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Article de méthode

Stockage frigorifique et transplantation du foie chez les écureuils terrestres de Daurian adaptatifs au froid

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DOI :

10.3791/68444

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3 juillet 2025

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1Institute of Organ Transplantation, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, 2Key Laboratory of Organ Transplantation, Ministry of Education, 3NHC Key Laboratory of Organ Transplantation, 4Key Laboratory of Organ Transplantation, Chinese Academy of Medical Sciences, 5Organ Transplantation Clinical Medical Research Center of Hubei Province, 6Department of Hepatic Surgery and Liver Transplantation Center of the Third Affiliated Hospital, Organ Transplantation Institute, Sun Yat-sen University, 7Guangdong Province engineering laboratory for transplantation medicine, Organ Transplantation Research Center of Guangdong Province, 8Guangdong Key Laboratory of Liver Disease Research, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, 9College of Life Science, Shenyang Normal University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons un protocole pour établir un modèle de stockage frigorifique et de transplantation à long terme du foie chez l’écureuil terrestre de Daurian (DGS), ce qui s’est avéré techniquement difficile dans les modèles de rongeurs standard.

Résumé

Dans le domaine de la transplantation hépatique, la récupération fonctionnelle des greffons de donneurs après un stockage frigorifique prolongé est un défi majeur. Le même obstacle s’applique aux modèles standard de rongeurs (par exemple, souris et rats) pour la transplantation hépatique malgré leurs protocoles chirurgicaux bien établis, limitant ainsi la recherche sur des sujets clés tels que la récupération fonctionnelle post-transplantation et l’immunocompatibilité hôte-greffon. Ici, nous avons réussi à établir un nouveau modèle de transplantation hépatique en utilisant un hibernant obligatoire, l’écureuil terrestre de Daurian (DGS ; Spermophilus dauricus), qui démontre une adaptation intrinsèque aux transitions ultra profondes d’hypothermie-réchauffement et d’ischémie-reperfusion. Entre nos mains, la transplantation de greffons hépatiques après un stockage au froid de 24 heures a entraîné une survie de 100 % des receveurs de DGS dans le délai d’observation de 7 jours, tandis que la même procédure chez les rats Sprague-Dawley (SD) a eu une survie de 0 % 24 heures après la chirurgie. Ainsi, le DGS et d’autres modèles de mammifères adaptatifs au froid fournissent une plate-forme unique et robuste pour étudier les mécanismes sous-jacents à l’adaptation au froid des organes et à la tolérance à la transplantation, ce qui peut soutenir le développement de nouvelles stratégies de traitement ou de chirurgie dans le domaine de la médecine de transplantation.

Introduction

Le réchauffement à froid et l’ischémie-reperfusion sont des contributeurs importants aux lésions du greffon hépatique, augmentant le risque de dysfonctionnement précoce de l’allogreffe. Bien que la transplantation hépatique chez des rongeurs standard tels que les souris et les rats ait été établie avec succès 1,2, parce que les études sur ces espèces intolérantes au froid fournissent des informations limitées sur les mécanismes d’adaptation au froid, les progrès de la préservation des organes et de la médecine de transplantation ont été entravés.

Le développement de modèles de recherche sur la transplantation d’espèces adaptées au froid pourrait combler une telle lacune. Par exemple, les mammifères hibernants ont évolué pour survivre à de longues périodes de basse température ambiante et/ou de pénurie de nourriture 3,4. Pendant l’hibernation, leur physiologie évolue en cycles d’états d’excitation torpides et intercoupés, de sorte qu’ils sont bien adaptés au maintien d’une température corporelle centrale basse et à l’endurance d’un réchauffement rapide et d’une reperfusion sanguine. Remarquablement, les écureuils terrestres qui peuvent hiberner montrent une plus grande résistance aux lésions d’ischémie-reperfusion, même dans leur état actif et euthermique, que les rats 5,6. Au cours des dernières années, des études inspirées des hibernants ont révélé des mécanismes d’adaptation au froid et des cibles médicamenteuses qui peuvent être modulés pour atténuer considérablement les blessures induites par l’entreposage au froid et améliorer la récupération fonctionnelle des tissus et organes isolés des espèces non hibernantes 7,8,9,10,11.

Adapté des protocoles développés pour la transplantation hépatique chez le rat 12,13,14, nous introduisons ici un protocole pour l’approvisionnement du foie, l’entreposage frigorifique statique et la transplantation chez l’écureuil terrestre de Daurian (DGS ; Spermophilus dauricus), une espèce de rongeur hibernant qui réside dans le nord de la Chine. Entre nos mains, les receveurs de greffons DGS avaient un taux de survie post-transplantation de 100 % avec des greffons provenant de donneurs euthermiques (actifs) ou hypothermiques (torpides) stockés à 4 °C dans une solution de l’Université du Wisconsin (UW) pendant 24 h. En revanche, le taux de survie chez les rats Sprague-Dawley (SD) soumis au même flux de travail était de 0 %, ce qui montre clairement l’avantage du modèle de transplantation hépatique DGS. Nous nous attendons à ce que le stockage frigorifique à long terme et la transplantation d’autres organes dans le DGS ou d’autres espèces adaptatives au froid élevées en laboratoire, telles que l’écureuil terrestre à 13 lignes (Ictidomys tridecemlineatus) et le hamster syrien (Mesocricetus auratus), puissent également être réalisées, offrant ainsi des opportunités uniques aux chercheurs d’étudier la récupération fonctionnelle à long terme du greffon et la compatibilité hôte-greffon, et de tester de nouveaux médicaments.

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Protocole

Toutes les expériences sur les animaux ont été approuvées par le Comité institutionnel de l’Université de Pékin pour le soin et l’utilisation des animaux (LSC-WangSQ-2). Les instruments appropriés utilisés pour l’étude sont énumérés dans la Table des matériaux et illustrés à la figure 1.

REMARQUE : La manipulation et l’élevage d’espèces de rongeurs hibernants capturés dans la nature, comme les spermophiles à 13 lignes, en laboratoire ont été décrits15,16. Les SGD utilisés dans cette étude ont été produits en laboratoire par des SGD femelles enceintes capturées dans la prairie de la ville de Zhangjiakou. Ils avaient environ 1 à 2 ans au moment de l’expérience. Comme pour les DGS femelles gestantes d’origine, les parasites avaient été expulsés avant l’arrivée des animaux au laboratoire. La quarantaine et l’inspection des virus courants ont été effectuées à l’arrivée des animaux, et ceux dont les résultats de test étaient négatifs ont été élevés dans l’établissement.

1. Préparation préopératoire

  1. Animaux d’expérimentation
    1. Utiliser des DGS adultes, âgés de 1 à 2 ans, mâles et femelles, pesant entre 180 g et 400 g comme donneurs et receveurs. Le poids du receveur était légèrement supérieur à celui du donneur, avec une différence de moins de 50 g.
    2. Utiliser des rats SD adultes, âgés de 8 à 10 semaines, mâles et femelles, pesant de 200 à 300 g, comme donneurs et receveurs dans le groupe témoin. Pendant toute la procédure expérimentale, portez des masques chirurgicaux, des blouses de laboratoire et des gants en nitrile, ainsi que des gants en cuir très épais lors de la manipulation et du transfert d’animaux DGS.
  2. Fabriquez des brassards pour la veine porte (PV) et la veine cave inférieure sous-hépatique (IHIVC) en utilisant respectivement des gaines introductrices 6 F et 8 F. Chaque brassard comprenait un corps principal et des extensions de 2 mm de longueur. Créez plusieurs rainures autour de la circonférence du brassard en serrant doucement à l’aide d’une pince à moustiques (Figure 2).
    REMARQUE : Les diamètres du PV et de l’IHIVC varient considérablement en fonction de la taille et du sexe du DGS. Par conséquent, il est conseillé de préparer les brassards 5-F, 6-F, 7-F et 8-F avant l’opération pour une sélection appropriée. En règle générale, un brassard 5-F ou 6-F convient au PV, tandis qu’un brassard 7-F ou 8-F convient à l’IHIVC.
  3. Fabriquez des endoprothèses pour le canal biliaire (3 mm) et l’artère hépatique (2 mm) en coupant des cathéters intraveineux de 22 G et 24 G en tubes inclinés à double face à l’aide d’un scalpel.
    REMARQUE : Évitez d’appliquer une pression excessive sur les stents, car cela pourrait entraîner un rétrécissement ou une occlusion de la lumière, compromettant ainsi la survie du receveur.

2. Fonctionnement du donateur

  1. Étapes initiales
    1. Utiliser une concentration d’isoflurane de 5 % à un débit d’air de 1 L/min pour induire l’anesthésie et 2 % à 1 L/min pour l’entretien.
    2. Positionnez le DGS en position couchée sur une planche. Rasez la fourrure de la région abdominale et stérilisez la peau avec de la povidone iodée et de l’éthanol à 70 %.
  2. Isolement du foie avant la perfusion
    1. Faites une incision croisée s’étendant de l’apophyse xiphoïde à la symphyse pubienne et latéralement aux lignes axillaires moyennes. Rétractez le processus xiphoïde à l’aide d’une pince à moustiques et placez une seringue de 5 ml sous son dos comme support.
    2. Transect du ligament falciforme. Isolez la veine diaphragmatique gauche de la veine cave inférieure suprahépatique (SHIVC) et ligaturez-la avec une suture 7-0. Cautériser le ligament hépato-splénique.
    3. Libérez soigneusement l’IHIVC au-dessus de la veine rénale droite des tissus environnants à l’aide de cotons-tiges. Lister les veines surrénales et lombaires droites qui se drainent dans l’IHIVC près du foie avec des sutures 7-0.
    4. Faites une petite incision sur la paroi antérieure du canal cholédoque (CBD). Insérez le stent des voies biliaires et fixez-le avec une suture en soie 7-0. Laissez une extrémité de la suture d’environ 5 mm de long pour faciliter l’anastomose ultérieure avec le CBD du receveur.
    5. Isolez l’artère hépatique (PHA), l’artère gastroduodénale (GDA) et l’artère hépatique commune (CHA) des tissus environnants.
    6. Administrer 1,5 mL de solution saline héparinée (300 UI/mL) dans la veine pénienne (donneurs masculins) ou dans l’IHIVC (donneurs féminins).
  3. Perfusion hépatique
    1. Isolez l’aorte abdominale sous la veine rénale gauche. Insérez une aiguille intraveineuse de 7 G dans l’aorte et fixez-la à l’aide d’une pince.
    2. Incisez le diaphragme et placez une pince vasculaire sur l’aorte thoracique.
    3. Perfuser le foie via la canule aortique avec 20-30 mL de solution UW froide à un débit de 180-210 mL/h à l’aide d’une pompe à perfusion. Inciser la veine cave intrathoracique et l’IHIVC au-dessus de la veine rénale droite pour permettre l’efflux du perfusat.
      REMARQUE : Ajustez la position des lobes du foie à l’aide de cotons-tiges pour assurer une perfusion uniforme, en accordant une attention particulière aux lobes moyen et droit. La perfusion est complète lorsque l’ensemble du foie présente une pâleur uniforme.
    4. Pendant la perfusion, exciser la vésicule biliaire.
      REMARQUE : Contrairement aux rats, les DGS possèdent une vésicule biliaire. L’ablation de la vésicule biliaire et le rinçage des voies biliaires avec une solution UW sont essentiels pour prévenir l’obstruction biliaire postopératoire due à la coagulation biliaire.
  4. Prélèvement de greffe hépatique post-perfusion
    1. À l’aide de micro-pinces, isolez le PV du tissu conjonctif environnant. Lister et transecter la veine pylorique avec une suture 7-0. Transect le tronc PV au niveau de la veine splénique.
    2. Ligate et transect le GDA distalement. Créez une petite incision sur la paroi antérieure de l’CHA. Insérez l’endoprothèse de l’artère hépatique dans l’ACH et fixez-la avec une suture en soie 7-0, en laissant une extrémité d’environ 5 mm de long pour faciliter l’anastomose ultérieure avec l’AHC du receveur.
    3. Disséquez le SHIVC aussi près que possible du diaphragme.
    4. Disséquez les attaches entre le lobe caudé et l’estomac. Après avoir sectionné les ligaments dorsaux, mobiliser complètement le foie.
    5. Placez le foie dans un bol en acier de 7 cm contenant une solution UW froide. Transférez le bol dans un réfrigérateur à 4 °C pour la conservation.
      REMARQUE : Pour une conservation du foie par le rhume supérieure à 24 h, ajoutez des antibiotiques à la solution UW pour réduire le risque d’infection ; envisagez de remplacer la solution UW toutes les 24 h.

3. Préparation du greffon ex vivo

REMARQUE : Préparez un récipient à glace ouvert. Toute la préparation de la table arrière a été faite sur de la glace.

  1. Fixez la poignée du brassard PV à l’aide d’une pince vasculaire et stabilisez-la à l’aide d’une pince anti-moustiques. Enfilez doucement le PV dans le brassard, en veillant à ce qu’il n’y ait pas de torsion. Repliez le PV sur le brassard et fixez-le avec une suture 7-0 (Figure 3).
  2. Répétez la procédure ci-dessus (étape 3.1) pour le brassard IHIVC.
  3. Perfuser le canal biliaire via le canal cystique avec 2 mL de solution UW. Par la suite, ligaturez le canal cystique.
  4. Rincer le greffon hépatique avec 8 à 10 ml de solution saline froide à travers le brassard PV pour éliminer la solution UW résiduelle après l’entreposage au froid.
  5. Placez une seule suture en soie 7-0 autour de l’IHIVC entre le brassard attaché et le lobe inférieur droit du foie.
  6. Faites pivoter le foie pour exposer son aspect supérieur. Place 8-0 sutures de maintien aux deux coins latéraux du SHIVC, en s’insérant de l’extérieur vers l’intérieur.

4. Fonctionnement du destinataire

  1. Pour les étapes initiales, reportez-vous au protocole d’opération du donneur et répétez l’étape 2.1.
  2. Isolement du foie du receveur
    1. Effectuez une incision médiane de l’apophyse xiphoïde à la symphyse pubienne. Rétractez l’apophyse xiphoïde par voie crânienne à l’aide d’une pince à moustiques et placez une seringue de 5 ml en dessous pour élever le SHIVC. Rétractez latéralement les arcs costaux bilatéraux.
    2. Effectuer la gestion des ligaments et des vaisseaux comme décrit à l’étape 2.2.2.
    3. Isolez l’IHIVC comme décrit à l’étape 2.2.3.
    4. Sectionner les attaches ligamentaires entre le foie et le rétropéritoine. Passez soigneusement une pince émoussée derrière le SHIVC et placez une suture en soie 7-0 autour de celui-ci.
    5. Lister le CBD proximal avec une suture en soie 7-0 et le transecter au-dessus de la ligature. Utilisez un coton-tige pour séparer doucement le canal biliaire du PV.
    6. Transect du GDA et du PHA entre les ligatures. Créez une bifurcation en forme de Y à l’extrémité de la CHA. Laissez une longueur de suture de 2 cm sur la ligature PHA pour une utilisation ultérieure.
    7. Libérez les branches droite et gauche du PV. Placez des sutures de 5 cm, 7-0 sur chaque branche pour une manipulation ultérieure.
  3. Ablation du foie du receveur
    1. Réduire la concentration d’isoflurane à 0,5 % avec un débit d’air de 0,5 L/min.
      REMARQUE : Maintenez une fréquence respiratoire d’environ une respiration par seconde en ajustant le vaporisateur d’isoflurane. Évaluez en permanence la profondeur de l’anesthésie tout au long de la phase anhépatique pour prévenir la conscience peropératoire ou une anesthésie excessive entraînant une dépression respiratoire.
    2. Clampez l’IHIVC au-dessus de la veine rénale droite, puis clampez le PV au-dessus de la veine pylorique. Injectez 1,5 mL de solution saline dans le PV droit en 10 s à l’aide d’une seringue de 2 mL pour évacuer le sang du foie.
    3. Rétractez doucement le diaphragme en tirant sur la suture en soie 7-0 placée autour du SHIVC, puis appliquez une pince bulldog sur le SHIVC, y compris une partie du diaphragme.
    4. Transect le SHIVC juste au-dessus du foie. Fixez les sutures de maintien 7-0 sur les deux branches PV et transectez le PV au-dessus de ces ligatures. Transect de l’IHIVC près du parenchyme hépatique. Retirez rapidement le foie en sectionnant toutes les attaches ligamentaires restantes.
  4. Reconstruction du SHIVC
    1. Positionnez le greffon hépatique de manière orthotopique dans la cavité abdominale. Utilisez le 8-0 ci-joint sutures pour placer les sutures de maintien aux deux coins du SHIVC du receveur, en les insérant de l’intérieur vers l’extérieur, et en les fixant avec des nœuds.
    2. Tirez doucement l’extrémité libre de la suture droite latéralement à l’aide d’un clip vasculaire pour aligner le SHIVC.
    3. Suturez la paroi postérieure avec 8 à 10 points de suture continus, en commençant par le coin gauche. Procédez à la fermeture de la paroi antérieure avec 10-12 points de suture, en vous déplaçant de droite à gauche en utilisant la même suture. Avant de terminer la fermeture de la paroi antérieure, rincez la cavité SHIVC pour expulser l’air et prévenir l’embolie gazeuse (Figure 4).
  5. Reconstruction photovoltaïque
    1. Élevez le PV à l’aide des sutures de hauban de 5 cm placées sur les deux bifurcations, en appliquant une légère traction vers le haut avec des pinces pour vaisseaux. Faites une incision au milieu des branches PV.
    2. Rincez la lumière PV avec une solution saline héparinée (300 UI/mL), puis insérez le brassard dans le PV et fixez-le avec une suture en soie 7-0.
    3. Relâchez séquentiellement les pinces sur le PV et le SHIVC pour rétablir la perfusion du greffon et terminer la phase anhépatique (Figure 5).
  6. Effectuez l’anastomose IHIVC de la même manière que la procédure PV. Relâchez d’abord la suture 7-0 du côté donneur, puis retirez la pince du côté receveur.
  7. Reconstruction de l’artère hépatique
    1. Appliquez une pince microvasculaire pour obstruer la circulation sanguine dans l’HCS du receveur.
    2. Créez une petite incision à la bifurcation de la configuration en Y à l’extrémité de l’ECH du receveur. Rincer la lumière de l’ACH avec une solution saline héparinisée (300 UI/mL), puis insérer l’endoprothèse dans l’ACH et la fixer avec une suture en soie 7-0.
    3. Attachez les sutures de maintien du côté donneur et du côté receveur pour éviter le déplacement de l’endoprothèse. Relâchez le clip microvasculaire pour rétablir le flux artériel (Figure 6).
  8. Reconstruction des voies biliaires :
    1. Faites une petite incision sur la paroi antérieure du CBD du receveur. Insérez le stent des voies biliaires dans la lumière du CBD du receveur et fixez-le avec une suture en soie 7-0.
    2. Attachez les sutures de maintien du côté donneur et du côté receveur pour éviter le déplacement de l’endoprothèse (Figure 7).
  9. Fermer l’incision abdominale en deux couches à l’aide de sutures continues 3-0 après la fin des procédures de reconstruction (Figure 8).

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Résultats

La durée moyenne des interventions chirurgicales était la suivante : la chirurgie du donneur a duré en moyenne 24,8 ± 2,3 min, l’opération de la table arrière de 15,4 ± 1,3 min, la chirurgie du receveur de 52,7 ± 5,1 min et la phase anhépatique de 14,2 ± 1,5 min.

Les receveurs de greffons hépatiques conservés dans une solution froide d’UW pendant 24 heures ont présenté un taux de survie de 100 %...

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Discussion

En nous appuyant sur la technique du double brassard2 de Kamada, nous avons réussi à établir le premier modèle de transplantation hépatique orthotopique dans le DGS. En raison des différences anatomiques entre le DGS et les modèles de rat traditionnels, des considérations spécifiques dans la préparation du matériel, les procédures chirurgicales et la prise en charge postopératoire sont essentielles.

Des facteurs tels que l’hibernation e...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le Projet majeur national sur les maladies chroniques non transmissibles en sciences et technologies (2023ZD0507600) et la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82371794 et 82170671). Le travail a également été parrainé par la Fondation pour l’éducation de l’Université du Zhejiang, la Fondation des talents de l’académicien Shusen Lanjuan. Nous tenons également à remercier la professeure Dana K. Merriman de l’Université du Wisconsin, à Oshkosh, pour son travail sur l’élevage des écureuils terrestres à 13 lignes et pour avoir généreusement partagé des connaissances et une expérience utiles sur les modèles de rongeurs hibernés en laboratoire.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Sutures 3-0 avec aiguillesJinhuan Medical Products Co., LtdR315Pour la fermeture de la peau
Suture en soie 7-0Braintree, sci, incSUT-S103
7F Introduction Sheath & nbsp ;Beijing Demax Medical Technology Co., Ltd.DQ07083818SManchette pour IHIVC
8-0 Sutures avec aiguillesJinhuan Medical Products Co., Ltd.H821Pour l’anastomse du SHIVC
Enveloppe d’introduction 8F & nbsp ;Beijing Demax Medical Technology Co., Ltd.DQ08083818SManchette pour IHIVC
Machine d’anesthésieRWD life Science Co.R500
Cautery d’arrêt du sangNingbo Shunye Medical Co., Ltd.BDD-YE-DT-1
Pince bulldog (légèrement courbé)Jinzhong Medical Products Co., Ltd.XEC120SHIVC
BuprénorphineInstitut de Recherche Pharmaceutique de Tianjin Pharmaceutical Co., LtdH12020275Analgésiques
Céfuroxim sodiumEsseti FarmaceuticiS.r.lH20160013Antibiotique
Cotonne-tigesFuqing Santé & Médecine intégrale20230R
Micropinces courbesRWD life Science Co.F11031-11Outil chirurgical
Microciseaux courbes66 Vision Tech Co., Ltd.54108BOutil chirurgical
Prélèvements de gazeYubei Medical Materials Co., LTD21080274
Injection d’héparine sodiqueNorth China Pharmaceutical Co., LTD2101131-2
Pompe à infusionHowkmed Co., Ltd.HK-400
IsofluraneRWD life Science Co.21070201
Porte-aiguille microWorld Precision Instruments Co., Ltd.555408NTOutil chirurgical
Clip micro-récipientRWD life Science Co.R31005-06PV et IHIVC
Applicateur à clip micro récipientRWD life Science Co.R34001-14Outil chirurgical
Porte-aiguilleRWD life Science Co.F31025-13Fermeture abdominale
Solution salineZhejiang Tianrui Pharmaceutical Co., Ltd716092103
Micro pinces droitesRWD life Science Co.F11029-11Outil chirurgical
Microscope chirurgicalLeicaM650
Plateforme chirurgicaleN/AN/APersonnalisé, magnétique
Pinces tissulairesRWD life Science Co.F12002-12Outil chirurgical
Ciseaux de tissuRWD life Science Co.S12003-09Outil chirurgical
Solution UWSystèmes de récupération d’organesSPS-1Perfusion et stockage d’orgues & nbsp ;

Références

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Réimpressions et autorisations

Mots-clés

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Stockage frigorifique et transplantation du foie chez les écureuils terrestres de Daurian adaptatifs au froid
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