Article de méthode

Analyse pronostique de la thérapie au butylphtalalide guidée par CYP2C19 génotype chez des patients atteints d’infarctus cérébral aigu

DOI :

10.3791/69165

⸱

5 mai 2026

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1Department of Neurology, Shangyu People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing University, 2Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University School of Medicine

Dans cet article

Résumé

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Cet article décrit une étude évaluant le pronostic de la thérapie à CYP2C19 butylphtalide guidée par génotype dans un infarctus cérébral aigu, montrant que les métaboliseurs faibles ont de moins bons résultats, et que Hcy, NIHSS et CYP2C19 sont des prédicteurs indépendants.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Étudier le pronostic des patients atteints d’infarctus cérébral en phase aiguë traités avec du butylphtalide, basé sur le génotype cytochrome P450 2C19 (CYP2C19). Un total de 175 patients atteints d’infarctus cérébral aigu traités à la butylphtalide dans notre hôpital de janvier 2022 à janvier 2025 ont été admis rétroactivement. Sur la base des scores modifiés de l’échelle de Rankin (mRS) à 3 mois après le traitement, les patients ont été classés en groupe à bon pronostic (mRS ≤2) et groupe à pronostic faible (mRS ≥3). CYP2C19 génotypes et phénotypes métaboliques ont été analysés. Les données cliniques et les distributions de génotypes ont été comparées entre les groupes, et une analyse de régression logistique a été réalisée pour identifier les facteurs pronostiques. Les métabolisateurs intermédiaires prédominaient (46,29 %), tandis que les métabolisateurs faibles étaient les moins fréquents (12,00 %). Comparé au groupe à bon pronostic, le groupe à mauvais pronostic présentait une prévalence significativement plus élevée d’hypertension (P <0,05), des niveaux élevés d’homocystéine sériques (Hcy) (P <0,05) et des scores de base plus élevés de l’échelle d’AVC des National Institutes of Health (NIHSS) (P <0,05). Les métabolisateurs faibles (CYP2C19*2/*2, *2/*3, *3/*3) étaient surreprésentés dans le groupe à pronostic mauvais, tandis que les métabolisateurs rapides (CYP2C19*1/*1) étaient plus fréquents dans le groupe à pronostic favorable (P <0,05). L’analyse de régression logistique a identifié trois prédicteurs indépendants du mauvais pronostic après contrôle des covariables : niveaux élevés d’homocystéine (rapport des chances (OR) = 2,255 ; IC à 95 % : 1,404–3,622 ; P < 0,001), un score NIHSS de référence plus élevé (OR = 3,127 ; IC à 95 % : 1,508–6,482 ; P = 0,002), et CYP2C19 mauvais statut de métabolisateur (OR = 4,559 ; IC à 95 % : 2,392–8,688 ; P < 0,001). Des niveaux élevés de Hcy, des scores NIHSS élevés et CYP2C19 phénotypes de métabolisateurs faibles sont des facteurs pronostiques significatifs dans un infarctus cérébral aigu traité par le butylphthalide. Les patients présentant des génotypes métabolisateurs faibles présentent de moins bons résultats, ce qui souligne la nécessité de stratégies de traitement personnalisées pour optimiser les résultats.

Introduction

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L’infarctus cérébral aigu, qui représente plus de 80 % de tous les cas d’AVC, représente un fardeau critique pour la santé mondiale, caractérisé par des taux élevés de mortalité, d’invalidité et de récidive. En tant que deuxième cause de mortalité dans le monde, elle impose de graves impacts socio-économiques par des troubles neurologiques à long terme et une dépendancefonctionnelle 1. L’urgence de l’intervention thérapeutique est soulignée par le concept de « temps-est-cerveau » – où environ 1,9 million de neurones meurent par minute lors d’une ischémienon traitée 2.

Dans ce contexte clinique, le butylphtalide (dl-3-n-butylphthalide) est apparu comme un agent neuroprotecteur de première ligne en Chine, démontrant une efficacité multimodale pour améliorer la microcirculation cérébrale, réduire le stress oxydatif et atténuer l’apoptoseneuronale 3. Cependant, une variabilité interindividuelle importante de la réponse thérapeutique persiste, avec 12 % à 18 % des patients présentant des bénéfices cliniques limités ou des effets indésirables, notamment l’hépatotoxicité et la détériorationneurologique 4. Cette hétérogénéité met en lumière le besoin crucial d’approches thérapeutiques personnalisées. Les avancées pharmacogénomiques ont permis d’élucider les enzymes cytochrome P450, en particulier CYP2C19, comme déterminants clés du métabolisme et de l’efficacité desmédicaments 5. CYP2C19 polymorphismes influencent significativement la pharmacocinétique des agents neuroactifs, avec des impacts bien établis sur la réactivité du clopidogrel en prophylaxie de l’AVC. Plus de 40 % des populations asiatiques portent des allèles de perte de fonction (*2, *3) qui confèrent de faibles phénotypes métabolisateurs, entraînant une exposition aux médicaments et des résultats cliniques modifiés. Notamment, bien que le génotypage CYP2C19 ait révolutionné la thérapieantiplaquettaire 6, son rôle dans l’orientation des protocoles neuroprotecteurs reste inexploré. Le butylphtalide subit un métabolisme hépatique complexe impliquant des isoformes du CYP450, mais les implications pronostiques de CYP2C19 variants sur son efficacité thérapeutique restent inconnues. Contrairement au clopidogrel, un promédicament nécessitant une activation médiée par CYP2C19, les voies métaboliques du butylphthalide et le rôle précis de la CYP2C19 dans sa disposition et son efficacité restent à définir pleinement. Cette distinction met en lumière l’aspect novateur de notre enquête : dépasser le paradigme établi de la pharmacogénomique antiplaquettaire pour entrer dans le domaine émergent de la thérapie personnalisée par agent neuroprotecteur. Cette lacune de connaissances entrave la mise en œuvre de la médecine de précision dans les soins aigus des AVC. Par conséquent, cette étude étudie l’association entre CYP2C19 polymorphismes génétiques et les résultats fonctionnels à 3 mois chez les patients atteints d’infarctus cérébral aigu recevant du butylphthalide. En intégrant les données de génotypes avec des marqueurs pronostiques établis, nous visons à développer un cadre pharmacogénomique pour optimiser la thérapie neuroprotectrice dans cette population, étendant ainsi les applications de la pharmacogénomique de l’AVC au-delà des agents antiplaquettaires.

Cette étude fait partie des premières à étudier l’impact de la pharmacogénomique CYP2C19 sur les résultats de la monothérapie au butylphtalide. Les résultats révèlent une association significative entre de mauvais phénotypes métabolisateurs et une récupération fonctionnelle moins bonne, fournissant une justification pour des stratégies neuroprotectrices personnalisées.

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Protocole

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L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et approuvée par le Comité d’éthique institutionnelle de l’Hôpital central populaire de Huizhou (Approbation n° 2022-015). Cette étude n’a pas été enregistrée comme essai clinique en raison de sa conception rétrospective. Le consentement éclairé a été renoncé en raison du caractère rétrospectif de l’analyse, et toutes les données des patients ont été désidentifiées. Les régents et l’équipement utilisé sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Conception de l’étude et sélection des patients

En tant qu’étude rétrospective multicentrique, nous reconnaissons le potentiel de biais de sélection. Pour atténuer cela, l’identification des patients suivait un protocole d’inscription consécutif issu des registres prospectifs d’AVC de chaque centre participant. Tous les patients présentant un infarctus cérébral aigu durant la période de l’étude (janvier 2022 à janvier 2025) ont été dépistés pour leur éligibilité, et ceux répondant aux critères d’inclusion ont été recrutés séquentiellement. Les données ont été regroupées par trois institutions : l’hôpital populaire Shaoxin Shangyu, l’hôpital Run Run Shaw et l’hôpital populaire central de Huizhou. Des accords de partage de données ont été établis entre tous les centres participants afin d’assurer une supervision adéquate et un accès aux données.

Pour gérer les données manquantes, une approche d’imputation multiple a été mise en œuvre en utilisant des équations enchaînées pour des variables présentant <5 % de manque. Pour les variables avec >5 % de données manquantes, une analyse complète du cas a été employée, avec un rapport transparent des schémas manquants. Les variables critiques, dont CYP2C19 génotype, le NIHSS de base et le mRS à 3 mois, disposaient de données complètes pour tous les participants. Les confusions potentielles ont été traitées par un ajustement multivarié dans nos modèles statistiques, incluant des facteurs pronostiques connus tels que l’âge, la gravité initiale de l’AVC, les facteurs de risque vasculaire et les médicaments concomitants. Plus précisément, des données sur les médicaments concomitants (antiplaquettaires, statines, antihypertenseurs) ont été collectées et ajustées lors des analyses.

  1. Critères d’inclusion
    Les critères d’inclusion étaient les suivants : (1) Diagnostic d’infarctus cérébral aigu confirmé par des critères d’imagerie et cliniques selon les Directives chinoises pour le diagnostic et le traitement de l’AVC ischémique aigu ; (2) Toute première nage avec un temps d’entrée à admission <72 h ; (3) Traitement au butylphtalide (0,1 g par capsule) à une dose de 0,2 g trois fois par jour à jeun, initié dans les 24 heures suivant l’admission ; (4) Pas de traitement thrombolytique ou anticoagulant préalable.
  2. Critères d’exclusion
    Les critères d’exclusion étaient les suivants : (1) troubles psychiatriques comorbides ou déficience cognitive ; (2) Dysfonctionnement hépatique, rénal ou cardiaque sévère ; (3) Hypersensibilité au médicament étudié ; (4) Maladies inflammatoires ou auto-immunes systémiques. Les patients ont été stratifiés en groupes à bon pronostic (mRS ≤2) et à mauvais pronostic (mRS ≥3) sur la base de scores de7 sur l’échelle de Rankin modifiée à 3 mois. Le processus d’inclusion des patients est illustré à la Figure 1.
    L’adhésion des patients à la thérapie au butylphtalalide a été suivie par observation directe de l’administration des médicaments lors de l’hospitalisation, le comptage de comprimés et la revue du journal médicamenteux lors des visites de suivi, des entretiens téléphoniques structurés toutes les deux semaines pour évaluer l’adhésion et les effets indésirables, ainsi que la revue des dossiers de renouvellement de pharmacie pour les consultations externes. Les patients présentant une adhésion de <80 % ont été exclus de l’analyse (n=7). Le critère de suivi à 3 mois a été sélectionné sur la base des normes établies de recherche sur les résultats d’AVC, car la RSM à 90 jours après l’AVC est largement acceptée comme un critère principal pour la période critique de récupération.

2. Collecte de données cliniques

Les données ont été collectées de manière systématique à l’aide de formulaires électroniques de rapports de cas couvrant cinq domaines : caractéristiques démographiques (âge, sexe, indice de masse corporelle, tableau 1), facteurs de risque vasculaires (hypertension, diabète sucré, antécédents de tabagisme, antécédents de consommation d’alcool), présentation clinique (site d’infarctus, score initial NIHSS), paramètres de laboratoire et détails du traitement. Les biomarqueurs sanguins ont été mesurés comme suit :

  1. Profil lipidique (TC, TG, LDL-C, HDL-C)
    Analysé à l’aide d’un analyseur biochimique automatisé, avec une plage d’essai de 0 à 20 mmol/L pour le TC, 0 à 10 mmol/L pour TG, 0 à 15 mmol/L pour le LDL-C, et 0,5 à 2,0 mmol/L pour le HDL-C.
  2. Homocystéine sérique (Hcy)
    Mesuré par ELISA (plage de détection 5–50 μmol/L, coefficient de variation <5 %). Les échantillons ont été stockés à -80 °C dans les 2 heures suivant la collecte pour éviter la dégradation.

3. CYP2C19 génotypage

  1. Collecte d’échantillons et extraction d’ADN
    Du sang veineux à jeun (5 mL) a été prélevé dans la veine cubitale médiane le matin. Après 30 minutes de coagulation à température ambiante, les échantillons étaient centrifugés à 1 600 × g pendant 10 minutes à 4 °C à l’aide d’une centrifugeuse à grande vitesse pour isoler le sérum. L’ADN génomique a été extrait de 300 μL de sérum selon le protocole du fabricant. En résumé, des échantillons ont été incubés avec un tampon de lyse de 300 μL à 56 °C pendant 10 minutes, suivi de l’ajout d’un éthanol absolu de 100 μL. Le mélange a été transféré dans des colonnes de purification et centrifugé à 12 000 × g pendant 1 minute à température ambiante. L’ADN a été élué avec un tampon d’élution préchauffé de 50 μL (70 °C) après deux étapes de lavage avec un tampon de lavage de 500 μL chacune, avec centrifugation à 12 000 × g pendant 1 minute après chaque lavage. La concentration finale d’ADN a été ajustée à 50–100 ng/μL à l’aide d’un spectrophotomètre et stockée à -20 °C.
  2. Génotypage PCR en temps réel
    CYP2C19 génotypage a été réalisé par PCR en temps réel. Le mélange réactionnel de 20 μL comprenait 10 μL de mélange maître TaqMan 2× 1 μL, 1 μL de mélange amorce-sonde, un gabarit d’ADN de 2 μL et 7 μL d’eau sans nucléase. Les conditions de cycle thermique étaient fixées comme suit : dénaturation initiale à 95 °C pendant 30 secondes, suivie de 40 cycles de dénaturation à 95 °C pendant 5 secondes et recuit/extension combinée à 60 °C pendant 34 secondes. Les données de fluorescence ont été collectées lors de l’étape de recuit/extension.
  3. Confirmation du génotype et contrôle qualité
    Les appels de génotype ont été confirmés grâce au séquençage Hi-SNP de deuxième génération avec une couverture de 100 ×. Pour des résultats discordants (n=3), une analyse de polymorphisme de longueur de fragment de restriction a été utilisée comme méthode de secours : un produit PCR de 20 μL a été incubé avec 1 μL d’enzyme de restriction HpyCH4V et un tampon correspondant de 4 μL à 37 °C pendant 1 heure, suivi d’une séparation par électrophorèse en gel d’agarose à 2 % à 100 V pendant 45 minutes.
    Des mesures rigoureuses de contrôle qualité ont été mises en place. Tous les échantillons ont été traités en double avec des tests de réplication aveugles ; des contrôles internes (génotypes connus) étaient inclus dans chaque test PCR ; la concordance entre les résultats de séquençage PCR en temps réel et Hi-SNP était de 100 % ; Des échantillons sélectionnés au hasard (10 %) ont été envoyés à un laboratoire indépendant pour validation, atteignant une concordance de 100 % ; les taux d’appels ont dépassé 99,5 % avec un score minimum de qualité génotypique de 30e semaines.
  4. Classification du phénotype métabolique
    Les phénotypes métaboliques ont été catégorisés selon CYP2C19 génotype comme suit : métabolisateurs faibles (*2/*2, *2/*3, *3/*3) ; Métabolisateurs intermédiaires (*3/*17, *2/*17, *1/*2, *1/*3) ; Métabolisateurs rapides (*1/*1). Ce schéma de classification à trois niveaux était utilisé pour assurer la cohérence avec les pratiques régionales de laboratoire clinique. La fréquence de l’allèle *17 et la distribution des génotypes au sein du groupe IM sont détaillées dans la section Résultats.

4. Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de la version 25.0 de SPSS. Les données catégorielles ont été exprimées comme [n ( %)] et comparées via des tests χ2 (avec correction de Yates pour de petits échantillons). Les variables continues ont été testées pour la normalité à l’aide du test de Shapiro-Wilk ; les données normalement distribuées étaient présentées comme moyenne ± écart-type et analysées avec des tests t indépendants, tandis que les données non normales étaient analysées avec des tests Mann-Whitney U.
La multicolinéarité a été évaluée à l’aide de tolérance (≥0,1) et du facteur d’inflation de variance (VIF <10). L’analyse de régression logistique (utilisant le menu Analyze → Regression → Binary Logistic path dans SPSS) a été utilisée pour identifier des facteurs pronostiques indépendants, avec des critères d’entrée et de sortie fixés respectivement à P <0,05 et P >0,10. Les variables saisies dans le modèle comprenaient les niveaux de Hcy (continus), le score NIHSS de base (continu), l’hypertension (catégorique) et CYP2C19 phénotype métabolique (catégorique, avec un métabolisateur rapide comme référence). Le test de bonté de l’ajustement Hosmer-Lemeshow a été réalisé pour évaluer l’étalonnage du modèle. Un P à deux bras <0,05 était considéré comme statistiquement significatif.
Les tailles d’effet ont été calculées comme suit : pour les variables continues, le d de Cohen a été calculé à l’aide de la fonction T Test Analyze < Compare MeansIndependent-Samples avec un calcul supplémentaire de taille d’effet activé ; pour les variables catégorielles, le coefficient phi a été obtenu à partir du résultat du test χ2 sous Analyse des tableaux croisés de statistiques descriptives avec Phi et V de Cramer sélectionnés dans les options Statistiques.

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Résultats

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Répartition des génotypes CYP2C19 et des phénotypes métaboliques

L’analyse des génotypes CYP2C19 et des phénotypes métaboliques chez 175 patients atteints d’infarctus cérébral aigu a révélé que les métabolisateurs intermédiaires étaient les plus fréquents (81/175, 46,29 %), tandis que les métabolisateurs faibles étaient les moins fréquents (21/175, 12,00 %). La distribution des génotypes a montré que CYP2C19 * 1/*1 (métaboliseur rapide) était ...

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Discussion

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L’infarctus cérébral aigu, un syndrome causé par une insuffisance cérébrovasculaire, représente une urgence neurologiquecritique 8,9,10. Le butylphtalide est devenu un agent thérapeutique principal pour cette affection. Des études ont démontré que ses mécanismes thérapeutiques impliquent la suppression de la génération intracellulaire de radicaux libres, l’amélioration de l’activité enzymatique ...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent, y compris les relations financières, commerciales ou non financières, qui pourraient influencer l’objectivité de cette étude.

Remerciements

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Les auteurs souhaitent remercier les patients et leurs familles pour leur participation à cette étude. Nous remercions également le personnel clinique du Département de Neurologie de l’Hôpital Central du Peuple de Huizhou, pour son aide dans la collecte de données. Des remerciements particuliers sont adressés à [Nom/Institution, si applicable] pour son soutien technique en analyse génétique.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
2 et fois ; TaqMan Master MixThermo Fisher Scientific4371355Utilisé pour CYP2C19 réaction PCR en temps réel de génotypage
AgaroseN/AN/AUtilisé pour préparer un gel à 2 % pour l’électrophorèse du gel d’agarose
Capsules de butylphtalideNBP Pharmaceutical Co., Ltd.H200502990,1 g par capsule ; administré à 0,2 g trois fois par jour à jeun
Kit d’extraction ADNTiangen BiotechDP304Utilisé pour l’extraction d’ADN génomique à partir d’échantillons de sérum ; comprend le tampon de lyse, le tampon de lavage et le tampon d’élution
Formulaires électroniques de rapport de cas (e-CRF)N/AN/AOutil systématique de collecte de données cliniques couvrant cinq domaines de données cliniques
Kit ELISA pour homocystéine (Hcy)Biotechnologie liée aux enzymes de ShanghaiN/APortée de détection 5 & ndash ; 50 & mu ; mol/L ; coefficient de variation < 5%; pour la mesure du Hcy sérique
Tampon d’élutionTiangen BiotechN/APré-chauffé à 70°F ; C; composant du kit d’extraction ADN DP304, pour l’élution de l’ADN
Centrifugeuse Eppendorf 5425R Centrifugeuse Réfrigérée à Grande VitesseEppendorf5425RUtilisé pour l’isolement sérique et les étapes de centrifugation de purification génomique de l’ADN   ;
Plateforme/système d’analyse de séquençage Hi-SNPBGI GénomiqueN/ASéquençage de deuxième génération ; utilisé pour CYP2C19 confirmation du génotype avec 100 et plus de fois ; Couverture
Enzyme de restriction HpyCH4VNew England BiolabsN/AUtilisé pour l’analyse de polymorphisme de longueur de fragment de restriction des résultats de génotypage discordant
Tampon de lyseTiangen BiotechN/AComposant du kit d’extraction ADN DP304 ; incubé avec des échantillons à 56&de° ; C pendant 10 min
Spectrophotomètre NanoDropThermo Fisher ScientificN/AUtilisé pour ajuster la concentration génomique finale d’ADN à 50-100 ng/&mu ; L
Eau sans nucléaseN/AN/AUtilisé pour préparer CYP2C19 génotypage du mélange de réactions PCR en temps réel
Mélange amorce-sonde (CYP2C19*2)Thermo Fisher ScientificC__25986767_30Spécifique au génotypage CYP2C19*2 en PCR en temps réel
Mélange amorce-sonde (CYP2C19*3)Thermo Fisher ScientificC__27861809_10Spécifique au génotypage CYP2C19*3 en PCR en temps réel
Système Roche LightCycler 480 IIRoche DiagnosticsLightCycler 480 IISystème PCR en temps réel pour le génotypage CYP2C19
Analyseur Roche/Hitachi 7600Roche Diagnostics/Hitachi7600Pour la mesure du profil lipidique (TC, TG, LDL-C, HDL-C) ; Plages de tests pour les lipides spécifiées dans l’étude
SPSSIBM Corp.25Logiciels d’analyse statistique ; Utilisé pour toutes les analyses de données d’étude (& chi ; ² ; tests, tests T, régression logistique, etc.)
Tampon de lavageTiangen BiotechN/AComposant du kit d’extraction ADN DP304 ; deux étapes de lavage avec 500 & mu ; L chacun dans la purification de l’ADN

Références

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