicaEZ4
SutureJinhuan Medical Supplies Co., Ltd.F604
PinceShinva Medical Instrument Co. Ltd.ZO022RB

Références

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