Article de méthode

Défauts de transit intestinal dans des modèles de drosophile de la maladie de Parkinson monogénique à l’aide d’un test de constipation

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DOI :

10.3791/68325

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11 juillet 2025

 ,  , 
1Institute of Neurogenetics, University of Luebeck and University Hospital Schleswig-Holstein

Dans cet article

Résumé

La constipation est une caractéristique prodromique courante de la maladie de Parkinson (MP), qui se manifeste souvent des années avant le diagnostic. Cette étude a validé une méthode proposée pour mesurer la constipation chez Drosophila melanogaster, et les déficits dans différents modèles de mouches de la MP monogénique ont été confirmés.

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie motrice neurodégénérative courante et s’accompagne fréquemment de plusieurs symptômes non moteurs. Parmi ces derniers, les problèmes gastro-intestinaux, y compris la constipation, apparaissent souvent des années avant la manifestation des difficultés de locomotion et avant qu’un diagnostic de MP ne soit établi. Une étude récente a proposé une méthode pour mesurer la constipation dans un modèle de mouche qui exprime l’alpha-synucléine humaine de type sauvage. Dans cette étude, nous avons examiné la faisabilité de cette méthode et testé si d’autres modèles génétiques de MP de mouches entraînent également la constipation. Les lignées de mouches disponibles ont été utilisées pour mesurer le niveau de constipation dans des modèles de MP autosomique dominante et récessive, y compris trois lignées de drosophile mutantes différentes exprimant l’alpha-synucléine humaine et des mouches déficientes en Pink1 et en Parkine. Ces mouches et leurs témoins correspondants ont été placés sur de la nourriture de couleur bleue un jour avant l’expérience pour induire des taches fécales bleues. Le jour de l’expérience, ces mouches ont été transférées dans de la semoule de maïs standard. Le pourcentage de taches fécales bleues par rapport au nombre total de taches fécales a été enregistré et calculé toutes les 90 minutes. Les différents modèles de mouches montrent une expulsion plus lente ou incomplète de la nourriture de couleur bleue par rapport à leurs mouches témoins respectives. Par conséquent, une méthode précédemment proposée pour mesurer la constipation a été validée et appliquée à divers modèles de mouches de différentes formes de MP génétique.

Introduction

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée principalement par un dysfonctionnement moteur, y compris les signes diagnostiques cardinaux de bradykinésie, de rigidité et de tremblement. Bien que la MP soit surtout connue pour ses signes moteurs, les symptômes non moteurs sont courants, notamment la dépression, la douleur, les troubles du sommeil et la constipation1,2. Souvent, ces symptômes non moteurs apparaissent tôt dans l’évolution de la maladie et peuvent précéder les symptômes moteurs de plusieurs années3. La reconnaissance de ces caractéristiques non motrices au stade initial de la maladie peut être essentielle dans le diagnostic précoce de la MP, ce qui pourrait faciliter une intervention plus rapide et une prise en charge de la maladie.

La constipation et les altérations de la motilité intestinale sont des symptômes non moteurs fréquemment signalés dans la MP et sont souvent présents bien avant l’apparition des symptômes moteurs 3,4. De plus, leur gravité et leur fréquence augmentent au fur et à mesure de la progression de la MP5. Néanmoins, notre compréhension des modèles et des mécanismes de la constipation reste limitée. Par conséquent, l’identification précoce de la constipation liée à la MP pourrait aider à diagnostiquer la MP à un stade où les interventions thérapeutiques peuvent être plus efficaces pour ralentir la progression de la maladie. Malgré son importance, la compréhension des mécanismes sous-jacents à l’origine de la constipation dans la MP reste limitée, en partie à cause du manque de modèles expérimentaux et de conception appropriés. Les progrès récents dans l’étude de la constipation chez Drosophila melanogaster en utilisant la surexpression de l’alpha-synucléine humaine de type sauvage fournissent un outil précieux pour étudier les mécanismes sous-jacents à ce symptôme non moteur précoce6.

La SNCA, codant pour l’alpha-synucléine, représente la première cause identifiée de7. La multiplication génique (duplication et triplication) et les mutations ponctuelles dans la SNCA conduisent à une transmission autosomique dominante de8. Notamment, la constipation touche jusqu’à 90 % des patients porteurs de mutations SNCA 5. De plus, plusieurs autres gènes ont été identifiés comme étant à l’origine de la MP lorsqu’ils sont mutés, notamment VPS35, qui provoque également des formes autosomiques dominantes de la8. D’autres gènes, tels que PINK1 et Parkin, provoquent une MP autosomique récessive lorsqu’ils sont mutés9. Des symptômes non moteurs apparaissent également dans ces autres formes génétiques de MP ; Cependant, les données rapportées sont rares et, par conséquent, il est difficile de conclure ou d’étudier les mécanismes sous-jacents10,11.

Plusieurs modèles animaux ont été créés pour la MP, notamment chez Drosophila melanogaster12. Bien que la drosophile ne contienne pas le gène SNCA , la surexpression des formes sauvages et mutantes du gène induit des phénotypes parkinsoniens, y compris des symptômes moteurs13. De plus, les mouches mutantes vps35, pink1 et parkin liées à la sont des modèles bien établis pour étudier l’effet des gènes mutants respectifs par rapport à12. De plus, la possibilité de mesurer la constipation dans différents modèles de drosophile de la MP, y compris les formes dominantes et récessives, permet une analyse plus approfondie de la dysfonction gastro-intestinale et, par conséquent, une meilleure compréhension des voies impliquées dans la constipation liée à la MP.

Ici, la faisabilité de la méthode récemment proposée pour mesurer la constipation a été évaluée et validée6 à l’aide de différents modèles génétiques de MP. En élargissant l’application de cette méthode à d’autres modèles génétiques de MP et en apportant des ajustements, nous confirmons la faisabilité de cette méthode en tant que test général pour mesurer la constipation ou l’altération de la motilité intestinale et approuvons la possibilité d’effectuer des dépistages de modificateurs pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la constipation de la MP.

Protocole

Des mouches mâles âgées de dix jours ont été utilisées dans cet essai. Pour la surexpression de la SNCA, le pilote omniprésent DaughterlessGal4 a été utilisé.

Mouches utilisées dans ce test :

w1118 ;; SNCA p.A53T/DaGal4 et son contrôle w1118 ;; SNCA p.A53T
w1118 ;; SNCA p.A30P/DaGal4 et son contrôle w1118 ;; SNCA p.A30P
w1118 ;; SNCA p.V15A/DaGal4 et sa commande w1118 ;; SNCA p.V15A
w1118 ;; Vps35D650N/DaGal4 et son contrôle w1118 ;; vps35D650N
w rose1B9 ;; et leur contrôle w rose1RV ;;
w1118 ;; parcD1/D21 et leur contrôle w1118 ;; parcVR

SNCA p.A53T, SNCA p.A30P, w* ;; P(EP)parc1, w* ;; parkΔ21, Vps35D650N et DaGal4 ont été obtenus commercialement (voir le tableau des matériaux). w pink1B9 null mutants et contrôles (w pink1RV) ont été aimablement fournis par Jeehye Park et Jongkyeong Chung (Korea Advanced Institute of Science and Technology)14. Les mouches SNCA p.V15A ont été créées précédemment15. Les réactifs et l’équipement utilisés dans cette étude sont énumérés dans la table des matériaux.

1. Préparation de l’aliment bleu

  1. Préparez du moyen pour mouches de semoule de maïs standard fraîche et gardez-le chaud et liquide.
    REMARQUE : Un milieu anti-mouches pré-préparé peut être utilisé, mais il doit être chauffé pour rendre le milieu liquide. La semoule de maïs standard se compose de 50 g de semoule de maïs, 7 g de levure, 7 g d’agar, 13,5 g de dextrose, 10 ml d’éthanol (100 %), 1,1 g de méthol-4-hydroxybenzoate, 55 g de mélasse et 4,8 ml d’acide propionique pour 1 l de milieu anti-mouches.
  2. Mélangez le colorant alimentaire bleu avec de l’eau distillée dans un rapport de 1:1 (v/v).
  3. Ajoutez le mélange alimentaire bleu au milieu de semoule de maïs standard pour le saturer avec l’aliment bleu et obtenir une couleur bleue uniforme.
    REMARQUE : Dans cette étude, un rapport de 1:100 a été utilisé.
  4. Versez les aliments bleus dans de grands flacons alimentaires à l’aide d’une pipette Pasteur de manière à ce que le fond soit couvert, et laissez-les sécher à l’air libre pour se solidifier.
  5. Préparez le même nombre de flacons alimentaires avec un milieu de semoule de maïs standard.
  6. Couvrez les flacons alimentaires avec une fine serviette en papier pendant le séchage pour éviter l’accumulation d’humidité et la contamination.

2. Préparation du test

  1. Placez un papier Whatman humide dans des flacons alimentaires vides.
    REMARQUE : Assurez-vous de faire tremper le papier Whatman pour qu’il colle au fond lorsque les mouches sont transférées dans les flacons avec le support bleu.
  2. Ajoutez 15 à 20 mouches dans chaque flacon et laissez-les pendant 1 h.
    REMARQUE : L’anesthésie des mouches a permis de sélectionner les mouches avec le bon génotype. Par la suite, les mouches ont été glissées dans un flacon avec un pinceau et vieillies pendant dix jours. Le transfert des mouches s’effectue en retournant prudemment les mouches d’un flacon à l’autre et en utilisant des bouchons pour empêcher les mouches de s’échapper.
  3. Transférez les mouches dans les flacons contenant le milieu bleu et laissez-les passer la nuit dans un incubateur à 25 °C.

3. Exécution du test de constipation

  1. Le lendemain matin, transférez les mouches dans les flacons avec un milieu de semoule de maïs standard et remettez-les dans l’incubateur pendant 90 min.
    REMARQUE : On peut vérifier si le ventre de toutes les mouches dans les flacons est bleu en les plaçant sous un microscope.
  2. Après 90 min, comptez le nombre de points bleus et incolores opaques, marquez-les avec un marqueur de couleur, enregistrez-les et remettez les mouches dans l’incubateur (Figure 1).
    REMARQUE : Le marquage des points déjà comptés évite les comptages répétés. De plus, les points sur la nourriture ou le bouchon du flacon ont été ignorés.
  3. Répétez l’étape 4.2 quatre fois de plus avec les mêmes mouches pour obtenir une évolution temporelle des points fécaux. À chaque fois, un marqueur de couleur différente a été utilisé pour éviter le comptage répété des tours précédents.

4. Analyse

  1. Calculez les pourcentages de points bleus par rapport au nombre total de points (points bleus et opaques) pour chaque point temporel.
  2. Tracez les données dans un graphique à l’aide du pourcentage de points bleus sur les différents points temporels, et via l’analyse « aire sous la courbe » dans GraphPad, l’aire sous la courbe a été calculée et tracée.
  3. Analysez les données dans GraphPad Prism pour effectuer un test t non apparié avec la correction de Welch16.
    REMARQUE : La correction de Welch a été incluse, car des écarts-types égaux n’ont pas pu être testés dans toutes les populations.

Résultats

Des ajustements mineurs ont été apportés à une méthode précédemment présentée pour mesurer la constipation chez les mouches7 et pour tester la fonction intestinale dans différents modèles génétiques de mouches liées à la MP. L’incubation nocturne des mouches sur le milieu de couleur bleue a donné lieu à des ventres de mouches qui semblaient bleus (figure 2) et à des matières fécales qui ont laissé des taches bleues sur le flacon de nourriture pour mouches (figure 2). Au fil du temps, les ventres bleus sont revenus aux ventres normaux de couleur jaunâtre (Figure 2). De plus, les taches fécales bleues ont diminué et une augmentation des taches jaunes et opaques a été observée (figure 2). Cette transition des taches bleues aux taches jaunes donne une idée du niveau de motilité intestinale ou de constipation. La transition a été complète chez les mouches témoins après 7 h 30 min, tandis que chez les mouches apparentées à la MP, cette élimination du milieu de couleur bleue s’est produite à un rythme plus lent (Figure 2).

Auparavant, une clairance retardée du milieu bleu a été décrite chez des mouches âgées de 10 jours exprimant l’alpha-synucléine7 de type sauvage, suggérant un niveau de constipation ou une clairance retardée due à des altérations de la motilité intestinale présentes chez ces mouches par rapport aux mouches témoins. En plus des duplications ou des triplications de SNCA, plusieurs variants faux-sens pathogènes ont été identifiés dans le SNCA liés à la MP, et nous avons testé trois variants faux-sens pathogènes courants dans le SNCA. L’expression de l’alpha-synucléine mutante (p.A30P, p.A53T et p.V15A) a entraîné une clairance incomplète du milieu bleu en 7 h 30 min, ce qui suggère la présence de constipation chez ces mouches par rapport aux mouches témoins (Figure 3).

L’alpha-synucléine est liée aux formes autosomiques dominantes de la MP. Il est intéressant de noter que l’expression de l’alpha-synucléine réduit les niveaux de protéine VPS3517. VPS35 est une sous-unité du rétromère et, lorsqu’il est muté, provoque 9,18,19. Une augmentation de la constipation a été observée chez les mouches mutantes exprimant vps35 par rapport aux mouches témoins (Figure 4).

Les mouches déficientes pour Pink1 et Parkin présentent une clairance retardée du milieu bleu ; cependant, après 7 h 30 min, plus aucune tache fécale bleue n’a été détectée chez ces mouches mutantes (Figure 5).

figure-results-1
Figure 1 : Représentation schématique du processus de comptage avec des marqueurs colorés. Après 90 min, les taches fécales ont été comptées et indiquées par un marqueur de couleur pour éviter qu’elles ne soient recomptées au tour suivant. Une autre couleur a été utilisée pour indiquer les taches fécales supplémentaires lors du prochain tour de dépouillement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 2 : Le bleu moyen donne un ventre bleu et des taches fécales bleues. (A) Des images du ventre des mouches témoins (pink1RV) et des mouches pink1-mutant aux points 0 h, 4 h 30 min et 7 h 30 min montrent une décoloration de la couleur bleue. (B) Les taches fécales opaques bleues et jaunes sur le flacon de nourriture pour mouches sont indiquées par des flèches rouges. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 3 : L’expression de l’alpha-synucléine mutante entraîne la constipation. Pourcentage de taches fécales bleues au fil du temps chez les mouches surexprimant SNCA p.A30P (A), SNCA p.A53T (C) et SNCA p.V15A (E), et leurs témoins respectifs. L’aire associée sous la courbe (B, D, F) est présentée. Les données sont la moyenne et l’écart-type. n ≥ 3 flacons avec 15-20 mouches par flacon. Le test T de Welch a été effectué ; * : p < 0,05 ; ** : p < 0,01 ; : p < 0,001. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-4
Figure 4 : L’expression du mutant vps35 entraîne la constipation. (A) Pourcentage de taches fécales bleues au fil du temps chez les mouches surexprimant le mutant lié à la MP vps35D650N et son contrôle. (B) L’aire sous la courbe est présentée. Les données sont la moyenne et l’écart-type. n = 3 flacons avec 15-20 mouches par flacon. Le test T de Welch a été effectué ; : p < 0,001. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

figure-results-5
Figure 5 : La carence en pink1 et en parkine induit une clairance fécale retardée. Pourcentage de taches fécales bleues au fil du temps chez les mouches roses1- (A) et déficientes en parkine (C) et leurs mouches témoins respectives. L’aire associée sous la courbe (B,D) est présentée. Les données sont la moyenne avec l’écart-type. n ≥ 3 flacons avec 15-20 mouches par flacon. Le test T de Welch a été effectué ; * : p < 0,05 ; : p < 0,0001. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Discussion

Récemment, une méthode pour mesurer la constipation chez Drosophila melanogaster a été proposée. Avec l’application de cette méthode, une constipation ou une motilité intestinale altérée a été observée chez les mouches exprimant l’alpha-synucléine7 de type sauvage. Cette méthode a été validée avec plusieurs modifications, et la constipation a été identifiée dans tous les modèles génétiques de MP testés.

Par rapport à la description originale de la méthode, plusieurs modifications ont été apportées afin d’accroître la faisabilité et la robustesse. Pour éviter les altérations de la saturation du milieu bleu, un lot de milieu bleu a été préparé et divisé en le nombre requis de flacons alimentaires. De plus, avant d’ajouter les mouches au milieu bleu, elles ont été brièvement privées de nourriture, ne donnant accès qu’à l’eau. Cette étape a été ajoutée pour stimuler l’adoption du médium bleu. Sans cette étape supplémentaire, toutes les mouches n’ont pas montré un ventre bleu clair, un point de départ critique pour obtenir des résultats représentatifs. Enfin, plusieurs modèles de mouches montrent un niveau de sensibilité à la détonationde 13,14,20. Par conséquent, les mouches n’ont pas été transférées à chaque étape de comptage afin d’éviter toute influence de cette sensibilité sur la production fécale. Cependant, des marqueurs de couleurs différentes ont été utilisés pour indiquer les taches afin d’éviter le double comptage.

Semblable à la description originale, il a également été observé que les mouches défèquent moins fréquemment l’après-midi. Néanmoins, comme c’est le cas à la fois pour les mouches témoins et les mouches mutantes, cela n’a pas conduit à des anomalies dans l’enregistrement des taches. De plus, il est essentiel d’avoir suffisamment de taches fécales pour compter à chaque point temporel pour obtenir des résultats robustes. Par conséquent, un minimum de quinze mouches par flacon est recommandé7.

Dans le manuscrit original, la constipation a été observée chez les mouches de 10 jours, mais pas chez les mouches de 1 jour. Ainsi, dans ce test, le test de constipation a été effectué chez des mouches âgées de dix jours, et une constipation ou une motilité intestinale altérée a été observée chez tous les modèles de mouches testés. Des études antérieures sur la locomotion ont révélé que la constipation précède le dysfonctionnement moteur chez les mouches exprimant l’alpha-synucléine, les troubles de la fuite ne devenant apparents qu’à l’âge de trois semaines ou à l’âge de16 ans. Cette séquence temporelle des symptômes reflète la progression observée chez les patients atteints de la MP, où les problèmes gastro-intestinaux se manifestent souvent avant les déficits moteurs. Contrairement aux modèles d’alpha-synucléine, les mouches pink1- ou parkin-mutant présentent des déficiences dès le premier jour après l’éclosion21. Par conséquent, étudier si les défauts de transit intestinal se manifestent à ce stade précoce fournirait des informations précieuses sur la progression des symptômes non moteurs dans ces modèles génétiques. Par conséquent, des expériences plus approfondies devraient être menées pour mieux comprendre la biologie sous-jacente.

Le test décrit ici facilite l’évaluation quantitative des phénotypes de motilité gastro-intestinale et de constipation, mais ne peut pas évaluer des paramètres tels que la consistance fécale, le contenu, la coloration ou la morphologie. Auparavant, la production fécale était mesurée, dans laquelle la couleur et la morphologie étaient évaluées à l’aide de méthodologies établies dans les modèles de drosophile 22,23,24. Cependant, ce test nécessite un équipement spécialisé (par exemple, des scanners de transparence) et un logiciel d’analyse dédié, ce qui introduit des considérations techniques et de ressources distinctes par rapport au protocole décrit ici. Néanmoins, ce test montre des anomalies gastro-intestinales chez les mouches déficientes en Pink122,23.

Les dysfonctionnements gastro-intestinaux sont reconnus comme des manifestations comorbides dans de multiples troubles neurologiques et neurodégénératifs, y compris les troubles du spectre autistique, la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques 25,26,27,28, pour lesquels Drosophila melanogaster sert d’organisme modèle traitable pour étudier les fondements mécanistes. Le cadre méthodologique établi pour l’étude de la motilité intestinale et de la constipation chez la drosophile peut être extrapolé à ces maladies.

En conclusion, cette étude a confirmé une méthode réalisable et robuste précédemment présentée pour mesurer la constipation chez les mouches. Ce test montre que la constipation est présente dans plusieurs modèles génétiques de la MP de la drosophile qui sont particulièrement bien adaptés à l’étude de la constipation, car ils offrent la possibilité d’étudier des mouches à risque génétiquement définies avant l’apparition de la manifestation des caractéristiques motrices. De plus, d’autres modèles de maladie chez la drosophile qui manifestent des irrégularités de la motilité intestinale peuvent être évalués avec cela, ainsi que le dépistage de médicaments.

Déclarations de divulgation

C. K a été consultant pour Centogene, Takeda, Biogen et la Fondation Lundbeck, a reçu des honoraires de conférenciers de Bilal et des fonds de recherche de DFG, MJFF et ASAP.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Bacto AgarBecton, Dickinson and company214010
Bouchons CeapranGreiner Bio-One330070
Semoule de maïsDr. Oetker GmbH
DextroseSigma-AldrichD9434-1KG
Conteneur pour drosophileGreiner Bio-One217101
Éthanol (100 %)J.T. BakerBAK8025 2500
Papier filtre Cellulose, Whatman (Grade 3)Sigma-AldrichWHA1003185
GraphPad PrismGraphPad
Methyl-4-hydroxybenzoatSigma-AldrichH5501-100G
MélasseRapunzel Naturkost GmbH
marqueur coloré permanentStadtler11-348
Acide propioniqueThermo Fisher Scientific Inc.
Royal Blue Azul véritable couleur de glaçageWilton Lebensmittelfarben
StéréomicroscopeNikon
YeastAlgist Bruggeman1278
Drosophila stocks
DaGal4Bloomington Stock Center95282
park< sup>D1/D21  ;Jeehye Park et Jongkyeong Chung
parkRVJeehye Park et Jongkyeong Chung
SNCA p.A53TBloomington Stock Center8148
SNCA p.A30PBloomington Stock Center8147
SNCA p.V15Aprécédemment créé au laboratoire
Vps35D650NBloomington Stock Center91646
w rose1B9  ;Jeehye Park et Jongkyeong Chung
w pink1RVJeehye Park et Jongkyeong Chung
w1118Bloomington Stock Center3605
149300010

Références

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