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Article de méthode

Effets neuroprotecteurs synergiques de la médecine traditionnelle chinoise et de la lévodopa dans la maladie de Parkinson : une étude comportementale et pharmacocinétique

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DOI :

10.3791/69260

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17 octobre 2025

 , 
1Department Four of Brain Disease, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy, 2Department Two of Internal Medicine, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy

Dans cet article

Résumé

Cette étude préclinique démontre que ZXFD et Levodopa améliorent efficacement et en toute sécurité les capacités motrices et la fonction cognitive dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson. La recherche clinique est nécessaire pour confirmer ces résultats et explorer le potentiel de cette thérapie pour soulager les symptômes et améliorer la qualité de vie.

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique complexe qui provoque des symptômes moteurs débilitants tels que des tremblements, une rigidité et une bradykinésie. Les formulations de la MTC, telles que la décoction de Zhengan Xifeng (ZXFD) en combinaison avec la médecine occidentale (lévodopa), sont à l’étude pour le traitement de la maladie de Parkinson. Cependant, l’absence de modèles expérimentaux fiables et interprétables a entravé l’élucidation des mécanismes. Cette étude a évalué les effets neuroprotecteurs de la ZXFD dans un modèle de MP chez le rat, en évaluant son efficacité et son innocuité lorsqu’elle est associée à la médecine occidentale (MW). 240 souris présentant des symptômes semblables à ceux de la MPTP ont été séparées en deux groupes : le groupe d’intervention (IG, n = 120) a reçu ZXFD + lévodopa, et le groupe témoin (CG, n = 120) a reçu uniquement de la lévodopa. Les tests Rotarod, en champ ouvert, en labyrinthe surélevé, en labyrinthe d’eau Morris et en suspension de queue ont évalué la fonction motrice et les performances cognitives après 12 semaines de traitement. Les variables de résultats secondaires comprenaient les interactions pharmacocinétiques ZXFD-Levodopa et les caractéristiques des événements indésirables. Les deux méthodes de traitement augmentent la fonction motrice et le fonctionnement cognitif de la souris, comme en témoigne l’amélioration des scores à tous les tests comportementaux. Cependant, le groupe ZXFD+ Levodopa s’est amélioré de manière plus significative. Les scores de Rotarod, Open Field, Morris Water Maze et Tail Suspension se sont considérablement améliorés. Nous avons constaté des interactions pharmacocinétiques significatives entre ZXFD et lévodopa dans les deux groupes. Dans le CG, la Cmax était de 150,9 ± 35,6 ng/mL, la Tmax était de 1,8 ± 0,5 h, l’ASC0-∞ était de 654,2 ± 153,9 ng.h/mL, la clairance était de 23,4 ± 5,6 L/h et la demi-vie était de 4,2 ± 1,0 h. En revanche, l’IG a montré une Cmax de 421,9 ± 93,5 ng/mL, une Tmax de 3,2 ± 1,1 h, une ASC0-∞ de 2431,9 ± 561,2 ng.h/mL et une clairance de 10,3 L/h, avec une réduction des événements indésirables et de la mortalité. Selon cette étude, ZXFD + Levodopa pourrait être un traitement sûr et efficace pour les symptômes de la maladie de Parkinson. Ces résultats indiquent que cette stratégie thérapeutique combinée nécessite davantage d’investigations cliniques pour prouver son efficacité et son innocuité.

Introduction

La maladie de Parkinson (MP) représente une maladie neurodégénérative complexe et multifactorielle qui touche des millions de personnes dans le monde, avec une prévalence d’environ 1 % chez les personnes de plus de 60 ans 1,2. Ce trouble se caractérise par la perte progressive des neurones producteurs de dopamine dans la substance noire, une région du cerveau qui joue un rôle essentiel dans le contrôle moteur3. La dégénérescence de ces neurones entraîne une carence en dopamine, un neurotransmetteur qui régule le mouvement, la motivation et le traitement de la récompense4. Les symptômes moteurs de la MP, tels que les tremblements, la rigidité, la bradykinésie et l’instabilité posturale, sont bien établis et ont fait l’objet d’études approfondies. Les symptômes non moteurs, notamment les troubles cognitifs, la dépression, l’anxiété et les troubles du sommeil, surviennent fréquemment chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et affectent considérablement leur qualité de vie 5,6.

Les traitements actuels de la MP mettent principalement l’accent sur la thérapie de remplacement de la dopamine (DRT) et la stimulation cérébrale profonde (DBS). La TRD consiste à administrer de la lévodopa, un précurseur de la dopamine, pour soulager les symptômes et améliorer la fonction motrice chez les patients atteints de7, 8 et 9. Le traitement à long terme par la lévodopa entraîne le développement de fluctuations motrices, de dyskinésies et d’une neurotoxicité potentielle 10,11,12. La stimulation cérébrale profonde (SCP) implique l’implantation d’une électrode dans le cerveau et apporte des améliorations significatives de la fonction motrice et de la qualité de vie des patients atteints de13. La SCP représente une procédure très invasive qui comporte des risques et des complications importants14,15.

La médecine occidentale, y compris la TRD et la SCP, est la principale approche du traitement de la MP, tandis que la médecine traditionnelle chinoise (MTC) est reconnue comme une thérapie complémentaire16,17. La médecine traditionnelle chinoise (MTC) est de plus en plus reconnue comme un traitement d’appoint viable pour la maladie de Parkinson (MP), avec des preuves suggérant son efficacité potentielle pour moduler la progression de la maladie et atténuer les effets indésirables associés au traitement dopaminergique. Une revue systématique et une méta-analyse menées par Zhang et coll. (2015)18 ont démontré que le traitement adjuvant de la MTC était généralement sûr et bien toléré chez les patients atteints de la MP idiopathique, entraînant des améliorations significatives de la fonction motrice et de la gestion des symptômes. De plus, Pan et coll. (2013)19 ont rapporté que l’intervention de la MTC a entraîné des améliorations notables de la qualité du sommeil, ainsi que des améliorations des paramètres d’analyse des fluctuations sans tendance (DFA), ce qui indique une amélioration de la fonction du système nerveux autonome. Ces résultats soulignent les avantages potentiels de l’intégration de la MTC dans le régime thérapeutique des patients atteints de la MP, en particulier pour améliorer les symptômes moteurs et non moteurs. La décoction de Zhengan Xifeng (ZXFD), une formule de médecine traditionnelle chinoise, sert à traiter les symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, tels que les tremblements, la rigidité et la bradykinésie20,21. ZXFD comprend plusieurs herbes, dont le Panax ginseng, le Scutellaria baicalensis et l’Astragalus membranaceus. Les herbes de la MTC, telles que celles trouvées dans ZXFD, présentent des effets neuroprotecteurs, qui comprennent des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anti-apoptotiques. Le Panax ginseng, un élément crucial de ZXFD, module les niveaux de dopamine et améliore la fonction motrice dans les modèles animaux de 22,23,24. De plus, la combinaison de la MTC avec la lévodopa peut produire des effets améliorés, améliorer l’efficacité et réduire les effets secondaires associés aux traitements conventionnels. L’efficacité et l’innocuité de ZXFD en association avec la lévodopa pour le traitement de la MP restent incertaines. Cette étude observationnelle examine l’efficacité thérapeutique et le profil d’innocuité du schéma thérapeutique combiné de ZXFD et de lévodopa dans un modèle murin de MP, dans le but d’évaluer les effets potentiels améliorés de cette bithérapie.

L’utilisation d’un modèle murin de la maladie de Parkinson dans le cadre de l’étude garantit que les résultats sont pertinents pour la physiopathologie de la maladie. Les résultats peuvent être applicables à d’autres modèles animaux, fournissant une base pour d’autres recherches et éclairant potentiellement notre compréhension des mécanismes d’action de ZXFD. Les résultats de l’étude ont des implications importantes pour la pratique clinique. Si ZXFD s’avère efficace en combinaison avec la lévodopa, cela pourrait conduire à une nouvelle stratégie de traitement pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cette approche intégrative pourrait améliorer l’efficacité, réduire les effets secondaires et améliorer la qualité de vie des patients. Les résultats pourraient également éclairer la conception de futurs essais cliniques, ouvrant la voie à l’utilisation potentielle de ZXFD dans la pratique clinique et offrant un nouvel espoir aux patients atteints de la maladie de Parkinson.

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Protocole

Toutes les procédures sur les animaux ont été menées conformément aux directives institutionnelles et approuvées par le Comité de soin et d’utilisation des animaux du Comité institutionnel de soin et d’utilisation des animaux (2024-154) de l’hôpital de Xi’an de médecine traditionnelle chinoise encéphalopathie. L’étude a adhéré aux principes éthiques établis pour la recherche sur les animaux.

1. Modèle de souris

  1. Procurez-vous des souris C57BL/6 mâles âgées de 8 à 10 semaines auprès d’un fournisseur d’animaux de laboratoire certifié. Hébergez les souris dans un environnement à température contrôlée réglé à 22 ± 2 °C. Maintenez un cycle lumière-obscurité de 12 heures et assurez-vous qu’ils ont un accès à volonté à la nourriture et à l’eau.

2. Induire le modèle de la maladie de Parkinson

  1. Administrer de la 1-méthyl-4-phényl-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridine (MPTP)25,26 aux souris pour induire le modèle de la maladie de Parkinson. Administrer le MPTP dissous dans une solution saline par voie intrapéritonéale à une dose de 30 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs. Administrez un volume égal de solution saline au groupe témoin.

3. Préparation de la décoction de Zhengan Xifeng (ZXFD)

REMARQUE : FD est une formule de médecine traditionnelle chinoise qui comprend diverses herbes comme le ginseng Panax, le Scutellaria baicalensis et l’Astragalus membranaceus27. Les herbes ont été obtenues auprès de Beijing Tongrentang, et un herboriste qualifié les a authentifiées.

  1. Préparez le ZXFD à l’aide d’un processus d’extraction standardisé. Effectuez une hydro-extraction de 100 g du mélange de plantes séchées en le trempant dans de l’eau déminéralisée dans un rapport de 1:10 (p/v) pendant 1 h à température ambiante, en veillant à ce que la température reste entre 20 et 25 °C. Décoction du mélange deux fois, chaque décoction durant 30 min, à l’aide d’un extracteur à chaleur contrôlée réglé à 100 °C.
  2. Combinez les décoctions obtenues, filtrez-les et concentrez le mélange jusqu’à un volume final de 50 ml à l’aide d’un évaporateur rotatif réglé à 50 °C et 50 tr/min.
  3. Centrifuger la décoction concentrée à 1000 x g pendant 20 min à 4 °C pour éliminer les précipités. Récupérez le surnageant et utilisez-le comme décoction ZXFD.

4. Préparation de la médecine occidentale (MW)

REMARQUE : Utilisez la lévodopa, un précurseur de la dopamine couramment utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson.

  1. Dissoudre la lévodopa dans de l’eau distillée pour préparer une solution à une concentration de 10 mg/mL.

5. Traitement individuel avec ZXFD et MW

  1. Faites en sorte qu’un groupe de souris reçoive un traitement ZXFD, tandis qu’un autre groupe reçoit un traitement MW. Cette conception expérimentale permet d’évaluer les effets individuels de chaque traitement sur les symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson chez la souris.

6. Groupes de traitement

  1. Divisez les souris en deux groupes de traitement : le groupe témoin (CG), qui reçoit uniquement la MW (lévodopa), et le groupe d’intervention (IG), qui reçoit une combinaison de ZXFD et de MW (lévodopa).
  2. Suivez le schéma de traitement, qui se compose de deux phases distinctes :
    1. Administrer le MPTP à une dose de 30 mg/kg/jour par injection intrapéritonéale du 1er au 7e jour.
    2. Administrer le MPTP, puis administrer le ZXFD (200 mg/kg/jour, gavage oral) et le MW (lévodopa, 20 mg/kg/jour, gavage oral) du 8e au 84e jour dans l’IG et le CG, respectivement28. Effectuez un gavage oral à l’aide d’une aiguille ou d’un tube de gavage stérile. Insérez soigneusement le tube ou l’aiguille de gavage dans l’estomac à travers l’œsophage par du personnel formé pour minimiser le stress et les complications potentielles. Pendant la procédure, immobilisez doucement les souris et avancez l’aiguille du gavage lentement et soigneusement pour éviter un traumatisme à l’œsophage ou à la trachée.
      REMARQUE : Pour minimiser les complications, les précautions comprenaient une formation appropriée du personnel, l’utilisation d’équipement stérile, la contention douce des animaux et une surveillance étroite des signes de détresse, tels qu’une respiration laborieuse, une léthargie ou une perte d’appétit. Au cours des 70+ jours consécutifs d’administration, aucune complication significative n’a été observée et la procédure a été bien tolérée par les souris.
    3. Valider le modèle de la maladie de Parkinson (MP) en effectuant une coloration immunohistochimique de la tyrosine hydroxylase (TH)29, un marqueur des neurones dopaminergiques, dans la substance noire de souris administrées par MPTP.

7. Résultats primaires et secondaires

  1. Mettre en œuvre un protocole complet d’évaluation comportementale pour évaluer la fonction motrice et les performances cognitives des souris comme principaux résultats.
    1. Test du Rotarod
      REMARQUE : Incluez le test de rotation30, qui évalue la coordination motrice et l’équilibre, des aspects essentiels de la fonction motrice fréquemment compromis dans la MP. Intégrez les processus sensoriels, moteurs et cognitifs pour maintenir l’équilibre et la coordination sur la tige rotative pendant le test.
      1. Effectuez le test de rotarode à l’aide d’un appareil Rotarod doté d’un diamètre de tige de 3 cm et d’une longueur de 30 cm. Réglez la vitesse du rotarod pour accélérer de 4 à 40 tr/min en 5 min.
      2. Placez la souris sur l’appareil rotatif et mesurez le temps qu’elle reste sur la tige. Répétez cette procédure trois fois par jour pendant trois jours consécutifs, en veillant à ce qu’il y ait un intervalle de 30 minutes entre les essais. Enregistrez la latence pour qu’elle diminue en secondes lors de chaque essai. Cela fournira une mesure de la coordination motrice et de l’équilibre de la souris.
    2. Test en champ ouvert
      REMARQUE : Évaluez l’activité locomotrice et le comportement exploratoire dans le test en plein champ31, car ce sont des composants essentiels de la fonction motrice souvent affectés dans la MP. Évaluez l’activité motrice spontanée, le comportement exploratoire et l’accoutumance à un nouvel environnement avec ce test.
      1. Effectuez l’essai en plein champ dans un manège de 40 cm × 40 cm × 30 cm. Assurez-vous que le sol et les murs sont en plexiglas blanc et éclairez l’espace avec une ampoule de 60 W placée à 1,5 m au-dessus du centre de l’aréna.
      2. Placez la souris au centre de l’arène en plein champ et laissez-la explorer pendant 5 min. Utilisez un système de suivi vidéo pour enregistrer la distance totale parcourue, le temps passé au centre et le temps passé à la périphérie. Cela fournira des mesures de l’activité locomotrice et du comportement exploratoire.
    3. Test de labyrinthe élevé et supérieur
      REMARQUE : Évaluez les comportements anxieux à l’aide du test de labyrinthe32, un symptôme non moteur courant de la maladie de Parkinson. Mesurez le comportement anxieux en observant l’aversion naturelle des souris pour les espaces ouverts et leur tendance à éviter les bras ouverts du labyrinthe surélevé.
      1. Effectuez le test du labyrinthe surélevé plus sur un appareil avec deux bras ouverts (30 cm × 5 cm) et deux bras fermés (30 cm × 5 cm × 15 cm), surélevés de 50 cm au-dessus du sol. Illuminez le labyrinthe avec une ampoule de 60 W positionnée à 1,5 m au-dessus du centre du labyrinthe.
      2. Effectuez le test en plaçant la souris au centre du labyrinthe plus surélevé, face à un bras ouvert, et en lui permettant d’explorer pendant 5 min. Pendant ce temps, assurez-vous qu’un système de suivi vidéo enregistre le temps passé dans les bras ouverts, les bras fermés et la zone centrale, fournissant une mesure du comportement anxiogène.
    4. Évaluations des fonctions cognitives et motrices
      1. Évaluez l’apprentissage spatial et la mémoire : Effectuez le test du labyrinthe aquatiquede Morris 33 pour évaluer l’apprentissage spatial et la mémoire chez des souris atteintes de la maladie de Parkinson (MP). Utilisez des repères spatiaux pour permettre aux souris de naviguer et de localiser la plate-forme cachée dans le labyrinthe rempli d’eau.
      2. Évaluez le comportement et la fonction motrice de type antidépresseur : Effectuez le test de suspension de queue34 pour évaluer le comportement et la fonction motrice de type antidépresseur. Mesurez le temps d’immobilité dans ce test comme indicateur d’une activité semblable à celle d’un antidépresseur. Évaluez la fonction motrice en évaluant la capacité de la souris à se déplacer et à se débattre lorsqu’elle est suspendue par sa queue.
      3. Analyse pharmacocinétique et évaluation des événements indésirables : Effectuer une analyse pharmacocinétique. Évaluez les effets indésirables suivants : léthargie, perte d’appétit, diarrhée, vomissements, convulsions et mortalité.

8. Analyse pharmacocinétique

  1. Effectuez l’analyse pharmacocinétique comme suit :
    1. Administrer par voie orale une dose unique de ZXFD (200 mg/kg, p.o.) et de lévodopa (50 mg/kg, p.o.) aux souris.
    2. Mesurez les concentrations plasmatiques de composés actifs à l’aide de la HPLC35dans les conditions suivantes : Colonne C18 (150 mm x 4,6 mm, 5 μm) à 30 °C, Phase mobile : 0,1 % d’acide formique dans l’eau et l’acétonitrile, élution par gradient, Débit : 1,0 mL/min, Longueur d’onde de détection : 280 nm.
    3. Injecter 20 μL d’échantillons de plasma et analyser les chromatogrammes à l’aide d’un logiciel adapté.
    4. Calculez les surfaces de pics et déterminez les concentrations plasmatiques à l’aide d’une courbe d’étalonnage.

9. Effectuer une analyse statistique

  1. Évaluer la normalité des données
    1. Utilisez SPSS 26.036 ou GraphPad Prism 8.037 pour effectuer le test Shapiro-Wilk afin de déterminer si les données suivent une distribution normale.
    2. Créez des tracés Q-Q normaux38,39 pour évaluer visuellement la normalité.
  2. Présenter des données normalement distribuées sous forme d’erreur type moyenne ± (SEM).
  3. Effectuer des comparaisons : Pour deux groupes, utilisez le test t bilatéral non appariéde Student 40,41. Pour plusieurs groupes, utilisez : l’ANOVA à un facteur ou l’ANOVA à deux facteurs suivie du test post-hoc de Tukey (pour les données normalement distribuées) et du test Kruskal-Wallis H avec correction de Bonferroni (pour les données non normalement distribuées)42,43.
  4. Déterminer la signification sur la base de la valeur p obtenue avec une signification statistique à p < 0,0544.

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Résultats

Cette étude examine l’efficacité thérapeutique de ZXFD en association avec la lévodopa (MW) dans un modèle murin de MP. Au total, 240 souris présentant des symptômes semblables à ceux de la MPTP ont été recrutées et assignées au hasard soit au groupe d’intervention (IG, n = 120), qui a reçu ZXFD + lévodopa, soit au groupe témoin (CG, n = 120), qui a reçu la MW seule, comme illustré à la figure 1. Grâce à la coloration immunohistochimique de la tyrosine hydrox...

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Discussion

La décoction de Zhengan Xifeng est une formule de MTC utilisée dans le traitement de la MP et de divers troubles neurodégénératifs. La formule comprend une combinaison d’herbes, notamment le ginseng, le ginkgo biloba et l’astragalus membranaceus, qui sont censés agir en synergie pour soulager les symptômes de la MP45,46. La thérapie combinée ZXFD+ Levodopa réduit efficacement les symptômes de la MP par plusieurs mécanismes. Ces a...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents ou de conflits d’intérêts liés à ce travail.

Remerciements

Nous tenons à souligner la contribution de WN et de LL, qui ont conceptualisé et conçu l’étude. WN et LL étaient également responsables de l’analyse des données, de l’élaboration de la méthodologie et de la conduite de l’enquête. LL a rédigé le manuscrit, tandis que WN et LL ont recueilli les données, aidé à l’analyse des données et révisé de manière critique le manuscrit.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
ÉvaporateurShanghai Linbel Instrument Co., LtdLB-EL-01
Chromatographie liquide à haute performance (HPLC)Shimadzu, Kyoto, JaponLC-20AT
LevodopaXi’an Tian Guangyuan Biotech Co., Ltd (Chine)TY-001
MPTP, ou 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridineSigma-Aldrich, Inc., États-UnisM-102
Logiciel Shimadzu LC SolutionShimadzu, Kyoto, Japonhttps://www.sigmaaldrich.com/IN/en/product/sigma/m0896
Décoction de Zhengan Xifeng (ZXFD)Formules Kamwo / Meridian ProSKU / MPF : MPF20131

Références

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