Traitement à l’amlodipine-bénazépril pour la variabilité de la pression artérielle et le pronostic chez les patients âgés atteints d’hypotension postprandiale

Résumé

Cette étude visait à évaluer les effets de la thérapie combinée amlodipine-bénazépril sur la variabilité de la pression artérielle, la fonction vasculaire et rénale, et les résultats cliniques chez les patients âgés souffrant d’hypertension et d’hypotension postprandiale.

Résumé

L’hypotension postprandiale (HPP), une affection courante mais sous-diagnostiquée chez les patients hypertendus âgés, est associée à un risque cardiovasculaire accru et à une mortalité accrue. La variabilité de la pression artérielle (VPP), un autre facteur pronostique indépendant, est souvent exacerbée dans cette population en raison d’une altération de la fonction autonome. Cette étude rétrospective monocentrique a évalué les effets de l’association amlodipine-bénazépril par rapport à la monothérapie chez 150 patients âgés de ≥ 65 ans diagnostiqués avec de l’hypertension et de l’HPP. Les patients ont été répartis en trois groupes (amlodipine-bénazépril, amlodipine ou bénazépril), et les critères de jugement comprenaient l’incidence de l’HPP après 4 semaines, la VPP ambulatoire de 24 heures à 6 mois, les modifications de l’épaisseur de l’intima-média carotidien (cIMT), Score de plaque de Crouse, fonction rénale, indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) sur 12 mois. Le groupe de traitement combiné a démontré une incidence plus faible d’HPP, des réductions plus importantes de la VPP, une amélioration des paramètres vasculaires et rénaux et moins d’événements cardiovasculaires majeurs par rapport à l’un ou l’autre des groupes de monothérapie. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Ces résultats fournissent des preuves préliminaires que l’association amlodipine-bénazépril peut améliorer la stabilité hémodynamique et la protection des organes chez les patients âgés atteints d’HPP. Cependant, compte tenu de la conception rétrospective monocentrique, les résultats doivent être interprétés avec prudence et des études prospectives de plus grande envergure sont justifiées.

Introduction

L’hypertension reste un fardeau majeur pour la santé mondiale et l’une des principales causes de maladies cardiovasculaires et de mortalité, en particulier chez les personnes âgées¹. Avec l’âge, la prévalence de l’hypertension augmente, coexistant souvent avec des syndromes liés à l’âge tels que l’hypotension postprandiale (HPP)². L’HPP est définie comme une baisse de ≥20 mmHg de la pression artérielle systolique (TAS) dans les deux heures suivant un repas, ou une chute à <90 mmHg chez les personnes présentant une TAS prénuptiale ≥ 100 mmHg, souvent accompagnée de symptômes tels que des étourdissements, une syncope ou des troubles visuels³. Elle a des conséquences cliniques importantes, notamment des risques accrus de chutes, de troubles cognitifs et d’événements cardiovasculaires. Des données épidémiologiques récentes indiquent que l’HPP est très répandue en Chine, touchant environ 20 à 30 % des personnes âgées vivant dans la communauté, avec des taux plus élevés chez les personnes souffrant d’hypertension ou de diabète concomitants ^2,3. Une vaste étude menée en Chine auprès de la population a également confirmé que l’hypertension est un prédicteur majeur de l’HPP, soulignant à la fois le fardeau de ce trouble et l’importance d’une prise en charge antihypertensive ciblée⁴. Malgré sa fréquence et son importance pronostique, l’HPP demeure sous-reconnue et mal gérée dans la pratique courante.

La physiopathologie de l’HPP est multifactorielle. La dysfonction autonome associée à l’âge et l’altération de la sensibilité baroréflexe limitent la vasoconstriction compensatoire après une vasodilatation splanchnique induite par le repas ^2,5. D’autres facteurs contributifs comprennent une compliance artérielle réduite, une diminution du volume plasmatique et des réponses hormonales médiées par les nutriments telles que la vasodilatation induite par l’insuline ou le GLP-1 ^4,6. Il est important de noter que la chute de la pression artérielle postprandiale est due à l’ingestion de repas, et les interactions entre les nutriments et l’intestin jouent un rôle central. Le taux de vidange gastrique ^7,8, la composition des nutriments ingérés⁹, ainsi que la digestion et l’absorption ultérieures des macronutriments le long des différents segments de l’intestin grêle déterminent de manière critique l’ampleur et le moment de la réponse hémodynamique. De plus, l’exposition aux nutriments dans des régions intestinales distinctes stimule la sécrétion d’hormones intestinales qui modulent le tonus vasculaire et le flux sanguin splanchnique¹⁰. De nouvelles études mettent également en cause des interactions intestin-nutriments : la composition alimentaire en macronutriments et les métabolites dérivés du microbiome intestinal, en particulier les acides gras à chaîne courte, modulent le tonus vasculaire et peuvent influencer à la fois l’hémodynamique postprandiale et la variabilité de la pression artérielle (VPP) sur 24 ^heures11. De plus, des études observationnelles ont montré que les fluctuations de la pression artérielle liées à l’HPP sont plus prononcées après le petit-déjeuner et sont temporellement associées à une augmentation des événements cardiovasculaires, notamment l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux ^2,12. Ces résultats mettent en évidence l’interaction complexe des facteurs vasculaires, neuronaux et métaboliques dans l’HPP.

Le VPB lui-même est devenu un marqueur pronostique indépendant au-delà des niveaux de pression artérielle moyenne¹³. Un VPP excessif est associé à l’hypertrophie ventriculaire gauche, à l’insuffisance rénale, au déclin cognitif et aux événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)^14,15. Les patients âgés souffrant à la fois d’hypertension et d’HPP présentent une VPP particulièrement prononcée, en raison d’une régulation autonome altérée, d’une altération des rythmes circadiens et d’une polypharmacie^16,17. Des stratégies thérapeutiques efficaces doivent donc viser à la fois la stabilisation de l’hémodynamique postprandiale et la réduction de la VPP.

Diverses approches pharmacologiques de l’HPP ont été explorées, notamment l’acarbose, la caféine, la fludrocortisone et la midodrine^18,19. Cependant, ces agents donnent souvent des résultats incohérents, ont des preuves limitées dans les cohortes de personnes âgées ou posent des problèmes de tolérabilité tels que la rétention d’eau ou l’hypertension en décubitus dorsal. Parmi les stratégies antihypertensives, les diurétiques thiazidiques et les β-bloquants peuvent aggraver l’hypotension postprandiale en réduisant le volume plasmatique ou en émoussant les réponses compensatoires de la fréquence cardiaque 20,21,22^. En revanche, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (inhibiteurs de l’ECA, ARA) et les inhibiteurs calciques (ICC) exercent des effets protecteurs vasculaires tout en améliorant la compliance artérielle et le VPB^23,24. Les schémas thérapeutiques combinés d’ICC et d’inhibiteurs de l’ECA ont systématiquement démontré un contrôle de la pression artérielle et une protection des organes cibles supérieurs par rapport à la monothérapie²⁵. L’amlodipine-bénazépril est une association à dose fixe bien établie qui cible les mécanismes complémentaires : la vasoconstriction médiée par le calcium et l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone^25,26. Des essais cliniques ont montré que ce régime permet une réduction plus constante de la pression artérielle, abaisse le VPP et réduit le risque cardiovasculaire chez les populations hypertendues. Pourtant, son rôle spécifique chez les patients âgés atteints d’HPP n’a pas été suffisamment étudié^27,28.

Les patients âgés représentent une population particulièrement appropriée pour une telle intervention car ils présentent souvent une sensibilité baroréflexe altérée, un raidissement vasculaire et de multiples comorbidités qui exacerbent le VPB et augmentent la susceptibilité à l’HPP. Dans ce groupe à haut risque, une approche thérapeutique qui stabilise simultanément la pression artérielle de base et atténue les baisses postprandiales peut conférer des avantages cliniques substantiels.

Sur la base de ce raisonnement, nous avons mené une étude de cohorte rétrospective pour évaluer les effets du traitement à l’amlodipine-bénazépril par rapport à la monothérapie sur l’incidence de l’HPP, la variabilité de la pression artérielle, les paramètres vasculaires et rénaux et les résultats cardiovasculaires chez les patients hypertendus âgés.

Protocole

Il s’agissait d’une analyse rétrospective non interventionnelle qui n’impliquait pas de recrutement de patients potentiels ni d’échantillonnage biologique. Conformément aux directives institutionnelles pour la recherche rétrospective des dossiers médicaux, le comité d’éthique de l’Hôpital populaire du district de Beilun a officiellement renoncé à l’exigence d’approbation éthique et de consentement éclairé. Toutes les procédures ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki (version 2013).

Aperçu de la conception de l’étude
Il s’agissait d’une étude de cohorte rétrospective monocentrique évaluant les effets de l’association amlodipine-bénazépril par rapport à la monothérapie chez les patients âgés souffrant d’hypertension et d’HPP. Les dossiers médicaux électroniques (DME) ont été examinés pour les patients traités dans le service de cardiologie entre le 1er novembre 2022 et le 31 octobre 2023. Les patients ont été répartis dans des groupes de traitement en fonction du régime antihypertenseur documenté au moment de la sortie de l’hôpital ou du suivi ambulatoire. Les données de suivi ont été recueillies 4 semaines, 6 mois et 12 mois après le début du traitement.

Critères d’identification et d’admissibilité des patients
Le système de DME de l’hôpital a été interrogé à l’aide des codes I10 (hypertension essentielle) et R55.1 (hypotension postprandiale) de la CIM-10. Seuls les patients âgés de 65 ans ou plus ayant au moins une lecture documentée de la tension artérielle dans les 2 heures suivant le petit-déjeuner ont été inclus. Le diagnostic d’HPP était basé sur au moins l’un des éléments suivants : (1) une diminution de la pression artérielle systolique (TAS) de ≥20 mmHg dans les 120 minutes suivant le repas ; (2) une TAS postprandiale <90 mmHg lorsque la TAS préprandiale ≥100 mmHg ; ou (3) des symptômes typiques tels que des étourdissements, une vision floue ou une quasi-syncope dans les 2 heures postprandiales. Pour garantir la précision, les valeurs de pression artérielle devaient être mesurées à l’aide de sphygmomanomètres oscillométriques automatisés validés avec étalonnage régulier.

Les patients ont été exclus s’ils présentaient l’un des éléments suivants : (1) allergie ou intolérance connue à l’amlodipine ou au bénazépril ; (2) une dysfonction rénale sévère définie comme un DFGe ≤ 30 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, calculé à l’aide de la formule CKD-EPI ; (3) sténose bilatérale de l’artère rénale confirmée par échographie Doppler ou angiographie par TDM ; ou (4) une concentration de potassium sérique de base supérieure à 5,4 mmol/L.

Attribution du traitement et administration des médicaments
Les patients éligibles ont été catégorisés rétrospectivement en trois groupes de traitement (n = 50 chacun). Tous les médicaments étaient distribués par l’intermédiaire de la pharmacie de l’hôpital. Le groupe A (groupe combiné) a reçu 5 mg d’amlodipine et 10 mg de bénazépril une fois par jour, par voie orale. Le groupe B a reçu 10 mg d’amlodipine une fois par jour, et le groupe C a reçu 20 mg de bénazépril une fois par jour. Les patients ont été invités à prendre leurs médicaments avec 150 à 200 ml d’eau tiède dans les 30 minutes suivant le petit-déjeuner. Une infirmière autorisée ou un pharmacien clinicien a fourni des instructions sur le moment de l’administration et les attentes en matière d’observance. L’observance thérapeutique a été surveillée à l’aide de registres de renouvellement de médicaments et de notes d’entrevues de suivi du personnel infirmier.

Collecte et surveillance des données cliniques
Les données de base comprenaient des détails démographiques, des antécédents de tabagisme et des comorbidités (p. ex., maladie coronarienne, diabète, dyslipidémie). La pression artérielle, la fréquence cardiaque et les données anthropométriques (poids, taille, indice de masse corporelle) ont été mesurées par des infirmières formées à l’aide de protocoles standardisés.

L’échographie vasculaire a été réalisée à l’aide d’un transducteur linéaire de 7,5 MHz. Des balayages longitudinaux de l’artère carotide commune distale ont été obtenus pour mesurer l’épaisseur intima-média (cIMT) à trois sites prédéfinis, et le score de la plaque de Crouse a été enregistré en additionnant les épaisseurs discrètes de la plaque.

L’échographie cardiaque a été réalisée à l’aide d’une échocardiographie transthoracique avec un transducteur à réseau phasé. Des vues parasternales à axe long et à quatre chambres apicales ont été enregistrées pour évaluer l’IMVG, la LVPWT et l’IVST. Tous les paramètres ont été mesurés en trois exemplaires, et la valeur moyenne a été utilisée dans l’analyse. Pour minimiser la variabilité entre les observateurs, deux échographistes indépendants (chacun avec >5 ans d’expérience) ont analysé un échantillon aléatoire de 15 % d’études. Les coefficients de corrélation intraclasse (ICC) inter-observateurs pour cIMT et LVMI ont dépassé 0,90, confirmant une reproductibilité élevée. Les divergences ont été résolues par un examen consensuel. Des images échographiques ont été nécessaires pour démontrer une interface intima-média claire avec une variance de <0,1 mm sur trois sites contigus, et des vues échocardiographiques ont dû permettre une délimitation optimale de la bordure endocardique pour le calcul de l’IMVG. Les études qui ne répondaient pas à ces critères ont été répétées ou exclues.

Des échantillons de sang ont été prélevés dans la veine antécubitale après un jeûne de 8 à 12 heures pendant la nuit à l’aide de tubes vacutainer standard. Le sérum a été séparé par centrifugation à 1 000 × g pendant 10 min à 4 °C, aliquote et analysé sur des analyseurs automatisés de chimie clinique. La créatinine sérique a été mesurée à l’aide de tests enzymatiques. L’urine a été prélevée dans un échantillon du premier matin et analysée pour la microalbumine et la créatinine à l’aide de l’immunoturbidimétrie et de la colorimétrie, respectivement. Le rapport albumine/créatinine urinaire (ACR) a été calculé.

Surveillance de la pression artérielle postprandiale
La PA postprandiale a été évaluée à la semaine 4 dans des conditions standardisées. Après avoir consommé un repas fourni par l’hôpital (environ 450 kcal : 60 % de glucides, 25 % de matières grasses, 15 % de protéines), les patients ont été placés en position couchée dans une pièce calme. La TAS et la TAD ont été mesurées à 15, 30, 60 et 120 minutes à l’aide du même moniteur oscillométrique validé. Toutes les mesures ont été prises par des infirmières certifiées en surveillance cardiovasculaire, et des vérifications d’étalonnage ont été effectuées avant chaque séance. Pour assurer la reproductibilité, tous les tensiomètres ont fait l’objet d’un étalonnage mensuel par rapport à un étalon de référence au mercure, et des contrôles quotidiens du zéro ont été effectués avant utilisation. Les patients ont été invités à rester au repos et à éviter la caféine ou l’activité physique pendant 2 heures postprandiales. Chez les patients atteints d’HPP typiques, la courbe attendue montre une baisse progressive de la TAS culminant à 30-60 min, avec une récupération partielle à 120 min. L’absence de ce modèle ou l’augmentation paradoxale de la pression artérielle a déclenché un examen des écarts de protocole.

Surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA)
Au 6e mois, une MAPA de 24 h a été effectuée à l’aide de moniteurs ambulatoires configurés pour enregistrer la PA toutes les 15 minutes pendant la journée (06:00-22:00) et toutes les 30 minutes la nuit (22:00-06:00). Le brassard a été placé sur le bras non dominant, et les patients ont été invités à maintenir des activités quotidiennes régulières, mais à éviter les mouvements excessifs pendant les lectures. Les appareils de MAPA ont été étalonnés tous les trimestres à l’aide des procédures recommandées par le fabricant par rapport à un tensiomètre au mercure afin de minimiser la dérive. Chaque moniteur a été validé par trois lectures de référence consécutives avant l’attribution du patient. Les données ont été analysées pour extraire les valeurs moyennes de la PA, la variabilité de la PA (SD) et les modèles de trempage nocturne. Un minimum de 70 lectures valides (y compris au moins 14 valeurs nocturnes) était requis pour l’inclusion.

Évaluation des résultats longitudinaux
Au 6e mois, la cIMT, les scores de plaque, la créatinine sérique, l’ACR urinaire et les paramètres échocardiographiques ont été mesurés à l’aide du même équipement et des mêmes procédures. Au 12e mois, le suivi clinique a été effectué en examinant les DME et en menant des entrevues téléphoniques structurées. Les événements cardiovasculaires majeurs ont été définis comme la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel, l’accident vasculaire cérébral ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Chaque événement cardiovasculaire majeur potentiel a été évalué indépendamment par deux cardiologues chevronnés à l’insu de l’attribution des groupes, les divergences ayant été résolues par consensus.

Gestion des données et analyse statistique
Toutes les données de l’étude ont été anonymisées et stockées sur des serveurs hospitaliers cryptés, l’accès étant limité au personnel de l’étude. Une double saisie des données et des pistes d’audit ont été mises en place pour garantir l’intégrité des données. Des analyses statistiques ont été effectuées. La normalité a été testée à l’aide de la méthode Shapiro-Wilk. Les variables continues ont été présentées sous forme de moyenne ± d’écart-type ou de médiane (IQR) et comparées à l’aide d’une ANOVA à un facteur (avec correction de Bonferroni post-hoc) ou de tests de Kruskal-Wallis, selon le cas. Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du chi carré ou des tests exacts de Fisher. Une régression logistique binaire a été utilisée pour identifier indépendamment les facteurs associés à l’HPP à la semaine 4. L’analyse du temps jusqu’à l’événement pour l’ECAM a été effectuée à l’aide des courbes de Kaplan-Meier et de la régression des risques proportionnels de Cox. Pour les comparaisons multiples par paires de variables continues, la correction de Bonferroni a été appliquée à la suite d’analyses de synthèse ANOVA ou de tests de Kruskal-Wallis, et les valeurs P ajustées sont rapportées le cas échéant. La signification statistique a été fixée à un P bilatéral < 0,05.

Résultats

Caractéristiques de base
Au total, 150 patients âgés hypertendus atteints d’HPP ont été recrutés et répartis au hasard dans trois groupes de traitement (Figure 1) : le groupe amlodipine-bénazépril (n = 50), le groupe amlodipine (n = 50) et le groupe bénazépril (n = 50). Les caractéristiques démographiques et cliniques de base étaient bien équilibrées entre les groupes, sans différences statistiquement significatives (tous les P > 0,05, tableau 1

Discussion

Cette étude de cohorte rétrospective propose une nouvelle stratégie thérapeutique utilisant l’association amlodipine-bénazépril pour gérer le VPB et l’HPP chez les patients hypertendus âgés (Figure 6). Nos résultats ont démontré que l’association à dose fixe réduisait significativement l’incidence de l’HPP après 4 semaines, abaissait la VPP après 24 heures à 6 mois et améliorait les paramètres vasculaires, rénaux et cardiaques plus efficacement que l’une ou ...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Moniteur de pression artérielle ambulatoire 24 h	Schiller	BR-102 plus	MABA avec SD et analyse circadienne ; dispositif ABPM ; validé, étalonné trimestriellement
Comprimés de bésylate d’amlodipine	Jiangsu Hengrui	H20000405	Comprimés oraux de 5 mg et 10 mg
Comprimés de chlorhydrate de bénazépril	Novartis Pharma	H20040289	Comprimés oraux de 10 mg et 20 mg
Tensiomètre (automatisé)	Omron	HEM-7136	Modèle oscillométrique validé ; appareil oscillométrique validé ; RRID : non disponible
Échographie carotidienne	Mindray	Le DC-70	Scanner haute résolution en mode B ; Sonde linéaire, 7,5 MHz
Appareil d’échocardiographie	Philips	Affiniti 50	Utilisé pour l’IMVG et le remodelage cardiaque ; sonde multiéléments, utilisée pour LVMI/IVST
Logiciel statistique SPSS	IBM	SCR_002865	Version 23.0 pour l’analyse des données
Kit de test de microalbumine urinaire	Roche Diagnostics	6545225	Dosage immunoturbidimétrique