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Article de méthode

Importance clinique de la concentration sérique de LDH dans l’évaluation pronostique du cancer neuroendocrinien du poumon à grandes cellules

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DOI :

10.3791/69352

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30 décembre 2025

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1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

Dans cet article

Résumé

L’étude a étudié les niveaux sériques de LDH, qui étaient significativement élevés chez les patients atteints d’un cancer neuroendocrinien du poumon à grandes cellules (ECNC) et corrélés à la taille, au stade, à la différenciation et à la métastase des ganglions lymphatiques. La LDH est apparue comme un facteur pronostique indépendant, démontrant une grande précision prédictive et indiquant son utilité clinique dans le pronostic des LCNEC.

Résumé

Cette étude étudie les caractéristiques d’expression de la lactate déshydrogénase sérique (LDH) chez les patients atteints de carcinome neuroendocrinien à grandes cellules du poumon (LCNEC) et évalue sa signification pronostique clinique. Une étude de cohorte prospective a été réalisée, impliquant 80 patients LCNEC admis entre janvier 2022 et janvier 2024 (groupe de cas) et 80 individus en bonne santé subissant des examens médicaux durant la même période (groupe témoin). Les niveaux de LDH sérique ont été mesurés quantitativement par test immunosorbent lié aux enzymes (ELISA). Des facteurs de risque indépendants pour un mauvais pronostic ont été analysés à l’aide d’un modèle de régression logistique multifactorielle (MLR). La capacité prédictive pronostique de la LDH a été évaluée à l’aide de la courbe de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC). Les niveaux de LDH sérique dans le groupe des cas étaient nettement plus élevés que dans le groupe témoin (p < 0,05). L’analyse des sous-groupes a révélé que les niveaux de LDH chez les patients présentant un diamètre maximal tumoral de ≥5 cm, une faible variation, des stades III-IV et des métastases ganglionnaires étaient significativement plus élevés que ceux des groupes de référence équivalents (tous p < 0,05). Le groupe à faible pronostic présentait des taux d’expression de LDH et des taux de métastases ganglionnaires plus élevés que le groupe à bon pronostic (les deux p < 0,05). La MLR a révélé que la LDH (OR = 2,130, IC 95 % : 1,312-3,465) et les métastases ganglionnaires étaient des prédicteurs autonomes d’un mauvais pronostic (les deux p < 0,05). L’analyse ROC a indiqué que la LDH prédisait un pronostic avec un AUC de 0,825 (IC à 95 % : 0,752-0,898), une valeur critique optimale de 280,5 U/L, une sensibilité de 75,0 % et une spécificité de 78,0 %. Les niveaux sériques de LDH étaient anormalement élevés chez les patients atteints de LCNEC et étaient significativement corrélés à des signes tumoraux malignes, qui peuvent servir de marqueurs biologiques valides pour évaluer le pronostic de la maladie.

Introduction

En tant que sous-type hautement malin du cancer du poumon spécial (LC), le carcinome neuroendocrinien à grandes cellules (LCNEC) a mis en lumière une tendance claire au développement de la fréquence dans le diagnostic clinique et le traitement ces dernières années et a attiré beaucoup d’attention dans les domaines de la recherche cliniqueet scientifique 1. Selon les statistiques, le LCNEC représente 3 % à 5 % de tous les cancers du poumon. Comparé à d’autres types de LCN, le LCNEC présente des comportements biologiques et des caractéristiques cliniques uniques, tels que des cellules tumorales peu distinguées et un développement rapide, ce qui conduit fréquemment à un mauvais pronostic et à un taux de survie sur 5 ans inférieur à 30 %2. Cependant, de nombreux défis subsistent dans le diagnostic et le traitement du LCNEC, notamment l’absence d’indicateurs prédictifs efficaces, qui impactent significativement l’avancement des plans de traitement clinique et le pronostic du patient.

Dans des conditions physiologiques normales, les niveaux sériques de lactate déshydrogénase (LDH) sont relativement stables et maintenus dans une fourchette étroitede 3,4. Cependant, lorsque des changements pathologiques surviennent5, notamment dans les tumeurs malignes, la prolifération anormale des cellules tumorales s’accompagne fréquemment d’une augmentation significative de l’activité métabolique, ce qui entraîne une libération significative de LDH intracellulaire, ce qui entraîne à son tour un niveau anormalement élevé de LDHsérique 6,7. Des études cliniques récentes ont confirmé que les niveaux sériques de LDH sont étroitement liés aux comportements biologiques de plusieurs tumeurs malignes. Leurs fluctuations indiquent non seulement une invasive tumorale, mais servent également de marqueurs moléculaires cruciaux pour mesurer la progression de la maladie et prédire les résultats des patients 8,9,10.

Dans la recherche sur le cancer du poumon, l’importance clinique de la LDH est de plus en plus reconnue. Les données de plusieurs études cliniques indiquent que les niveaux sériques de LDH chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et de cancer du poumon à petites cellules (SCLC) sont significativement plus élevés que chez les personnes en bonne santé. Il est important de noter que le niveau de cette augmentation est significativement lié aux caractéristiques clinicopathologiques de la tumeur, car les patients présentant des charges tumorales plus élevées, des stades avancés et des métastases plus générales tendent à présenter des niveaux sériques de LDH plus élevés. Plus important encore, les changements anormaux de cet indice biochimique ont été prouvés étroitement liés au pronostic de la maladie chezles patients 11, 12, 13. Dans le SCLC, le niveau de LDH est également inclus dans le modèle d’évaluation pronostique, ce qui en fait une mesure essentielle pour définir le pronostic des patients. Ces résultats ont établi une base compacte pour l’utilisation de la LDH dans l’évaluation du pronostic des LC.

Cependant, relativement peu d’études ont été menées sur la LDH chez les patients atteints de LCNEC, et sa signification clinique dans la valeur pronostique de la LCNEC reste incertaine. En tant que sous-type de LC présentant des caractéristiques de différenciation neuroendocrinienne, le comportement biologique cellulaire et les caractéristiques métaboliques de la LCNEC peuvent différer de ceux d’autres types de cancer du poumon, et l’expression ainsi que la fonction de la LDH en son sein peuvent également êtreuniques 14. Ainsi, l’étude méthodique de l’expression sérique de la LDH et de sa valeur clinique chez les patients atteints de LCNEC a de multiples significations, ce qui enrichira non seulement la compréhension théorique importante du LCNEC mais aura également une valeur pratique essentielle pour améliorer la prise en charge clinique des patients.

La lactate déshydrogénase (LDH) est un biomarqueur systémique qui est économique en termes de coût comparé à d’autres biomarqueurs, car il reflète la charge tumorale et l’activité glycolytique ; Cependant, ce n’est pas précis car il augmente également avec une maladie du foie ou une hémolyse 6,12. D’autres marqueurs orientés vers la lignée incluent l’énolase spécifique aux neurones (NSE), le peptide libérateur de pro-gastrine (ProGRP). L’ENS est moins cohérente, plus sensible et spécifique aux tumeurs neuroendocrines de haut grade. Les biomarqueurs d’imagerie spatialement résolus, comme les mesures des colorants immunitaires (FDG), des pet/ct (SUVmax, MTV, TLG), proposent des données pronostiques et sont coûteux et interopérables entre les plateformes. Une stratification pronostique plus efficace du LCNEC est obtenue en combinant la LDH avec des marqueurs neuroendocriniens et enimagerie 11. Dans la pratique clinique, la mesure de la LDH est influencée par les conditions de test, telles que la sensibilité des substances utilisées et les essais de correction. Les valeurs seuils indiquent la variabilité inter-laboratoire et nécessitent des plages de référence standardisées. Les facteurs de confusion qui sont assurément interprétés incluent l’hémolyse, la dysfonction hépatique ou l’inflammation systémique qui peuvent augmenter la LDH en tant que telle, et ainsi affecter la spécificité dans la pronostication oncologique.

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Protocole

Cette étude a strictement respecté les principes de l’éthique médicale et a été approuvée par le comité d’éthique hospitalier du Département de chirurgie thoracique de l’hôpital thoracique de Beijing, de l’Université médicale de la capitale, de l’Institut de recherche sur la tuberculose et la tumeur thoracique de Pékin, Pékin, Chine. Un consentement éclairé écrit a été obtenu des participants inscrits.

1. Sujets d’étude

  1. Utilisez un plan de cohorte prospective et sélectionnez 80 patients diagnostiqués LCNEC admis entre février 2022 et janvier 2024, dont 55 patients masculins et 25 femmes âgés de 45 à 75 ans (moyenne 62,5 ± 10,3 ans) dans la cohorte de l’étude. Parallèlement, recrutons 80 individus en bonne santé, appariés par âge et sexe, comme groupe témoin, comprenant 48 hommes (60 %) et 32 femmes (40 %), âgés de 40 à 70 ans, avec un âge moyen de 60,8 ± 9,5 ans.
  2. Inclure les individus âgés de ≥18 ans, diagnostic de LCNEC confirmé par un testpathohistologique 15, ne recevant aucun traitement antitumoral (y compris radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée) au diagnostic initial ; et disposant de données cliniques complètes et des conditions pour le suivi.
  3. Excluez les personnes présentant une combinaison d’autres tumeurs malignes primaires, de maladies organiques graves, de maladies infectieuses actives, de troubles mentaux ou de dysfonctionnements cognitifs, ainsi que les femmes enceintes ou allaitantes.
  4. Pour la catégorisation pronostique, classez les patients en deux groupes selon les résultats de suivi : ceux sans récidive ni métastase, ou avec une maladie stable après traitement, présentant une absence de propagation et vivant jusqu’à la fin du suivi ; et ceux avec de mauvais résultats, caractérisés par une rechute tumorale, une métastase lointaine ou une mortalité de toute cause (y compris la mortalité due à la progression tumorale ou à d’autres causes lors du suivi).

2. Méthodologie de la recherche

  1. Collecte de données cliniques
    1. Collecter des données relatives aux cas cliniques de manière standardisée via un formulaire de rapport de cas (CRF) spécialement conçu, et effectuer la saisie et la vérification des données de manière indépendante par deux médecins titulaires ou supérieur. Les données générales incluent des caractéristiques démographiques : âge, sexe, taille, poids (IMC) ; Mode de vie : antécédents de tabagisme (défini comme plus de 6 mois consécutifs avec une moyenne de 10 cigarettes ou plus par jour), alcooliseur (défini comme au moins 3 verres par semaine pendant au moins un an) ; et comorbidités : hypertension antérieure, diabète sucré.
    2. Collectez des données clinicopathologiques des patients atteints de LCNEC, y compris les caractéristiques tumorales et le diamètre tumoral. Mesurer les mesures pathologiques postopératoires comme base ; le site du taux de tumeur ; le degré de différence pathologique : fortement différencié, discrètement séparé et faiblement différencié ; Stadification TNM : l’évaluation de la stadification tumorale suit strictement la8e édition des critères16 de stadification TNM de l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), et adopte un modèle de test multidisciplinaire complet ; et la métastase des ganglions lymphatiques.
  2. Élaboration d’un plan de traitement
    1. Selon les principes d’individualisation et d’exhaustivité, testez un traitement individualisé et complet sous la supervision de l’équipe multidisciplinaire de diagnostic et de traitement du cancer comme décrit ci-dessous.
    2. Patients en phase précoce (stade I à II) : Préfèrent la résection chirurgicale radicale avec la modalité chirurgicale incluant lobectomie + dissection systématique des ganglions lymphatiques. Décidez si la chimiothérapie adjuvante (régime double médicamenteux contenant du platine, comme le cisplatine + pemétrex) ou la radiothérapie doit être pratiquée en fonction des résultats pathologiques après l’opération. Réaliser le pemétrex ou la radiothérapie pour les patients présentant des marges positives ou des métastases ganglionnaires.
    3. Patients localement avancés (stade III) : Pour ces patients, il faut effectuer un traitement multidisciplinaire et complet. Pour les patients ayant un bon pronostic, traiter par chimiothérapie néoadjuvante (2 à 4 cycles), suivie d’une évaluation de la faisabilité chirurgicale et d’une radiothérapie adjuvante postopératoire. Traiter les patients non résécables par radiothérapie simultanée.
    4. Patients avancés (Stade IV) : Utilisez un comportement systémique, y compris la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l’immunothérapie et la radiothérapie locale si nécessaire, pour soulager les symptômes. Consignez en détail la méthode de traitement de tous les patients dans le système de dossier médical électronique, y compris le cycle de traitement, la posologie du médicament, les réactions indésirables et les modifications de dosage, afin d’assurer la traçabilité du programme de traitement.

3. Détection du LDH sérique

  1. Prélever des échantillons de sang sur tous les sujets étudiés et les traiter selon une procédure standardisée. Pour les patients du groupe LCNEC, prélever 5 mL de sang veineux à jeun le matin dudeuxième jour d’admission (07h00-08h00). Dans le groupe témoin, effectuer une prélèvement sanguin le jour de l’examen physique.
  2. Prélever le sang à l’aide de tubes de collecte sous vide (tubes K2-EDTA) et inverser doucement (8 à 10 fois) pour éviter la coagulation. Centrifugez immédiatement les échantillons à 1 000 x g pendant 15 minutes à 4 °C. Ensuite, retirez le sérum et divisez-le en deux tubes de cryoconservation de 2 mL (1 mL pour chaque tube), en les conservant dans un réfrigérateur ultra-basse température à -80 °C pour éviter les congélations et dégels répétés pendant tout le processus.
  3. En même temps, mettez en place un système complet de gestion des données des échantillons pour enregistrer l’emplacement et le temps de conservation des échantillons.
  4. Déterminez le niveau de LDH sérique à l’aide du sandwich à double anticorps ELISA. Décongelez l’échantillon de sérum sur la glace et centrifugez à 10 000 x g à 4 °C.
  5. Dans chaque puits, ajoutez 20 μL de plasma avec 200 μL de tampon réactif LDH (pH 7,4) et incubez à 37 °C, 5 minutes. Spectrophotométriquement, surveillez l’oxydation du NADH toutes les 2 minutes à 320 nm avec des lectures cinétiques pendant 25,5 min. Utilisez le coefficient d’extinction molaire de NADH (6,22 /mM/cm) pour déterminer l’activité de LDH (U/L) en divisant 6,22 mM par la longueur de chemin, avec 0,3 cm comme longueur de chemin.
  6. Pour les échantillons au-dessus de la plage linéaire, diluez et réévaluez pour vérifier qu’ils sont linéaires (r 2 0,99). Effectuer des tests comparatifs de biomarqueurs NSE et ProGRP en double avec un plasma dilué 1:10 en utilisant des kits ELISA commerciaux. Effectuez un lavage de 3 fois avec PBST et incubez la réaction pendant 1 heure à température ambiante avec un anticorps conjugué à HRP.
    REMARQUE : Dans cette étude, la LDH sérique a été quantifiée à l’aide d’un test immunosorbent lié aux enzymes (ELISA) car elle présente une sensibilité et une spécificité analytiques plus élevées et est davantage appliquée dans les études de recherche. ELISA peut mesurer quantitativement avec précision même à des concentrations plus faibles que les analyseurs automatisés de chimie clinique de routine, qui quantifient l’activité globale de la LDH et non les différences minimes entre les différents lots. De plus, ELISA permet d’identifier des isoformes spécifiques, si nécessaires, et est également flexible dans le traitement des échantillons, ce qui l’adapte aux études prospectives soigneusement contrôlées. Bien que les analyseurs automatisés soient rapides et pratiques en pratique clinique, ELISA permet de contrôler la reproductibilité et la cohérence du résultat lors de la mesure des échantillons dans une étude basée sur la recherche, ce qui doit garantir que la mesure n’est pas perturbée par l’hémolyse, la lipémie ou d’autres composants sériques, ce qui est essentiel lors de la comparaison des niveaux de LDH, des caractéristiques clinicopathologiques et des informations pronostiques chez les patients atteints de LCNEC.
  7. Développer pendant 15 minutes avec un substrat TMB, puis arrêter la réaction avec 2 MH 2SO4 avant de mesurer l’absorbance à 450 nm (référence 620/650 nm). Utilisez la régression logistique à quatre paramètres pour créer des courbes standard et maintenir les CV intra et inter-essais à moins de 10 % et 15 % respectivement.
  8. Réaliser une analyse de survie de Kaplan-Meier et la régression des allocations proportionnelles de Cox comme analyses complémentaires pour évaluer la valeur pronostique de la LDH. Définissez les variables continues (LDH, NSE, ProGRP, taille de la tumeur, âge, IMC) et les variables catégorielles (sexe, tabagisme, alcool, stade, différenciation, statut ganglionnaire) dans SPSS v26.0 en cliquant sur Fichier > Données ouvertes > et dans R v4.3.1 (fonction read_csv).
  9. Normaliser les valeurs de tous les biomarqueurs en unités SI, LDH en U/L (1 μkat/L = 60 U/L), NSE en ng/mL, et ProGRP en pg/mL. Transformez logarithmiquement les biomarqueurs distribués asymétriques (LN dans SPSS, log dans R), puis normalisez en z scores pour permettre une analyse multivariée, tout en conservant les scores bruts pour permettre une interprétation clinique. Utilisez le SPS et R pour réaliser l’analyse de survie de Kaplan-Meier, stratifiée par les niveaux de LDH (280,5 U/L), et utilisez le test log-rang pour comparer les groupes.
  10. Utilisez la LDH, l’état ganglionnaire, le stade, la différenciation, la taille de la tumeur, l’âge, le sexe, le tabagisme et l’alcool comme covariables dans la régression des risques proportionnels de Cox. Définissez ces éléments dans SPSS en cliquant sur Analyser > Survie > Régression de Cox, et dans R utilisez la fonction coxph. Utilisez le test des aléas proportionnelles de Cox (cox.zph dans R) pour tester les hypothèses du modèle.
  11. Présenter tous les résultats statistiques sous forme de rapports de risque avec un intervalle de confiance de 95 % et traiter la suppression cas par cas des données manquantes par suppression, afin de préserver le niveau de rigueur analytique et de reproductibilité. Des niveaux élevés de LDH étaient significativement associés à une survie globale réduite (log-rank p < 0,01), et la régression de Cox a confirmé la LDH comme un prédicteur indépendant de mauvais pronostic après ajustement pour les covariables cliniques.

4. Protocole de suivi et regroupement pronostique

  1. Processus de suivi
    1. L’heure de début du suivi (commencée le 1er février 2022) correspond au diagnostic ou à l’admission des patients, et la date de fin est le 31 janvier 2024, avec une période de suivi totale de 2 ans. Utilisez un programme de suivi multimodal pour garantir l’exhaustivité des données.
    2. Pour les patients postopératoires, utilisez un suivi standardisé : organiser un suivi ambulatoire tous les 3 mois pendant les deux premières années, incluant un scanner thoracique, une échographie abdominale, des marqueurs tumoraux (CEA, NSE), ainsi que des tests sanguins, hépatiques et rénaux ; Pour les patients à stade avancé, raccourcez l’intervalle de suivi à tous les 2 mois.
    3. Pour les patients à mobilité réduite, utilisez un suivi téléphonique tous les 1 à 2 mois pour noter les changements dans les signes d’alerte cliniques, la réponse au traitement et l’état de survie. Concentrez les visites de suivi sur le temps avant la récidive tumorale, la répartition des métastases, l’ajustement du traitement et la cause du décès (avec une distinction nette pour les décès liés aux tumeurs).
    4. Enregistrez toutes les données de suivi dans un tableau Excel en utilisant la méthode de saisie à deux personnes, et établissez un mécanisme de vérification régulier pour garantir l’exactitude des données.
  2. Regroupement pronostique
    1. Selon les résultats du suivi, les patients sont divisés en 2 groupes : pas de récidive ni de métastase pendant le suivi, ou récidive mais stable après traitement, sans signe de progression de la maladie, et toujours vivants à la fin du suivi ; Groupe pronostic défavorable : récidive tumorale, métastase à distance ou décès toutes causes confondues pendant la période de suivi (y compris la progression tumorale et la mort d’autres causes).
    2. Déterminez la cause du décès des patients décédés en combinant les données cliniques, le rapport d’autopsie (le cas existant), et en le confirmant avec deux médecins titulaires du titre de médecin adjoint en chef ou plus.

5. Analyse statistique

  1. Utilisez des logiciels pour l’analyse statistique. Présenter les données de mesure comme moyenne ± écart-type figure-protocol-1. Pour les comparaisons de groupes, appliquer le test t des échantillons indépendants pour les comparaisons à deux groupes, et l’analyse de variance (ANOVA) pour les comparaisons multigroupes, avec des comparaisons multiples post-hoc réalisées par le test SNK-q. Exprimez les variables catégorielles en pourcentages, et pour les comparaisons de groupes, utilisez le test du chi carré ; lorsque nécessaire, on utilise la méthode exacte de probabilité de Fisher.
  2. Pour explorer les facteurs influençant le pronostic du LCNEC, construisez un modèle de régression logistique multivariée. Pour évaluer la capacité prédictive pronostique de la LDH sérique, on utilise la courbe de caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC), en considérant la surface sous la courbe (AUC) et son intervalle de confiance à 95 %. Déterminez la valeur de coupure optimale, ainsi que la sensibilité et la spécificité. Tous les tests statistiques étaient bidirectionnels, et une valeur P < 0,05 a été utilisée pour définir les différences statistiquement significatives.
  3. Gérer les données manquantes (<5 %) en utilisant la suppression par cas et exclure les sujets ayant des valeurs incomplètes pour les variables pertinentes à partir d’analyses spécifiques. Compte tenu de la faible proportion de manques, cette méthode minimisait les biais et préservait la validité statistique sans affecter significativement la taille de l’échantillon, la puissance analytique ou la robustesse des résultats des études.

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Résultats

Comparaison des informations générales
Les résultats ont montré que le pourcentage de fumeurs dans le groupe LCNEC était nettement plus élevé que celui du groupe témoin, et que l’écart était cliniquement significatif (p < 0,05 ; Tableau 1). Il n’y avait pas de différence cliniquement significative entre les deux groupes en termes d’âge, de sexe et de proportion de consommation d’alcool (p > 0,05).

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Discussion

Mécanisme biologique de la LDH dans le développement du LCNEC
La lactate déshydrogénase (LDH), une enzyme clé dans la voie de la glycolyse, rend les cellules cancéreuses du LCNEC sujettes à l’effet de Warburg. Cela implique leur soutien soutenu de la glycolyse pour obtenir de l’énergie, un processus qui provoque une libération importante de LDH dans la circulation17. Dans cette étude, les niveaux sériques de LDH chez les patients atteints de LC...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun intérêt concurrent à divulguer.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Matériel
Disque dur de 2 ToSegante6G SATA 7,2k 3,5"(LFF)  ;Stockage
8 Go de RAMKingston Technology  ;4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s.Stockage
Intel Core i5IntelIntel Core i7  ;Processeur
NVIDIA GeForce RTX 4060 TiNvidia CorporationNACarte graphique
Logiciel
R  ; (version 4.1.2)  ;Langage de programmation   ;
SPSSIBM30Outil de visualisation de données

Références

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