Optimisation de la découverte de médicaments pour le cancer du sein à l’aide de modèles d’apprentissage automatique interprétables

Résumé

Ce protocole présente un pipeline d’apprentissage automatique utilisant XGBoost et SHAP pour prédire la sensibilité aux médicaments dans le cancer du sein. Le flux de travail comprend le prétraitement des données, la modélisation hybride, l’interprétation basée sur SHAP, le scoring de synergie et le clustering PCA pour identifier les médicaments puissants et comprendre les facteurs biologiques clés influençant la réponse thérapeutique.

Résumé

Le cancer du sein reste l’une des tumeurs malignes les plus répandues dans le monde, posant des défis thérapeutiques importants en raison de l’hétérogénéité tumorale et de la résistance aux médicaments. Cette étude présente un protocole d’apprentissage automatique reproductible, basé sur les données, pour prédire la sensibilité aux médicaments dans les lignées cellulaires de cancer du sein, avec le double objectif d’identifier des agents uniques puissants et des combinaisons de médicaments synergiques. À l’aide d’ensembles de données organisés à partir de la génomique de la sensibilité aux médicaments dans le cancer (GDSC), deux approches prédictives ont été mises en œuvre : un régresseur XGBoost autonome et un pipeline hybride Autoencoder-XGBoost. Le prétraitement comprenait l’encodage d’étiquettes, l’encodage à chaud, la normalisation du score Z, l’imputation des valeurs manquantes et la réduction de la dimensionnalité via l’ACP. L’évaluation du modèle a démontré que XGBoost a obtenu des performances supérieures (MSE = 1,3789, R² = 0,8145) par rapport au modèle hybride (MSE = 4,0322, R² = 0,4577). L’interprétabilité a été abordée à l’aide de SHapley Additive exPlanations (SHAP), qui ont identifié TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, TARGET et CELL_LINE_NAME comme des caractéristiques prédictives clés, s’alignant sur les mécanismes pharmacologiques établis. Les scores de synergie prédits, dérivés de la combinaison des résultats du modèle avec les données de DrugComb et SynergyDB, ont mis en évidence des paires de médicaments prometteuses telles que Bortézomib + Romidepsine et Paclitaxel + Bortézomib. Ces résultats ont été étayés par des regroupements pharmacologiques basés sur l’ACP, révélant des groupes biologiquement pertinents de médicaments ayant des mécanismes d’action similaires. Le protocole proposé fournit un cadre transparent et adaptable pour la recherche en oncologie de précision, permettant à la fois une précision prédictive et une interprétabilité biologique. En intégrant un prétraitement rigoureux, la validation du modèle, l’explicabilité et l’analyse de synergie médicamenteuse, ce flux de travail offre une base évolutive pour la découverte translationnelle de médicaments et la réorientation dans le traitement du cancer du sein.

Introduction

Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde¹. Rien qu’aux États-Unis, il représente près de 30 % de toutes les nouvelles tumeurs malignes féminines, avec plus de 280 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année². Malgré les progrès thérapeutiques, en particulier dans les sous-types HER2 positifs et les sous-types à récepteurs hormonaux positifs, la résistance au traitement et la récidive restent des défis critiques, en particulier pour les sous-types agressifs comme le cancer du sein triple négatif (CSTN), qui ne dispose pas de traitements ciblés ^3,4. Cela souligne le besoin urgent de découverte de médicaments axée sur la précision afin d’identifier des agents thérapeutiques efficaces et des combinaisons adaptées aux profils moléculaires individuels. La découverte de médicaments, traditionnellement guidée par des méthodes expérimentales et des méthodes d’essais et d’erreurs, a connu une accélération remarquable grâce à l’intégration de techniques d’apprentissage automatique (ML) ^5,6. L’apprentissage automatique permet de modéliser des relations complexes et non linéaires entre des données biomédicales de grande dimension et peut aider à l’identification de cibles, à la découverte de biomarqueurs, à la prédiction de la sensibilité aux médicaments et à la conception de thérapies combinées ^7,8. Cependant, le déploiement pratique des modèles d’apprentissage automatique en oncologie se heurte à plusieurs obstacles, notamment l’interprétabilité et la reproductibilité des modèles, le surajustement sur des ensembles de données clairsemés et la généralisation à travers les sous-types de cancer ^9,10,11.

Pour surmonter ces limitations, des recherches récentes se sont concentrées sur la combinaison de l’apprentissage profond pour l’extraction de caractéristiques avec l’apprentissage d’ensemble pour une prédiction robuste. Dans des études évaluant plusieurs algorithmes, des modèles tels que les réseaux de neurones artificiels (ANN) ont atteint des niveaux de précision allant jusqu’à 93,2 %, surpassant les classificateurs conventionnels tels que Naïve Bayes et Decision Trees¹². De plus, les techniques intégrées d’exploration de caractéristiques ont permis de découvrir des gènes pilotes clés et des cibles moléculaires grâce à des bases de données telles que GEO (Gene Expression Omnibus) et GSE45827, identifiant jusqu’à 1 700 gènes exprimés de manière différentielle, dont certains présentent des interactions médicamenteuses connues¹³. De plus, de nouvelles études de repositionnement de médicaments ont révélé le potentiel de composés non oncologiques comme le calcitriol pour réduire la viabilité des cellules cancéreuses du sein plus efficacement que les traitements standard comme le nératinib, en particulier dans les lignées cellulaires HER2+¹⁴. Les études sur la voie de signalisation Akt ont également montré des promesses pour surmonter la résistance au trastuzumab, suggérant que le ciblage des voies moléculaires est une alternative à la thérapie axée sur les récepteurs^15,16. Pourtant, malgré ces progrès, un cadre systématique et explicable capable de prédire les valeurs de réponse continue aux médicaments, de classer les combinaisons de médicaments efficaces et de visualiser les similitudes pharmacologiques reste sous-exploré dans la littérature actuelle. De nombreux modèles sont soit basés sur la classification, soit manquent de clarté translationnelle, en particulier lorsqu’ils sont appliqués à des ensembles de données pharmacogénomiques du monde réel.

La découverte de médicaments et la prise de décision peuvent être améliorées par l’apprentissage automatique (ML), qui offre des instruments pour des données de haute qualité. Toutes les phases de la découverte de médicaments, y compris la validation des cibles, l’identification des biomarqueurs et l’analyse des essais cliniques, peuvent bénéficier de l’utilisation de l’apprentissage automatique. L’intelligibilité et la reproductibilité des résultats générés par le ML sont également des obstacles¹⁷. Il est possible de réduire les taux d’échec et d’accélérer le processus en s’attaquant à ces problèmes et en améliorant la connaissance des variables de validation. À l’aide d’algorithmes d’apprentissage automatique, les chercheurs ont évalué des échantillons de biopsie à différents stades du cancer. La précision des tests était élevée, avec ANN 93,2 %, Naïve Bayes (NB) 90,4 %, Decision Tree (DT) 87,8 % et RF 85,9 %, selon les résultats. Au total, 350 gènes prédits et 164 gènes exprimés de manière différentielle ont été trouvés en combinant la base de données GEO de Rakhshaninejad et al.¹⁸. Dans l’ensemble de données combiné, l’algorithme Binary Grey Wolf Optimization with Simulated Annealing Ensemble (BGWO_SA_Ens) a trouvé 1404 gènes, tandis que dans l’ensemble de données GSE45827, il en a trouvé 1710. Environ 35 gènes supérieurs, ainsi que leurs rôles dans des voies importantes et les relations entre les gènes supérieurs et les médicaments anticancéreux, ont été trouvés. Pour trouver les gènes cibles de la voie de signalisation de surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les membres de leur famille apparentés, des études de réseau moléculaire ont été menées par Nagaraj et al.¹⁹ Un médicament appelé calcitriol, qui est autorisé à traiter des affections non liées au cancer, avait de fortes affinités de liaison avec chacun des quatre récepteurs. D’après in vitro études de cytotoxicité, le calcitriol a réduit la viabilité des cellules SK-BR-3 de manière dose-dépendante, indiquant une cytotoxicité supérieure et une prolifération réduite des cellules cancéreuses du sein par rapport au nératinib. Une voie de signalisation Akt active et médicamentable a été suggérée par Jernström et al.²⁰ que deux lignées cellulaires insensibles au trastuzumab répondaient à un inhibiteur de la kinase Akt1/2. Au lieu de se concentrer sur l’amplification ou l’expression de HER2, l’étude recommande de cibler la voie de signalisation Akt et de prendre en compte les aspects moléculaires lors de la prise de décisions de traitement. Trente pour cent des nouvelles tumeurs malignes féminines aux États-Unis sont des cancers du sein, ce qui en fait la maladie maligne la plus fréquente chez les femmes. Le but de Witt et Tollefsbol²¹ était de développer un outil fondamental qui aiderait les chercheurs à sélectionner une lignée cellulaire de cancer du sein pour l’utiliser dans les expériences de xénogreffe, la prévention du cancer et les découvertes épigénétiques, entre autres domaines. Les débats sur la provenance de lignées cellulaires spécifiques du cancer du sein et les avantages de l’utilisation de la xénogreffe dérivée de la patiente (PDX) par rapport à la xénogreffe dérivée de cellules (CDX) sont également couverts. L’utilisation de techniques de prédiction de médicaments pour fournir de nouvelles hypothèses de découverte de médicaments a été examinée dans Gruener et al.²², en mettant l’accent sur le cancer du sein triple négatif (CSTN). Sur la base des données du transcriptome des lignées cellulaires, des modèles d’apprentissage automatique de la réponse aux médicaments ont été construits, puis appliqués aux données tumorales des patients. Les résultats ont démontré que l’inhibiteur de Wee1, AZD-1775, avait une action préférentielle dans le CSTN et que les mutations de TP53 étaient fortement liées à son efficacité. Afin de prévoir les interactions médicament-cible inconnues dans la recherche sur le cancer du sein, Song et al²³ présenter une approche basée sur les caractéristiques appelée Pseudo Position-Specific Physicochemical Property-Derived Composition for Drug-Target Interaction Prediction (PsePDC-DTIs), qui utilise des séquences protéiques, le coefficient DCCA (Deep Canonical Correlation Analysis) et un descripteur d’empreinte moléculaire. La technique prédit les DTI sur quatre ensembles de données de référence à l’aide d’un classificateur de forêt aléatoire et gère les données déséquilibrées à l’aide de SMOTE. De plus, le modèle utilise des gènes de risque issus de la recherche génétique à l’échelle du génome pour étudier de nouvelles cibles pour le traitement du cancer du sein. La supériorité et la validité du modèle sont démontrées par les dix DTI possibles qu’il propose pour la thérapie. Dix à vingt pour cent des cas de cancer du sein sont des cancers du sein triple négatif (CSTN). Il n’existe actuellement aucun traitement ciblé pour le CSTN, malgré les progrès réalisés dans les traitements HER2+ et les récepteurs hormonaux+²⁴. Bien que l’EGFR soit exprimé par la majorité des patients, les premières études n’ont trouvé aucune activité discernable. De futurs traitements expérimentaux pour le CSTN sont suggérés par les découvertes récentes et les progrès cliniques²⁵.

Malgré l’intégration croissante de l’apprentissage automatique dans la découverte de médicaments, les modèles actuels manquent souvent d’interprétabilité et de reproductibilité, ce qui limite leur application translationnelle. Bien que des études antérieures aient exploré l’exactitude de la classification et l’exploitation des gènes, peu d’entre elles ont systématiquement prédit la sensibilité continue aux médicaments (comme LN_IC50) à l’aide de modèles hybrides interprétables. De plus, la combinaison de techniques de réduction de la dimensionnalité avec des régresseurs robustes reste sous-explorée dans le contexte du traitement du cancer du sein. Cette étude comble cette lacune en introduisant et en évaluant une stratégie à double pipeline - XGBoost et Autoencoder-XGBoost - pour la prédiction haute fidélité de la réponse aux médicaments, associée à des outils de cartographie d’explicabilité et de synergie pour une applicabilité clinique dans le monde réel.

Protocole

1. Acquisition de jeux de données

1. Téléchargez les données de sensibilité des médicaments à partir du GDSC (https://www.cancerrxgene.org/downloads/drug_data). Le tableau 1 présente un résumé de l’ensemble de données utilisé. Les fichiers utilisés sont gdsc_drug_data.csv (réponse aux médicaments), gdsc_expression_data.csv (expression des gènes) et gdsc_cell_metadata.csv (informations sur les lignées cellulaires).
   Voir la figure 1 pour un exemple de la structure de l’ensemble de données utilisée dans ce flux de travail.
2. Filtrez l’ensemble de données pour n’inclure que les lignées cellulaires du cancer du sein à l’aide de Python (bibliothèque Pandas).
   1. Sélectionnez les enregistrements dont la colonne TCGA_DESC est égale à « Sein ».
   2. Extrayez les valeurs CELL_LINE_NAME correspondantes.
   3. Se référer au Code supplémentaire 1 (Fichier supplémentaire 1) pour la mise en œuvre.
      REMARQUE : Le fait de restreindre l’ensemble de données aux lignées cellulaires du cancer du sein garantit l’entraînement du modèle spécifique au domaine et améliore la validité biologique. L’ensemble de données utilisé dans cette étude a été extrait de la base de données Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), et ses principales caractéristiques sont présentées dans le tableau 2.

2. Prétraitement des données

1. Le pipeline de prétraitement :
   1. Encodez des variables catégorielles telles que DRUG_ID, CELL_LINE_NAME et TARGET_PATHWAY à l’aide de LabelEncoder pour les convertir en formats entiers adaptés à l’entrée XGBoost.
   2. Normalisez les caractéristiques numériques, y compris les données d’expression génique, les altérations du nombre de copies (CNA) et les caractéristiques de méthylation, à l’aide de la standardisation du score Z (StandardScaler) pour garantir une moyenne nulle et une variance unitaire.
   3. Supprimez les échantillons dont plus de 30 % de caractéristiques sont manquantes.
   4. Imputez les valeurs manquantes restantes à l’aide de la médiane de chaque colonne de caractéristique respective avec SimpleImputer(strategy='median').
   5. Appliquez l’encodage à chaud à des variables catégorielles (DRUG_ID et TARGET_PATHWAY) à l’aide de OneHotEncoder de scikit-learn.
   6. Effectuez une réduction de la dimensionnalité des caractéristiques d’expression génique à l’aide de l’analyse en composantes principales (ACP) pour réduire l’espace des caractéristiques tout en préservant la variance.
   7. Divisez l’ensemble de données final nettoyé en ensembles d’entraînement (80 %) et de test (20 %) à l’aide des train_test_split de scikit-learn, en maintenant la distribution des paires médicament-cellule.
      REMARQUE : La justification détaillée de chaque étape de prétraitement et les dimensions de l’ensemble de données qui en résultent sont abordées dans la section Discussion.
2. Gérer les variables catégorielles
   1. Identifiez les variables catégorielles (CELL_LINE_NAME, DRUG_NAME, TARGET_PATHWAY) à l’aide de Pandas.
   2. Appliquez l’encodage d’étiquettes à ces variables à l’aide de LabelEncoder de scikit-learn.
   3. Mettez en œuvre cette étape de manière programmatique comme indiqué dans le Code supplémentaire 2 (Fichier supplémentaire 1).
      REMARQUE : Les algorithmes d’apprentissage automatique nécessitent des entrées numériques ; L’encodage d’étiquettes convertit les variables catégorielles au format entier tout en préservant les distinctions de classe.
3. Standardiser les caractéristiques numériques
   1. Identifiez les variables numériques à travers l’expression des gènes, l’altération du nombre de copies (CNA) et les caractéristiques de méthylation.
   2. Appliquez StandardScaler pour normaliser les caractéristiques à la moyenne nulle et à la variance unitaire.
      REMARQUE : La normalisation garantit que toutes les entités numériques contribuent de manière égale au modèle en les redimensionnant pour avoir une moyenne nulle et une variance unitaire. Cela empêche les fonctionnalités à plus grande échelle de dominer l’entraînement du modèle et améliore la convergence des algorithmes d’optimisation.
4. Traiter les valeurs manquantes
   1. Détectez les entrées manquantes dans toutes les fonctionnalités.
   2. Supprimez les enregistrements contenant plus de 30 % de données manquantes.
   3. Imputer les valeurs manquantes restantes à l’aide de la stratégie d’imputation médiane.
      REMARQUE : Des données incomplètes peuvent introduire un biais et réduire la robustesse du modèle. La suppression des enregistrements manquants garantit la fiabilité des données, tandis que l’imputation médiane fournit une méthode stable et résistante aux valeurs aberrantes pour préserver l’information utilisable sans introduire de fortes hypothèses de distribution.
5. Fractionner le jeu de données
   1. Utilisez une méthode automatisée (par exemple, train_test_split de sikit-learn) pour diviser l’ensemble de données nettoyé final en sous-ensembles d’entraînement et de test.
   2. Spécifiez une valeur de départ aléatoire (par exemple, random_state=42) pour garantir la reproductibilité.
   3. Allouez 80 % des données à l’ensemble d’entraînement et 20 % à l’ensemble de test.
   4. Reportez-vous au Code supplémentaire 3 (Fichier supplémentaire 1) pour la mise en œuvre complète du code.
      REMARQUE : La division des données en sous-ensembles d’entraînement et de test permet une évaluation impartiale de la généralisabilité du modèle.

3. Cadre de modélisation

1. Définir l’objectif de régression
   1. Présentez la tâche de prédiction comme un problème de régression pour estimer le logarithme naturel de la concentration inhibitrice demi-maximale (LN_IC50) pour chaque paire de lignées médicament-cellule.
   2. Choisissez LN_IC50 comme variable cible pour stabiliser la variance et améliorer le modèle.
      REMARQUE : La transformation de l’IC50 en LN_IC50 réduit l’asymétrie et améliore les performances du modèle.
2. Train XGBoost Regressor (Modèle 1)
   1. Sélectionnez XGBoost comme modèle principal en raison de ses solides performances sur les ensembles de données pharmacogénomiques structurées et de sa capacité à modéliser les interactions de caractéristiques non linéaires avec régularisation pour éviter le surapprentissage.
   2. Initialisez le modèle par programmation à l’aide de la classe XGBRegressor de la bibliothèque xgboost. Spécifiez des hyperparamètres ajustés (taux d’apprentissage, profondeur maximale, nombre d’estimateurs et valeur de départ aléatoire) identifiés par validation croisée.
   3. Entraînez le modèle sur le sous-ensemble d’entraînement (X_train, y_train) à l’aide de la méthode fit().
   4. Générez des prédictions sur le sous-ensemble de test (X_test) à l’aide de la méthode predict().
   5. Évaluez les performances à l’aide de l’erreur quadratique moyenne (MSE) et du score R² avec les fonctions mean_squared_error et r2_score de scikit-learn.
      REMARQUE : Reportez-vous au code supplémentaire 4 (fichier supplémentaire 1) pour la mise en œuvre complète.
3. Envisagez des modèles alternatifs
   1. Évaluez la robustesse de la régression vectorielle de support (SVR) dans des contextes de données de grande dimension et de petits échantillons.
   2. Évaluez un hybride Autoencoder-XGBoost pour des gains de performances potentiels grâce à l’extraction profonde de caractéristiques latentes et à la modélisation non linéaire.
   3. Comparez les performances entre les modèles à l’aide de métriques d’évaluation identiques et d’une validation croisée.
      REMARQUE : SVR a été exclu des résultats finaux en raison d’une précision prédictive inférieure à celle de XGBoost, tandis que l’hybride Autoencoder-XGBoost a été retenu pour la comparaison des approches d’apprentissage profond et d’apprentissage automatique.
4. Modèle 1 : XGBoost Regressor
   1. Sélectionnez XGBoost comme modèle de référence en raison de ses solides performances sur les données biomédicales structurées, de sa capacité à modéliser les interactions de caractéristiques non linéaires et de sa régularisation intégrée qui réduit le surapprentissage.
   2. Configurez le modèle XGBoost avec les hyperparamètres learning_rate = 0,05, max_depth = 6 et n_estimators = 100.
   3. Optimisez les hyperparamètres à l’aide de la recherche en grille et validez les performances avec la validation croisée 5x.
   4. Entraînez le modèle sur le jeu de données d’entraînement préparé (X_train, y_train).
   5. Évaluez les performances prédictives à l’aide de l’erreur quadratique moyenne (MSE) et du score R² calculés avec les fonctions mean_squared_error et r2_score de scikitlearn.
      REMARQUE : Des études antérieures²⁶ ont montré que XGBoost surpasse systématiquement les modèles d’apprentissage profond sur des ensembles de données biomédicales tabulaires avec un coût de calcul inférieur.
5. Construire un auto-encodeur hybride + modèle XGBoost (modèle 2)
   1. Concevoir un auto-encodeur pour la réduction de la dimensionnalité non supervisée
      REMARQUE : L’encodeur compresse les caractéristiques d’entrée en une représentation latente de faible dimension. Le décodeur reconstruit l’entrée pour minimiser les erreurs de reconstruction.
   2. Entraînez l’auto-encodeur sur la matrice de fonctionnalités complètes pour extraire les caractéristiques latentes.
   3. Transmettez la sortie de l’encodeur (caractéristiques latentes) en entrée à un régresseur XGBoost, comme indiqué dans le code supplémentaire 5A (fichier supplémentaire 1).
   4. Entraînez le régresseur XGBoost sur l’ensemble de fonctionnalités codées avec LN_IC50 comme variable cible, comme indiqué dans le code supplémentaire 5B (fichier supplémentaire 1).
   5. Évaluez les performances du modèle à l’aide des mêmes métriques que le modèle 1 pour une comparaison directe.
      REMARQUE : Cette approche hybride tire parti de l’apprentissage de représentation basé sur l’apprentissage profond et de la forte capacité de régression de XGBoost, ce qui constitue un avantage pour les données biologiques de grande dimension.
6. Évaluation du modèle
   1. Évaluez le modèle de régression entraîné en prédisant les valeurs cibles à l’aide de la méthode predict() sur le jeu de données de test (X_test).
   2. Calculez l’erreur quadratique moyenne (MSE) pour mesurer la différence quadratique moyenne entre les valeurs de LN_IC50 prédites et réelles à l’aide de mean_squared_error(y_test, y_pred) de scikit-learn.
      REMARQUE : Ensemble, ces modèles combinent interprétabilité et précision, formant un cadre robuste pour prédire la sensibilité aux médicaments dans la recherche sur le cancer du sein^27,28.
      
      où y_i désigne le LN_IC50 réel pour la ie paire médicament-cellule, est la valeur prédite correspondante et n est le nombre total d’observations. Pour l’auto-encodeur, la perte de reconstruction est donnée par,
      
      où X est la matrice de caractéristiques d’entrée, E(·) est la fonction de codeur qui associe X à une représentation latente, et D(·) est la fonction de décodeur reconstruisant X à partir de l’espace latent.
   3. Calculez le score R² pour déterminer la proportion de variance dans la variable cible expliquée par le modèle à l’aide de r2_score(y_test, y_pred) de scikit-learn.
   4. Enregistrez les valeurs MSE et R² calculées pour la création de rapports. Les valeurs MSE et R² calculées sont résumées dans le Tableau 3 afin de présenter clairement et de comparer directement les performances des différents modèles.
   5. Interprétez les métriques d’évaluation : un MSE plus faible indique une précision prédictive plus élevée, et un score R² plus proche de 1 indique un pouvoir explicatif plus fort et une meilleure capacité de généralisation du modèle.
7. Explicabilité SHAP
   1. Installez et importez la librairie SHAP (import shap). Assurez-vous qu’il s’agit de la version 0.41.0 pour la reproductibilité.
   2. Initialisez l’explicatif SHAP à l’aide du modèle XGBoost entraîné en suivant le code supplémentaire 6 (Fichier supplémentaire 1).
   3. Calculez les valeurs SHAP pour l’ensemble de données de test afin d’obtenir les scores de contribution aux fonctionnalités.
   4. Générez un graphique récapitulatif de l’importance globale des caractéristiques pour visualiser les entités qui contribuent le plus aux prédictions.
   5. Créez une explication de prédiction individuelle pour un échantillon sélectionné à l’aide du graphique en cascade SHAP.
   6. Interprétez les graphiques pour identifier les principales caractéristiques qui influencent les prédictions. Comme le montre le tableau 4, les caractéristiques critiques comprennent TARGET_PATHWAY, DRUG_ID, CELL_LINE_NAME, la protéine TARGET et le milieu de criblage, ce qui indique que les propriétés spécifiques au médicament et à la cellule affectent de manière significative les prédictions de la réponse aux médicaments.
      REMARQUE : Les valeurs SHAP ont été calculées à l’aide de shap. TreeExplainer() pour les modèles XGBoost. L’importance globale des caractéristiques a été visualisée à l’aide de shap.summary_plot(), et des explications par échantillon ont été générées avec shap.dependence_plot() et shap.waterfall_plot() (SHAP v0.41.0) Comme le montre le tableau 4, les caractéristiques les plus influentes comprenaient TARGET_PATHWAY, DRUG_ID et CELL_LINE_NAME, indiquant que les propriétés spécifiques au médicament et spécifiques à la cellule étaient essentielles pour déterminer la réponse médicamenteuse. La protéine TARGET et le milieu de criblage ont également contribué à l’analyse de la protéine TARGET, ce qui a mis l’accent sur l’alignement du modèle avec les facteurs pertinents pour le domaine en pharmacogénomique du cancer.
8. Synergie et regroupement de médicaments
   1. Télécharger les données de synergie
      1. Téléchargez les données sur la synergie des combinaisons de médicaments à partir de dépôts accessibles au public :
         DrugComb :https ://drugcomb.fimm.fi
         SynergyDB : https://synergy.bioinformatics.nl
   2. Fusionnez les données de synergie avec la réponse prévue.
      1. Utilisez des combinaisons de lignées médicament-cellulaire comme clés uniques pour fusionner les scores de synergie téléchargés (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) avec les valeurs de réponse aux médicaments prédites (LN_IC50).
      2. Assurez-vous de l’alignement des identificateurs de médicaments et des noms de lignées cellulaires entre les ensembles de données avant la fusion.
   3. Calculez les scores de synergie basés sur le modèle.
      1. Pour chaque paire de médicaments, calculez l’efficacité prédite combinée à l’aide de la moyenne des valeurs de LN_IC50 prédites par modèle individuel :
         
         Où Scomb désigne le score LN_IC50 prédit combiné pour une paire de médicaments, est le LN_IC50 prédit pour le médicament 1.
      2. Classez les combinaisons de médicaments en fonction des scores de synergie.
      3. Identifiez les meilleures combinaisons (par exemple, Bortézomib + Romidepsine, Vinblastine + Dactinomycine) qui présentent les scores de synergie les plus faibles, indiquant une efficacité prédite plus élevée.
         REMARQUE : Un score de synergie plus faible reflète un potentiel thérapeutique prédit plus élevé, ce qui rend ces paires de médicaments candidates pour une validation expérimentale plus poussée. Suivez les étapes indiquées dans les codes supplémentaires 7A et 7B (fichier supplémentaire 1).
9. Classement des synergies et clustering basé sur l’ACP
   1. Classez les paires de médicaments par score de synergie.
      1. Fusionnez les scores de synergie (ZIP, Bliss, Loewe, HSA) avec les valeurs de LN_IC50 prédites en utilisant des combinaisons de lignées médicament-cellulaire comme clés uniques.
      2. Calculez les scores de synergie pour chaque paire de médicaments à l’aide des valeurs LN_IC50 moyennes prédites :
      3. Classez les paires de médicaments en fonction des scores de synergie calculés.
      4. Identifier les paires de médicaments ayant les scores les plus bas (les plus négatifs) comme combinaisons synergiques potentielles (p. ex., bortézomib + romidepsine, vinblastine + dactinomycine).
   2. Effectuer une ACP sur la matrice de réponse médicamenteuse.
      1. Construire une matrice de réponse aux médicaments à l’aide des valeurs de LN_IC50 prédites avec les médicaments sous forme de lignes et les lignées cellulaires sous forme de colonnes, en suivant les étapes indiquées dans le code supplémentaire 8 (fichier supplémentaire 1).
      2. Standardisez la matrice à l’aide de la normalisation zscore.
      3. Effectuez une analyse en composantes principales (ACP) avec deux composantes principales (n_components = 2) pour réduire la dimensionnalité et capturer la variance majeure.
   3. Visualiser les clusters PCA
      1. Tracez la projection PCA bidimensionnelle à l’aide de Matplotlib ou Seaborn.
      2. Confirmer que des médicaments ayant des mécanismes d’action similaires (par exemple, le docétaxel et le paclitaxel) se regroupent, validant ainsi la capacité du modèle à capturer des relations biologiquement significatives.
   4. Stabilité du modèle et équilibre des caractéristiques
      1. Filtrez les variables catégorielles peu fréquentes pendant l’encodage pour éviter les problèmes de parcimonie.
      2. Ajustez les taux d’apprentissage de l’auto-encodeur et incluez des couches d’abandon pour éviter les problèmes de convergence.
      3. Limitez l’analyse SHAP aux 100 principales fonctionnalités afin de réduire la surcharge de mémoire et de garantir l’efficacité du calcul.

Résultats

Cette étude s’est concentrée sur l’optimisation de la sélection de médicaments et la prédiction de l’efficacité combinatoire pour le cancer du sein à l’aide de modèles avancés d’apprentissage automatique. L’ensemble de données comprenait un panel organisé et filtré de lignées cellulaires de cancer du sein, de mesures de sensibilité aux médicaments (LN_IC50, AUC, Z-Score) et de descripteurs moléculaires tels que l’AIIC, la méthylation, l’expression génique, les descripteurs tissulaires et les cibles médicamenteuses. L’obj...

Discussion

Cette étude présente un pipeline intégré d’apprentissage automatique pour s’adapter au choix du médicament, prédire les combinaisons synergiques et identifier les possibilités de repositionnement du médicament. Les données de la base de données GDSC et des référentiels de synergies (par exemple, SynergyDB, DrugComb) ont été intégrées pour constituer un panel complet d’interactions médicament-lignées cellulaires, englobant les caractéristiques moléculaires (par exemple, l’expression des g...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Auto-encodeur (modèle de Deep Learning)	TensorFlow (Google)	https://www.tensorflow.org	Réduction de la dimensionnalité et codage des caractéristiques pour la modélisation de la réponse aux médicaments
Bortézomib	Produits chimiques Selleck	S1013	Médicament utilisé dans l’analyse des synergies
Dactinomycine	Sigma-Aldrich	D1037	Médicament utilisé dans l’analyse des synergies
Docétaxel	Sigma-Aldrich	D1080	Médicament utilisé pour la validation de clustering basée sur des mécanismes
Bibliothèque Matplotlib	Index de package Python (PyPI)	https://matplotlib.org	Visualisation et traçage des données en Python
Bibliothèque NumPy	Index de package Python (PyPI)	https://numpy.org	Calcul numérique et opérations matricielles
Le paclitaxel	Sigma-Aldrich	Réf. T7191	Médicament utilisé pour la validation de clustering basée sur des mécanismes
Bibliothèque Pandas	Index de package Python (PyPI)	https://pandas.pydata.org	Manipulation et traitement des données
Python 3.10	Fondation du logiciel Python	https://www.python.org	Langage de programmation principal
La romidepsine	Produits chimiques Selleck	Réf. S3020	Médicament utilisé dans l’analyse des synergies
Bibliothèque Scikit-learn	Index de package Python (PyPI)	https://scikit-learn.org	Outils de modélisation et de prétraitement de l’apprentissage automatique
Bibliothèque Seaborn	Index de package Python (PyPI)	https://seaborn.pydata.org	Visualisation des données et traçage statistique
Bibliothèque SHAP	Index de package Python (PyPI)	https://shap.readthedocs.io	Interprétabilité explicable du modèle d’IA
Données de synergie (DrugComb)	FIMM, Finlande	https://drugcomb.fimm.fi	Ensemble de données de référence sur les synergies médicamenteuses
Données de synergie (SynergyDB)	Université de Groningue	https://synergy.bioinformatics.nl	Ensemble de données de référence sur les synergies médicamenteuses
TensorFlow 2.11	Google (en anglais)	https://www.tensorflow.org	Implémentation du modèle d’apprentissage profond de l’auto-encodeur
Vinblastine	Sigma-Aldrich	V1377	Médicament utilisé dans l’analyse des synergies
Bibliothèque XGBoost	Index de package Python (PyPI)	https://xgboost.readthedocs.io	Modélisation de régression par gradient boosting