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Article de méthode

Activité convulsive induite par les électrochocs chez les larves de drosophile

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DOI :

10.3791/68431

⸱

6 juin 2025

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1Division of Neuroscience, School of Biological Sciences, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre

Dans cet article

Résumé

Ce protocole détaille l’utilisation des larves de drosophile pour identifier des composés anticonvulsivants uniques pour le traitement de l’épilepsie.

Résumé

L’épilepsie représente un lourd fardeau pour la santé, exacerbé par le grand nombre de personnes réfractaires aux médicaments. Bien que certains patients réfractaires aux médicaments répondent à des traitements non médicamenteux (par exemple, la stimulation du nerf vagal, le régime cétogène, etc.), le dernier recours pour beaucoup est une intervention chirurgicale difficile et coûteuse pour soulager les crises. Bien qu’il soit généralement reconnu que des médicaments anticonvulsivants avec un plus large éventail de cibles sont nécessaires, l’obstacle pour y parvenir est l’identification de nouvelles cibles médicamenteuses. Les animaux modèles génétiquement traitables sont prometteurs à cet égard. La mouche des fruits, Drosophila melanogaster, est devenue un modèle puissant pour étudier les bases mécanistes des crises et de meilleurs traitements. De nombreuses mutations de mouches identifiées font en sorte que les larves et les adultes présentent une activité semblable à celle d’une crise en réponse à une forte stimulation (électrique, mécanique et/ou thermique). Bon nombre de ces mutations se trouvent dans des gènes homologues à ceux qui contribuent aux épilepsies génétiques humaines (par exemple, le canal Na+ voltage-dépendant). Il est également maintenant possible de remplacer un gène de mouche par son équivalent humain qui, en outre, porte une mutation liée à la maladie. Ainsi, l’humble mouche est devenue un avatar pour modéliser la maladie humaine. Cette étude décrit une méthode appropriée pour utiliser les larves de drosophile pour les criblages de médicaments à faible et moyen débit afin d’identifier des composés uniques, et leurs cibles, qui ont un potentiel anticonvulsif.

Introduction

L’épilepsie reste un fardeau important pour la santé, touchant environ 1 % de la population mondiale. Même s’il existe aujourd’hui plus de 30 médicaments anticonvulsivants (ASM) pour le traitement clinique, environ un tiers des personnes atteintes d’épilepsie restent réfractaires aux médicaments, ce qui signifie qu’elles ne répondent pas bien au traitement médicamenteux 1,2. Les médicaments disponibles ne sont également que palliatifs et, en tant que tels, ne préviennent pas l’épileptogénèse et neguérissent pas3. Il est donc essentiel d’identifier de meilleurs traitements contre l’épilepsie. L’un des obstacles au développement de traitements plus efficaces est l’identification de nouvelles cibles médicamenteuses. En effet, presque tous les ASM actuels affectent des cibles similaires : les canaux ioniques, y compris le canal sodique voltage-dépendant (Nav), et la neurotransmission inhibitrice médiée par l’acide γ-aminobutyrique (GABA)4,5. Il est généralement admis que l’utilisation continue des méthodes traditionnelles de développement de médicaments est peu susceptible de changer radicalement ce scénario.

Les animaux modèles de laboratoire, y compris, mais sans s’y limiter, la mouche des fruits Drosophila melanogaster et le poisson-zèbre Danio rerio, ont une utilité pour l’identification de nouveaux ASM 6,7,8. En effet, une recherche PubMed pour « Drosophile + crise » renvoie 342 résultats, tandis que la même recherche pour le poisson-zèbre renvoie 578 résultats (les deux recherches ont été effectuées le 29janvier 2025). Bien qu’éclipsé par le nombre d’études similaires chez la souris (~15 000), le nombre d’études utilisant des systèmes modèles continue de croître. Ces études sont possibles grâce à la conservation mécaniste de la fonction du SNC dans les embranchements. De plus, les crises induites chez les mouches et les poissons sont traitées efficacement avec des ASM utilisés cliniquement, montrant que si les nuances du comportement des crises peuvent sembler extérieurement différentes, les mécanismes sous-jacents ont beaucoup en commun 7,9,10.

La mouche des fruits, la drosophile, a apporté de nombreuses contributions fondamentales à la compréhension de la biologie humaine. En ce qui concerne l’épilepsie, ce système modèle fournit une boîte à outils génétique inégalée combinée à des neurones identifiables et accessibles expérimentalement7. De plus, les connectomes du SNC larvaire et adulte ont maintenant été publiés, et de nombreuses lignées génétiques spécifiques aux cellules ont été identifiées11,12. De manière significative, une classe de mutation a été identifiée par hasard selon laquelle les mouches adultes réagissent à une forte stimulation mécanique par une perte de posture et une activité semblable à une crise (par exemple, bourdonnement d’ailes, tremblement des pattes, etc.). Cette classe de mutation a été qualifiée de « sensible aux bangs »13,14,15,16. Une deuxième classe de mutation convulsive a depuis été identifiée qui réagit à l’augmentation de la température, reflétant les convulsions fébriles humaines17,18. Cependant, la tractabilité expérimentale des mouches adultes est quelque peu réduite par rapport au stade larvaire de ce même modèle d’insecte. Par exemple, il peut être difficile de nourrir des mouches adultes avec des médicaments, et des techniques plus invasives telles que l’électrophysiologie et l’optogénétique peuvent être plus difficiles. En revanche, la larve de drosophile mange constamment pour augmenter son volume corporel de ~100 fois en seulement 5 jours pour permettre la nymphose. Par conséquent, nous pouvons être sûrs d’une alimentation adéquate aux stades larvaires. L’embryogenèse est bien documentée et peut être stadifiée avec précision, et elle a, à son tour, identifié des étapes clés dans le développement du SNC, y compris la première acquisition de propriétés électriques neuronales jusqu’à la formation de circuits19. Une fois éclose, une larve subit 3 mues (ou stades) jusqu’à ce que, le 5e jour, elle devienne « errante », après quoi elle quitte la nourriture pour trouver un endroit sûr pour se nymphoser. Après ~100 h de nymphose, une mouche adulte émerge avec un nouveau corps et un nouveau SNC (Figure 1).

Les techniques visant à induire des crises chez les adultes ne sont pas bien adaptées aux stades larvaires. Les larves n’ont pas de poils sensoriels, dont l’activation synchronisée lors de la stimulation mécanique peut entraîner une crise. Ainsi, pour pallier ces difficultés, une technique d’électrochocs a été mise au point pour induire des convulsions au stade larvaire errant. L’analyse comparative subséquente des techniques d’induction des crises chez les larves et les adultes révèle que l’électrochoc larvaire dépend beaucoup moins du type de mutation (p. ex., sensible à la frange par rapport à la température). Ainsi, nous suggérons que cette technique devrait être la méthode préférée pour tester de nouvelles mutations lorsque la méthode optimale d’induction des crises est inconnue20. La technique de l’électrochoc larvaire est simple, rapide et nécessite un équipement minimal. Cette technique fournit un moyen efficace de cribler de nouveaux composés, ou thérapies génétiques, pour l’efficacité anticonvulsive à travers une gamme de mutations qui reflètent la diversité génétique de l’épilepsie humaine.

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Protocole

La mouche des fruits, Drosophila melanogaster, est utilisée dans cette étude (voir la section Résultats pour plus de détails). Cette technique est la mieux adaptée aux larves errantes du troisième stade (L3). Le protocole expérimental est relativement simple mais nécessite de la pratique pour être perfectionné. D’après notre expérience, les nouveaux étudiants ont besoin d’environ 2 semaines pour maîtriser le test et bénéficient grandement de voir d’autres chercheurs plus expérimentés effectuer le test en temps réel à l’aide d’un microscope de dissection équipé d’une caméra ou similaire. Les réactifs et l’équipement utilisés dans cette étude sont énumérés dans la table des matériaux.

1. Sélection larvaire

  1. Prélever les larves sur les parois des flacons/bouteilles contenant de la nourriture standard (5 L d’eau, 390 g de glucose, 360 g de maïs, 250 g de levure, 40 g de gélose, 135 mL de nipagin, 15 mL d’acide propionique).
  2. N’utilisez que des larves qui se déplacent activement et qui ont quitté la nourriture pour ramper sur les côtés du récipient (troisième stade errant, L3). Ne choisissez pas de pré-nymphes, qui présentent une locomotion considérablement réduite.

2. Procédure d’électrochocs

  1. Retirez une seule L3 errante et transférez-la dans une petite boîte de Pétri en plastique (la taille n’a pas d’importance), puis lavez-la délicatement avec du ddH2O pour éliminer les résidus alimentaires. Un petit pinceau (000) convient pour cela.
  2. Transférez la larve lavée une seule fois, à l’aide d’un pinceau, dans un plat en plastique vide (encore une fois, la taille n’a pas d’importance). Séchez la larve avec un petit fragment d’essuie-tout tenu à l’aide d’une pince. Retirez l’excès de ddH2O, mais ne séchez pas complètement les larves pour éviter qu’elles ne collent au plat en plastique.
  3. Laissez la larve se rétablir pendant 30 s. Cela facilitera le placement de la sonde d’électrochocs (voir ci-dessous).
  4. Observez les larves à l’aide d’un microscope à dissection de faible puissance (15-20x) et, une fois que le comportement normal de rampement reprend, placez doucement la sonde à électrochocs (voir l’étape 3 pour plus de détails et la figure 2A) sur la surface dorsale antérieure de la larve au-dessus de la position approximative du SNC (voir figure 2C).
    REMARQUE : Cette étape est critique, une pression suffisante doit être appliquée pour assurer une bonne conductivité entre le fil de la sonde et la cuticule mais veillez à ne pas endommager les larves. Ainsi, écrasez la larve d’environ un tiers à la moitié de sa profondeur.
  5. Appliquez une impulsion de 2 s de tension constante, dont l’intensité a été prédéterminée via une courbe de titrage (Figure 3). Tout stimulateur de tension isolé convient ici. Celui utilisé ici est illustré à la figure 2B.
  6. Après le choc électrique, démarrez une minuterie. En réponse au choc, les larves déclenchent une paralysie transitoire suivie de spasmes occasionnels de l’activité musculaire de la paroi corporelle et du comportement de roulement, arrêtant le comportement normal de rampement.
  7. Arrêtez la minuterie lorsque la larve s’est clairement éloignée de son emplacement d’origine sur la parabole. La durée des crises, ou temps de récupération (RT), est définie comme la période entre le début du stimulus et la reprise d’un comportement normal de rampement (par exemple, une onde péristaltique complète vers l’avant qui entraîne un mouvement vers l’avant).
  8. À la fin de chaque journée, nettoyez soigneusement les fils de la sonde en les rinçant d’abord à 100 % d’éthanol, puis en les rincant à la jdH2O. Inspectez soigneusement les fils sous grossissement et, si nécessaire, utilisez une pince pour gratter doucement tout résidu des fils. Faites très attention à ne pas modifier la distance entre les deux fils ce faisant.

3. Construction de la sonde d’électrochocs

  1. 2 longueurs de fil électrique de 1 m (doivent être minces et flexibles, c’est-à-dire d’une puissance nominale de ~3 A) seront nécessaires. À l’extrémité de chaque fil, soudez une longueur de 5 cm de fil de tungstène (pour maximiser le contact, enroulez le fil de tungstène autour d’une extrémité exposée du fil électrique avant de souder). Soudez les connecteurs à emboîtement (par exemple, les fiches bananes) à l’autre extrémité des fils, ce qui permet une connexion facile au stimulateur de tension.
  2. Fixez les deux fils de tungstène à un porte-électrode de sorte qu’ils soient parallèles l’un à l’autre (Figure 2). De petites sections de capillaires en verre (~2 cm de longueur) sont utilisées pour maintenir les fils en place sous la vis de blocage de la sonde.
  3. Utilisez une pince pour plier les fils de manière à ce qu’ils arrivent à moins de 1 à 2 mm de l’endroit où ils sortent du support de fil. Plier des fils de tungstène n’est pas facile car les fils conservent une « mémoire » - il faut donc de la persévérance. Les conseils pour faciliter ce processus incluent l’utilisation de ruban isolant électrique et/ou de blu-tack (ou de mastic de modelage similaire) pour aider à maintenir les fils dans l’orientation/distance correcte.

4. Étalonnage de la sonde

  1. S’assurer qu’il existe des stocks de L3 errants d’un type sauvage approprié (contrôle négatif) et d’un mutant convulsif (contrôle positif). ~100 de chaque sera nécessaire.
  2. Préparez les larves, une à la fois, comme décrit ci-dessus.
  3. Utilisez la sonde pour appliquer une gamme de tensions à un nombre suffisant de larves de chaque génotype pour chaque tension testée. Il est suggéré d’appliquer 0 V, 2 V, 4 V, 6 V, 8 V, 10 V et 12 V pendant 2 s entre 10 et 15 larves par tension. Ne choquez chaque larve qu’une seule fois.
  4. Mesurez le temps de récupération de chaque larve et calculez la moyenne pour chaque pas de tension appliqué pour les deux génotypes.
  5. Tracez les moyennes sur un graphique et ajustez les données avec une ligne droite.
  6. Sélectionnez une tension avec une différence claire et significative entre le mutant de contrôle et le mutant de convulsions. Attention à ne pas choisir une tension qui produit un temps de récupération trop long ; Sinon, la productivité en souffrira en raison du long temps d’attente pour la reprise.
    REMARQUE : Cette étude a souvent utilisé une tension de stimulation qui donne un temps de récupération de 50 à 100 s pour le type sauvage et de 200 à 300 s pour le para bss. Des exemples de courbes d’étalonnage sont illustrés à la figure 3. Il est important d’utiliser 0 V pour tenir compte de l’action de presser la sonde sur la surface dorsale d’une larve. Cela provoquera un certain degré de paralysie, qui est probablement un mécanisme de défense de la larve.

5. Réalisation des expériences

  1. Larve d’électrochocs du ou des génotypes souhaités ou exposition au médicament et mesurer le temps de récupération des crises.
    REMARQUE : Pour les larves d’essai, un n = 20 est généralement suffisant, mais un calcul de puissance basé sur une analyse pilote fournira un nombre n plus définitif.
  2. Exécutez toujours un contrôle négatif (par exemple, de type sauvage) et un contrôle positif (par exemple, parabss) au cours de chaque expérience. Les nombres n n’ont pas besoin d’être élevés ; n = 5 est suffisant. Cela vous donnera l’assurance que le test a fonctionné comme prévu (par exemple, aucun problème avec la sonde ou le stimulateur).
  3. Appliquez une limite (par exemple, 300 s) pour éviter des temps de récupération trop longs et ne considérez que les crises quantifiables comme celles dont le temps de récupération est supérieur à 30 s.

6. Dépistage des drogues

  1. Ajoutez les médicaments, dissous dans un solvant approprié, directement à la surface des aliments et laissez pénétrer (et si vous utilisez de l’éthanol, le temps d’évaporation du solvant). Ou, alternativement, on peut ajouter un médicament (dans un solvant approprié) à la nourriture pour mouches fondue. Voir la section Résultats pour plus de détails.
  2. Pour ajouter le médicament à l’aliment fondu, prélevez l’aliment des flacons, faites-le fondre de nouveau et, à mesure que l’aliment refroidit à 40 °C, ajoutez le médicament, mélangez à l’aide d’un mélangeur vortex, puis versez 5 ml d’aliment fondu dans les flacons et laissez refroidir avant utilisation.
  3. Exécutez un gradient de concentration pour identifier la concentration optimale du médicament.
    REMARQUE : Un bon point de départ est d’ajouter une solution médicamenteuse de 3 mM soit directement à la surface de l’aliment (200 μL par flacon standard de drosophile ), soit d’obtenir une concentration de 3 mM dans les aliments fondus. Les femelles adultes peuvent être autorisées à pondre des œufs directement dans cette nourriture, ou des larves peuvent être ajoutées à certains stades au besoin. Le ou les solvants utilisés doivent être ajoutés seuls aux flacons sélectionnés comme commandes du véhicule.

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Résultats

De nombreuses mutations de la drosophile présentent un comportement accru semblable à celui d’une crise 7,20. La base génétique de ces mutations est variée, ce qui imite favorablement les causes génétiques tout aussi variées de l’épilepsie humaine. Trois des mutations de la drosophile les plus étudiées sont parabangsenseless (parabss), julius seizure (jus) et facilement choqué (<...

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Discussion

La méthode par électrochocs pour induire des crises chez les larves de drosophile fournit un dépistage simple, mais efficace, pour identifier de nouveaux composés anticonvulsivants ou des manipulations génétiques. Cependant, comme il s’agit d’un essai qualitatif, sa principale limite est que la méthode ne peut pas identifier facilement les petites tailles d’effet. Néanmoins, le débit moyen qu’il permet, se prêtant au criblage de jusqu’à ~5 composés par semaine, par investigateur...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Remerciements

Nous remercions les nombreux membres du personnel du laboratoire Baines qui ont développé conjointement cette technique pendant de nombreuses années, et en particulier, Richard Marley, qui a déployé beaucoup d’efforts pour rendre cette technique robuste et fiable. Nous remercions Anna Munro d’avoir dessiné les larves, comme le montre la figure 2. Les travaux du laboratoire de Baines qui ont contribué à la mise au point de cette technique ont été généreusement soutenus par le BBSRC, le MRC et le Wellcome Trust. Ce travail est actuellement soutenu par un financement d’une bourse de chercheur du Wellcome Trust à R.A.B. (Subvention 217099/Z/19/Z). Le développement de cette technique a également bénéficié du Manchester Fly Facility, qui a été créé grâce à des fonds de l’Université et du Wellcome Trust (subvention 087742/Z/08/Z).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Porte-électrodeWorld Precision Instruments  ;Référence M3301
Capillaires en verreHarvard InstrumentsGC100F-10
Fil de tungstène (99,95 %)Goodfellow Cambridge, Royaume-Uni0,1 mm de diamètre
Stimulateur de tensionDigitimer Ltd, Royaume-UniDS2A mkII  ;Stimulateur isolé à tension constante  ;

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