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Article de revue

Prise en charge de précision de la dyslipidémie dans l’athérosclérose : mécanismes, stratégies thérapeutiques et orientations futures

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DOI :

10.3791/69357

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3 octobre 2025

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1School of Medicine, Qilu Institute of Technology, 2School of Health Preservation and Rehabilitation, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

Dans cet article

Résumé

La dyslipidémie est à l’origine de l’athérosclérose : elle nécessite des recherches mécanistes, des thérapies émergentes, des stratégies de précision, combinées à des directives et des technologies pour optimiser la prévention et le traitement.

Résumé

La dyslipidémie est un facteur central dans l’initiation et la progression de l’athérosclérose (SA). L’inflammation chronique et les lésions endothéliales déclenchées par la dyslipidémie sont des événements pathologiques clés dans le développement de la SA. L’élucidation du réseau moléculaire sous-jacent à la dyslipidémie et l’élaboration d’interventions précises sont essentielles pour obtenir une prévention et un traitement précis de la SA. Des études récentes ont démontré que la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols 1 (SREBP1) et la lipoprotéine(a) [Lp(a)] jouent un rôle central dans la régulation de la synthèse et du transport des lipides. De plus, les métabolites dérivés du microbiote intestinal, tels que le N-oxyde de triméthylamine (TMAO) et les acides gras à chaîne courte (AGCC), peuvent activer les voies inflammatoires et favoriser le dépôt de lipides via les axes de signalisation inter-organes, accélérant ainsi la progression de la SA.

Cependant, des études cliniques ont révélé que même lorsque les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) se situent dans la fourchette recommandée, un nombre important de patients continuent de présenter des événements cardiovasculaires. Cela indique la présence généralisée d’un « risque résiduel ». Ce risque résiduel est principalement dû à un taux élevé de cholestérol à lipoprotéines de non-haute densité (non-HDL-C), à des taux anormaux de Lp(a) et à des déséquilibres dans le rapport triglycérides/HDL-C (TG/HDL-C), mettant en évidence les limites des thérapies traditionnelles dans la gestion complète du profil lipidique.

Les thérapies ciblées émergentes, y compris les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), les traitements à base de petits ARN interférents (siRNA) et les agents hypocholestérolémiants de Lp(a) comme le pelacarsen, représentent des stratégies prometteuses pour une modulation plus précise des lipides.

Avec l’avancement continu de la recherche connexe, la prise en charge précise de la SA reposera de plus en plus sur des connaissances mécanistes plus profondes et des stratégies thérapeutiques individualisées. Les stratégies actuelles de prévention et de traitement de la SA se concentrent sur la compréhension des voies clés, y compris le métabolisme des lipides, l’inflammation et le dysfonctionnement vasculaire, afin de développer des thérapies ciblées. L’intégration des directives chinoises de 2023 pour la gestion des lipides, l’imagerie et la prise de décision assistée par l’IA favorisera une médecine de précision axée sur les données. La sélection personnalisée des médicaments, la surveillance de l’efficacité et le suivi à long terme permettront d’optimiser les résultats cliniques et d’améliorer les stratégies de prévention pour les patients à haut risque.

Introduction

L’athérosclérose (SA) est la principale base pathologique des maladies cardiovasculaires et est fondamentalement reconnue comme une maladie inflammatoire chronique1. Elle entraîne un rétrécissement artériel, voire une occlusion, entraînant finalement des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD) telles que les maladies coronariennes (CAD) et les accidents vasculaires cérébraux 2,3. Selon les estimations mondiales, environ 17,6 millions de décès par an sont attribués à l’ASCVD4. Rien qu’en Chine, le nombre total de patients atteints d’ASCVD a atteint 330 millions, dont 11,39 millions de personnes diagnostiquées avec une coronaropathie, la prévalence augmentant à un taux annuel moyen de 20 %5. Les maladies liées à la SA constituent non seulement une menace sérieuse pour la santé publique, mais elles représentent également un lourd fardeau médical et socio-économique. Par conséquent, la mise en place d’un système plus efficace de prévention et de gestion de la SA est devenue un défi majeur dans le domaine de la santé publique mondiale6.

Parmi les nombreux facteurs de risque de la SA, la dyslipidémie est considérée comme le déterminant le plus critique et le plus modifiable. Bien que les traitements hypolipidémiants conventionnels, tels que les statines, aient montré leur efficacité dans la réduction des taux de lipides, une variabilité interindividuelle considérable de la réponse au traitement et des résultats cliniques incohérents restent prévalents dans la pratique réelle. Ces limitations entravent l’inhibition complète de la progression de la SA. En conséquence, le concept de gestion de précision, qui est fondé sur une compréhension mécaniste et adapté aux différences individuelles, a émergé et est de plus en plus considéré comme une orientation future dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires chroniques 7,8. La gestion de précision met l’accent sur l’identification des principaux facteurs pathogènes au niveau mécaniste et la mise en œuvre d’interventions ciblées et personnalisées pour améliorer à la fois l’efficacité et l’innocuité thérapeutiques9.

Au niveau pathologique, le métabolisme lipidique dérégulé constitue la base de l’initiation et de la progression de la SA. L’accumulation de lipides médiée par le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), ainsi que les lésions endothéliales et les réponses inflammatoires chroniques induites par des métabolites tels que le N-oxyde de triméthylamine (TMAO), constituent des mécanismes clés à l’origine de la formation, du développement ultérieur et de l’instabilité de la plaque10. Ces processus pathologiques sont étroitement associés à divers phénotypes de risque clinique, notamment le risque de cholestérol résiduel, le risque inflammatoire et le risque métabolique. L’identification de la correspondance entre les mécanismes sous-jacents et les profils de risque facilite les thérapies de précision axées sur la maladie, surmontant ainsi les limites des paradigmes de traitement traditionnels qui se concentrent sur des biomarqueurs uniques. Cette approche permet d’élaborer des stratégies d’intervention plus ciblées et plus soutenues, adaptées à chaque patient11.

Dans l’ensemble, la gestion de précision transforme le paradigme traditionnel de prévention et de traitement de la SA en intégrant profondément les mécanismes moléculaires à l’identification des risques résiduels. Cette approche améliore non seulement l’efficacité et l’innocuité thérapeutiques, mais favorise également le passage d’une stratégie « taille unique » à des soins individualisés, fournissant à la fois un fondement théorique et des conseils pratiques pour la prise en charge scientifique de la SA12,13.

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Revue et perspective

Mécanismes pathologiques de base de l’AS :

Facteurs clés de transcription dans le métabolisme des lipides
Une caractéristique de la SA est une accumulation anormale de lipides dans la paroi artérielle, étroitement liée à un contrôle transcriptionnel dérégulé du métabolisme des lipides, y compris le métabolisme du cholestérol et des acides gras. Les régulateurs clés tels que les récepteurs X du foie (LXR), les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) et les SREBPs contrôlent l’homéostasie lipidique. Le dysfonctionnement de ces facteurs de transcription peut contribuer directement aux troubles métaboliques des lipides, favorisant la progression de la SA.

Récepteurs X du foie (LXR)
Les LXR, membres de la famille des récepteurs nucléaires, résident dans le noyau et agissent comme des facteurs de transcription activés par les ligands. Leurs ligands endogènes, tels que le 22-hydroxycholestérol, permettent aux LXR de détecter les taux de cholestérol intracellulaires. Lors de l’activation, les LXR forment des hétérodimères avec des récepteurs rétinoïdes X (RXR)14, se liant aux éléments de réponse LXR (LXRE) dans les promoteurs de gènes cibles, exerçant un double effet régulateur15.

Les LXR activent les transporteurs de cassette de liaison à l’ATP A1 (ABCA1) et G1 (ABCG1), favorisant l’efflux de cholestérol des macrophages vers le HDL, réduisant l’accumulation de lipides vasculaires et inhibant la formation de plaque16. Les LXR régulent également à la hausse la SREBP-1c et la synthase d’acide gras (FASN), améliorant ainsi la synthèse des acides gras hépatiques17.

Une activation excessive de LXR peut aggraver l’accumulation de lipides hépatiques, mais son rôle dans l’élimination du cholestérol dans la paroi vasculaire reste une cible thérapeutique prometteuse pour la prévention et le traitement de la SA16 (Figure 1).

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Figure 1 : Schéma de principe des mécanismes pathologiques de base et de la prise en charge précise de la sténose artérielle. Ce diagramme décrit les mécanismes pathologiques centraux sous-jacents à l’athérosclérose, en mettant l’accent sur l’accumulation de lipides, les lésions endothéliales et l’inflammation chronique comme facteurs clés de l’initiation et de la progression de la maladie. Il relie également ces connaissances mécanistes aux phénotypes de risque clinique, tels que le cholestérol résiduel, les risques inflammatoires et métaboliques, illustrant ainsi comment des stratégies de gestion de précision peuvent aligner les interventions ciblées sur les profils individuels des patients. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)
Les PPAR sont des facteurs de transcription nucléaire activés par des ligands de la superfamille des récepteurs des hormones stéroïdes, principalement exprimés dans le foie18. La famille des PPAR comprend trois isoformes - PPARα, PPARβ/δ et PPARγ - qui régulent l’oxydation des acides gras, l’utilisation du glucose et le métabolisme des lipoprotéines pour maintenir l’homéostasie énergétique.

PPARα, principalement exprimé dans le foie et les muscles squelettiques, favorise la β-oxydation des acides gras, réduit les taux de triglycérides (TG) et améliore la distribution des lipides. Le PPARβ/δ régule la synthèse des acides gras, son activation aberrante étant liée à l’accumulation de lipides dans la paroi artérielle19. Le PPARγ, enrichi en adipocytes, améliore la sensibilité à l’insuline et l’absorption du glucose, inhibant indirectement l’accumulation anormale de lipides20. Cliniquement, les thiazolidinediones (par exemple, la rosiglitazone) modulent les taux de glucose et de lipides par l’activation de PPARγ21,22.

Le dysfonctionnement des PPAR est étroitement lié à l’obésité, à la résistance à l’insuline et à la pathogenèse de la SA. Ainsi, le ciblage de PPARα et PPARγ pour le développement de médicaments offre une approche prometteuse pour la gestion précise des lipides.

Protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBPs)
La famille des SREBP comprend des facteurs de transcription clés impliqués dans la synthèse du cholestérol et des récepteurs LDL (LDL-R)23. Il comprend SREBP1 (isoformes 1a et 1c) et SREBP2, qui régulent la biosynthèse et l’exportation des lipides. SREBP-1a et SREBP-1c contrôlent principalement le métabolisme des acides gras24, et leur suractivation peut entraîner une accumulation de lipides hépatiques et une élévation des triglycérides circulants.

SREBP2 régule la biosynthèse du cholestérol en activant des enzymes telles que l’HMG-CoA réductase, en améliorant l’expression des LDL-R et en favorisant l’absorption des LDL dans les cellules. Cela augmente le CT intracellulaire dans les hépatocytes tout en abaissant le LDL plasmatique, maintenant l’homéostasie du cholestérol cellulaire25. La dérégulation de cette voie augmente le LDL-C et accélère la SA ( Figure 2).

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Figure 2 : Mécanismes moléculaires de régulation du métabolisme des lipides par la famille SREBP. Le schéma décrit comment les isoformes de SREBP régulent le métabolisme des lipides. SREBP-1a et SREBP-1c contrôlent la synthèse des acides gras, tandis que SREBP2 favorise la biosynthèse du cholestérol par l’activation de l’HMG-CoA réductase et la régulation positive de l’expression des récepteurs LDL. Ces actions coordonnées maintiennent l’équilibre du cholestérol intracellulaire mais, lorsqu’elles sont dérégulées, elles contribuent à l’hyperlipidémie et à l’athérosclérose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Des études ont montré que les SNP dans SREBP1 sont liés au risque de SA coronaire. Des études cas-témoins indiquent que les personnes présentant des variants spécifiques de SREBP1 présentent un risque réduit de SA26 coronaire gauche. Ces résultats suggèrent que les polymorphismes de SREBP1 peuvent influencer la pathogenèse coronaire de la SA par la synthèse du cholestérol ou les voies de transport des lipides. Les porteurs de l’allèle protecteur présentent un risque de dépôt de lipides et de formation de plaque de 30 à 35 % plus faible, ce qui met en évidence une cible potentielle pour la stratification du risque cardiovasculaire d’origine génétique et les interventions personnalisées.

Synergie et dérégulation dans les réseaux de facteurs de transcription
De nombreuses études ont montré que les facteurs de transcription impliqués dans le métabolisme des lipides n’agissent pas indépendamment mais se coordonnent par le biais de réseaux d’interaction complexes. LXR-α, un régulateur clé de l’homéostasie du cholestérol et de la synthèse des acides gras, régule à la hausse l’expression de SREBP-1c, favorisant la synthèse des acides gras27. L’activation de SREBP-1c peut également être médiée par une activité accrue de PPARγ28. Cet effet régulateur résulte de leurs interactions complexes, et non de simples changements additifs dans les facteurs de transcription individuels29.

Mécanismes par lesquels la dysbiose du microbiote intestinal contribue à la SA
Le microbiote intestinal, une communauté microbienne symbiotique, est essentiel au maintien de l’homéostasie de l’hôte. Son abondance et sa composition sont régulées dynamiquement pour s’adapter aux changements internes et externes, en maintenant l’équilibre physiologique ou en déclenchant des perturbations pathologiques30. Le microbiote intestinal influence directement la pathologie de la SA et favorise indirectement la progression de la maladie en modulant les facteurs de risque athérosclérotiques31. Les principaux métabolites microbiens, y compris le TMAO, les acides gras à chaîne courte (AGCC), les BA secondaires et le LPS, sont étroitement liés au développement et à la progression de la SA 32,33,34,35.

Parcours TMAO en SA
Le TMAO, un métabolite induit par l’alimentation produit par le microbiote intestinal, est lié à un risque accru de SA36. Il régule à la hausse l’expression des récepteurs de piégeage sur les macrophages, améliorant l’absorption d’Ox-LDL et la formation de cellules spumeuses37. Le TMAO affecte également la sécrétion hépatique d’acides biliaires et le transport inverse du cholestérol. Dans les cellules endothéliales, il favorise l’inflammation, l’apoptose, l’augmentation de la perméabilité et le stress oxydatif, contribuant ainsi au dysfonctionnement endothélial38. De plus, le TMAO améliore la réactivité plaquettaire, régule à la hausse l’expression des facteurs tissulaires et favorise l’adhésion des cellules vasculaires, facilitant ainsi la thrombose39. Ces effets sur les macrophages, le foie, les cellules endothéliales et les plaquettes accélèrent collectivement la progression de la SA. Le TMAO augmente également l’instabilité de la plaque et favorise la rupture, entraînant un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral et d’autres événements cardiovasculaires, soulignant son rôle à multiples facettes dans la pathogenèse de la SA40. Les principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la formation de la plaque d’athérosclérose sont illustrés à la figure 3.

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Figure 3 : Illustration mécaniste de la façon dont le TMAO améliore le développement de la SA et de la thrombose. Le schéma résume les multiples facettes des actions du TMAO dans l’athérosclérose. Le TMAO favorise l’expression des récepteurs des macrophages et la formation de cellules spumeuses, modifie le métabolisme des acides biliaires hépatiques et inverse le transport du cholestérol, et induit une inflammation endothéliale, une apoptose et un stress oxydatif, entraînant un dysfonctionnement vasculaire. Il améliore également la réactivité plaquettaire, l’expression des facteurs tissulaires et l’adhésion vasculaire, accélérant collectivement la progression de la plaque, l’instabilité et la thrombose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Dérégulation des AGCC et des SA
Les AGCC, y compris l’acétate, le propionate et le butyrate, sont des acides carboxyliques produits par les bactéries intestinales par fermentation des fibres alimentaires dans le caecum et le côlon41. En tant que molécules de signalisation, les AGCC influencent les processus métaboliques, immunitaires et inflammatoires. Leurs principaux récepteurs, GPR43 et Olfr, activent les mécanismes dépendants de la phospholipase C (PLC), stimulant la sécrétion d’insuline et améliorant le métabolisme du glucose et des lipides 42,43,44. Une production réduite d’AGCC peut entraîner une dyslipidémie, car les AGCC inhibent la lipogenèse hépatique45. Les AGCC régulent également à la hausse les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol, tels que SREBP-2, LDL-R et CYP7A1, améliorant l’absorption du cholestérol et l’excrétion des acides biliaires, abaissant ainsi le cholestérol sérique46.

De plus, les AGCC réduisent l’activité enzymatique métabolisant les lipides hépatiques et régulent la distribution du cholestérol entre le foie et la circulation sanguine, abaissant ainsi les taux de triglycérides sériques et de cholestérol. Ils améliorent également la fonction de la barrière intestinale, modulent la perméabilité épithéliale, augmentent la satiété et influencent le microenvironnement microbien intestinal47. La dysbiose du microbiote intestinal réduit les taux d’AGCC fécaux (par exemple, butyrate, acétate, propionate), altérant la régulation du métabolisme des lipides.

Métabolisme des acides biliaires (BA)
Les BA sont des molécules de stéroïdes amphipathiques qui forment des micelles mixtes avec des lipides, aidant à la solubilisation et à l’absorption des lipides alimentaires. Des études cliniques ont montré une corrélation significative entre les taux sériques d’acides biliaires et la SA. Chez les patients atteints de maladie coronarienne, les taux sériques totaux d’acides biliaires totaux à jeun sont élevés et positivement corrélés à la gravité de la maladie, prédisant également indépendamment le risque d’apparition de la maladie48.

Les AB, en plus de faciliter la digestion des lipides, servent de molécules de signalisation importantes. Ils se lient à des récepteurs tels que FXR, TGR5 et S1PR249, participant à la transduction du signal intracellulaire. La synthèse de l’AB est la principale voie catabolique du cholestérol, avec deux voies de biosynthèse majeures : la voie classique (neutre) et la voie alternative (acide). La voie classique, catalysée par le CYP7A1, est limitante et responsable de plus de 75 % de la synthèse totale des acides biliaires dans des conditions physiologiques50.

Dans l’intestin, les AB aident à la solubilisation et à l’absorption des graisses alimentaires et des vitamines liposolubles51. Des études suggèrent que le microbiote intestinal influence le métabolisme des lipides dans le sang et les tissus en modulant la production secondaire d’acides biliaires52. Ainsi, les BA sont des modulateurs potentiels de l’AS53 (Figure 4).

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Figure 4 : Illustration schématique du fonctionnement du microbiote intestinal en tant qu’organe endocrinien via la production de métabolites bioactifs qui contribuent à la SA. Le schéma met en évidence le rôle des acides biliaires (AB) à la fois en tant qu’agents digestifs et molécules de signalisation. Les BA, synthétisés par des voies classiques et alternatives, facilitent l’absorption des lipides et agissent sur des récepteurs tels que FXR, TGR5 et S1PR2 pour réguler le métabolisme du cholestérol et la fonction vasculaire. Le microbiote intestinal module davantage la composition de l’AB en générant des acides biliaires secondaires, liant le métabolisme de l’AB à la progression de l’athérosclérose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Le rôle du FXR dans la SA
Le FXR, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires, est principalement exprimé dans le foie et l’intestin grêle, où il régule le métabolisme des acides biliaires, des lipides et du glucose54. Le FXR est essentiel au maintien de l’homéostasie des acides biliaires, du cholestérol et des lipides, son dysfonctionnement étant lié à des maladies telles que la stéatose hépatique55, les calculs biliaires du cholestérol56 et l’AS57.

Des études récentes montrent que le FXR est activé par les acides biliaires. Lors de l’activation, le FXR réduit la peroxydation lipidique en régulant à la hausse les gènes impliqués dans la ferroptose58. Wu et al.59 ont constaté que l’expression intestinale de FXR est corrélée à la progression de la SA. L’inhibition du FXR peut réduire l’athérosclérose en modulant SMPD360. De plus, le FXR favorise le transfert de phospholipides entre les lipoprotéines et régule le métabolisme des HDL en contrôlant la transcription du gène PLTP61.

Mécanismes de la TGR5 en AS
TGR5, un médiateur clé de la signalisation des acides biliaires, est exprimé dans divers tissus et joue un rôle crucial dans l’homéostasie métabolique, ce qui en fait une cible potentielle pour la SA et la prévention de l’inflammation62. Ses effets protecteurs sont principalement médiés par la régulation des cellules immunitaires, des organes métaboliques et des cellules de la paroi vasculaire63.

L’activité inflammatoire des macrophages est classée en deux phénotypes de polarisation : M1, qui est pro-inflammatoire, et M2, qui est anti-inflammatoire64. TGR5 supprime l’inflammation en favorisant la polarisation M265. Il réduit également l’expression des chimiokines dans les macrophages, inhibant leur migration et leur infiltration66.

TGR5 réduit l’activité pro-inflammatoire des macrophages dans la SA via la voie de signalisation cAMP-NF-κB67,68. L’activation de TGR5 réduit l’expression de CD36 et de SR-A dans les macrophages, ce qui suggère qu’elle pourrait inhiber l’absorption des lipides.

L’altération de la signalisation TGR5 - due à une composition modifiée des acides biliaires, à une expression réduite des récepteurs ou à une désensibilisation - affaiblit ses effets anti-inflammatoires, son efflux de cholestérol et sa régulation métabolique. Ces déficits, combinés à l’hypercholestérolémie et à l’inflammation chronique, accélèrent la formation de plaques d’athérosclérose et la déstabilisation69. Ainsi, l’activation ciblée de TGR5 est une stratégie thérapeutique prometteuse, offrant une intervention multi-cibles pour les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses70. Au-delà des voies liées aux acides biliaires, d’autres capteurs métaboliques contribuent également à la protection vasculaire. En particulier, il a été démontré que l’activation de l’axe de signalisation AMPK/Sirt1/HIF-1α atténue le dysfonctionnement mitochondrial dans des conditions hypoxiques, offrant ainsi des informations mécanistes supplémentaires sur le maintien de l’homéostasie vasculaire71. Le tableau 1 énumère les principaux mécanismes moléculaires et les cibles du métabolisme des lipides et de l’athérosclérose.

Parcours/CibleRôle dans le métabolisme des lipides / AthérosclérosePreuve représentative
SREBP1/SREBP2Réguler la synthèse des acides gras et du cholestérol ; SREBP2 améliore l’expression du LDL-R, affectant l’absorption du cholestérolLes SNP dans SREBP1 liés au risque de SA coronaire ;
La dysrégulation de SREBP2 accélère l’élévation du LDL-C
LXRActiver ABCA1/G1 pour favoriser l’efflux de cholestérol ; Une activation excessive peut aggraver l’accumulation de lipides hépatiquesRéduire le dépôt de lipides vasculaires et la formation de plaque
PPARα/γPPARα favorise l’oxydation des acides gras ; PPARγ améliore la sensibilité à l’insuline ; le dysfonctionnement conduit à l’obésité et à la SALes thiazolidinediones agissent via PPARγ pour moduler le métabolisme du glucose et des lipides
Microbiote intestinal
(TMAO, SCFA, BA)		Le TMAO favorise la formation de cellules spumeuses et le dysfonctionnement endothélial ; Les AGCC améliorent l’absorption et l’excrétion du cholestérol ; Les BA régulent l’absorption des lipides et la signalisation vasculaireUn TMAO élevé lié à l’instabilité de la plaque ; Les AGCC améliorent le métabolisme du cholestérol
Voies épigénétiques/inflammatoiresABCA1-seRNA, mTORC1 régulent l’efflux lipidique ; L’activation de NF-κB accélère la progression inflammatoireLes polymorphismes génétiques et l’inflammation modulent la susceptibilité à l’AS

Tableau 1 : Mécanismes moléculaires clés et cibles dans le métabolisme des lipides et l’athérosclérose. Ce tableau résume les principaux mécanismes moléculaires et les cibles impliquées dans la dérégulation du métabolisme des lipides et la progression de l’athérosclérose. Il met en évidence des voies importantes telles que les SREBP, les LXR, les PPAR et les métabolites du microbiote intestinal, qui jouent un rôle crucial dans l’accumulation de lipides, l’homéostasie du cholestérol et les réponses inflammatoires. Le tableau comprend également des preuves représentatives d’études récentes liant ces mécanismes moléculaires au développement de l’athérosclérose et des cibles thérapeutiques potentielles pour une prise en charge de précision.

Défis cliniques et traitement médicamenteux combiné :

Stratégies de monothérapie

Hypolipémiants
La base pathologique de la SA est le dépôt anormal de lipides dans la paroi vasculaire, ce qui rend le traitement hypolipidémiant essentiel72. Les statines, le traitement de première intention, inhibent l’HMG-CoA réductase, réduisant le LDL-C jusqu’à 60 % et augmentant modestement le HDL-C. Les statines stabilisent également les plaques et réduisent l’inflammation vasculaire73. Les statines courantes comprennent l’atorvastatine, la rosuvastatine et la simvastatine, avec un traitement de haute intensité réduisant davantage le volume de la plaque74. Bien que le traitement intensifié par statines offre des avantages supplémentaires, les statines à forte dose peuvent provoquer des effets indésirables, notamment l’hépatotoxicité et la myopathie75.

Pour les patients intolérants aux statines ou ceux qui ne parviennent pas à atteindre les taux cibles de LDL-C, les agents non statines sont des alternatives clés76. Les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent le LDL-C de plus de 50 % en empêchant la dégradation du LDL-R, réduisant ainsi le risque cardiovasculaire. L’ézétimibe réduit le LDL-C de 18 % en monothérapie, avec des effets accrus lorsqu’il est associé à des statines. Les fibrates, comme le fénofibrate, activent le PPARα, abaissant les triglycérides de 30 à 50 % et augmentant légèrement le HDL-C, ce qui convient à l’hyperlipidémie mixte77. La niacine peut réguler les taux de lipides, mais elle est limitée par des effets secondaires tels que les bouffées vasomotrices et l’augmentation de la glycémie. L’utilisation à long terme de la niacine nécessite une surveillance des enzymes hépatiques et de la créatine kinase pour détecter les effets indésirables liés aux statines78.

Agents antiplaquettaires
Dans la progression de la SA, la rupture de la plaque déclenche l’activation plaquettaire et la thrombose, augmentant le risque d’événements cardiovasculaires aigus79. Les médicaments antiplaquettaires réduisent l’activité plaquettaire et préviennent la thrombose en inhibant l’activation80. Ces agents sont essentiels à la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, améliorant ainsi le pronostic. Ils inhibent l’activation, l’adhésion et l’agrégation des plaquettes, mais un équilibre doit être trouvé entre la prévention de la thrombose et la gestion des risques d’hémorragie. La prudence est de mise chez les patients âgés ou ceux souffrant d’ulcères gastroduodénaux ou de coagulopathie81.

Limites de la monothérapie traditionnelle
Bien que les statines réduisent les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)82, la monothérapie a des limites. En inhibant l’HMG-CoA réductase, ils augmentent l’activité LDL-R et abaissent le LDL-C83,84, mais l’efficacité est plafonnée à ~60-70 % de réduction85. Des doses plus élevées augmentent les risques de troubles musculaires et de diabète86. Environ 10 à 15 % des patients présentent une intolérance aux statines87, et l’utilisation à long terme est associée à un dysfonctionnement hépatique, à une rhabdomyolyse, à des troubles cognitifs et à un risque accru de diabète (RR 1,25), peut-être via une sensibilité réduite à l’insuline ou un dysfonctionnement des cellules β88.

Des études cliniques montrent que la population chinoise a une tolérance nettement plus faible aux statines à forte dose que les populations occidentales89. Chaque doublement de la dose de statine ne réduit le LDL-C que d’environ 6 %77. Ces résultats soulignent l’importance de tenir compte à la fois des risques métaboliques à long terme et de la tolérance aux médicaments spécifiques à une population lors de l’élaboration de stratégies de traitement hypolipidémiants individualisées90.

Les agents antiplaquettaires, comme l’aspirine en monothérapie, ont des limites claires dans la prise en charge de l’AS91. Tout en réduisant le risque thrombotique, ils n’interviennent pas dans la progression de la plaque, n’inhibent pas l’inflammation de la plaque, n’améliorent pas la fonction endothéliale ou n’améliorent pas la stabilité de la plaque, limitant ainsi leurs avantages cliniques92. Pour remédier à ce problème, il a été démontré que l’association des statines à d’autres médicaments réduit considérablement le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)93.

Efficacité hypolipidémiante de la thérapie combinée

Efficacité hypolipidémiante du fénofibrate associé à des statines
La simvastatine, un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, est couramment utilisée pour réduire le cholestérol en inhibant sa synthèse94. Cependant, son efficacité est limitée lorsqu’il est utilisé seul95. Le fénofibrate, un médicament de la classe des fibrates, est souvent utilisé pour la réduction des lipidémies chez les patients atteints d’ASCVD96. L’association du fénofibrate et de la simvastatine améliore les paramètres lipidiques et la fonction endothéliale, offrant de meilleurs résultats que la monothérapie à base de simvastatine.

Efficacité hypolipidémiante de l’ézétimibe associé à des statines
L’ézétimibe inhibe l’absorption du cholestérol en bloquant l’interaction entre le transporteur de stérols NPC1L1 sur les entérocytes et le complexe protéique adaptateur activé par le cholestérol AP-297. Cela réduit sélectivement l’absorption intestinale de cholestérol sans affecter les nutriments liposolubles. La diminution du transfert de cholestérol vers le foie déclenche une augmentation de l’expression du LDL-R, améliorant ainsi la clairance du LDL de la circulation sanguine98 (Figure 5).

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Figure 5 : Schéma du mécanisme des effets hypolipidémiants des thérapies combinées. Le schéma compare deux stratégies combinées pour l’abaissement des lipides. Le fénofibrate associé à la simvastatine améliore le contrôle des lipides et la fonction endothéliale au-delà de la monothérapie par statine. L’ézétimibe combiné aux statines réduit l’absorption intestinale du cholestérol via l’inhibition de NPC1L1, entraînant une régulation positive des récepteurs LDL hépatiques et une amélioration de la clairance des LDL. Ces mécanismes mettent en évidence des approches complémentaires pour optimiser la gestion des lipides chez les patients atteints d’ASCVD. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Une étude portant sur 4 252 patients a montré que le passage d’une monothérapie par statines à un traitement combiné avec de l’ézétimibe entraînait une réduction supplémentaire de 31,0 % à 41,0 % des taux de LDL-C99. Une étude de cohorte de 6 ans a révélé que, chez les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu et de comorbidités multiples, la thérapie combinée réduisait le risque de réhospitalisation et de revascularisation par rapport à la monothérapie aux statines100.

Efficacité hypolipidémiante des inhibiteurs de PCSK9 associés à des statines

La PCSK9, principalement synthétisée dans le foie, est également produite par les reins, l’intestin, les CMV, les CE et les macrophages101. Il induit LOX-1 dans les VSMC, formant une boucle « PCSK9-LOX-1 » qui entraîne l’activation des macrophages, la formation de cellules mousseuses et le dépôt de cholestérol102. En se liant au LDL-R sur les hépatocytes, le PCSK9 favorise la dégradation des récepteurs et élève le LDL-C plasmatiquede 103,104. L’inhibition de cette interaction préserve le LDL-R, abaisse le LDL-C et prévient l’ASCVD105.

Les inhibiteurs de PCSK9, en tant que nouveaux agents hypolipidémiants, bloquent spécifiquement la liaison de PCSK9 au LDL-R, inhibant la dégradation du LDL-R, ce qui entraîne une régulation à la hausse de l’expression de LDL-R sur les membranes hépatocytaires et améliore son activité fonctionnelle98. Ce mécanisme améliore considérablement la capacité du foie à éliminer le LDL-C plasmatique, réduisant ainsi le risque d’événements cardiovasculaires 106,107,108,109. Une étude clinique de 6 mois a démontré que les inhibiteurs de PCSK9 réduisaient significativement le cholestérol total, le non-HDL-C, LDL-C, les triglycérides, l’apoB et la Lp(a), tous les changements atteignant une signification statistique (p < 0,001). Notamment, les taux de LDL-C ont été réduits de 69,7 % (59,1-78,3 %)110. Lorsqu’ils sont associés à un traitement par statines, les inhibiteurs de PCSK9 offrent une efficacité hypolipidémiante supplémentaire au-delà des statines seules, soulignant leur valeur en tant que stratégie intensive de réduction du risque cardiovasculaire.

Stratégies thérapeutiques innovantes et gestion de précision :

Nouveaux médicaments ciblés

Inhibition de PCSK9 par le silençage de l’ARN
L’inclisiran est un nouvel ARN à petite interférence (siRNA) qui cible PCSK9103, inhibant sa synthèse de l’ARNm en protéine dans les hépatocytes111,112. PCSK9 est une protéine régulatrice clé qui médie la dégradation des récepteurs LDL à la surface des hépatocytes. L’inhibition de ce processus fait en sorte que les récepteurs LDL restent à la surface de la cellule, ce qui augmente considérablement l’absorption du LDL-C et réduit ainsi les taux sériques de LDL-C113,114. L’efficacité de l’inclisiran a été validée dans de multiples essais cliniques, en particulier dans la série d’études ORION. Dans l’essai de phase II ORION-1, les patients recevant deux doses de 300 mg (le jour 1 et le jour 90) ont montré une réduction moyenne du LDL-C de 52,6 % (intervalle de confiance : 48,1-57,1 %) au jour 180115.

Ainsi, Inclisiran, une thérapie par siRNA qui inhibe la production de PCSK9, convient aux patients atteints d’ASCVD ou d’hypercholestérolémie familiale (HeFH) nécessitant une réduction supplémentaire des LDL. Il peut être utilisé en association avec des statines à la dose maximale tolérée ou en association avec de l’ézétimibe. Pour les patients intolérants aux statines, Inclisiran offre une alternative efficace, en tirant parti de son mécanisme unique d’absorption ciblée des hépatocytes116.

Inhibiteurs de la Lp(a)
La Lp(a) est un facteur de risque résiduel clé des maladies cardiovasculaires. La randomisation mendélienne et les études génétiques confirment sa forte association avec l’ASCVD et la sténose calcifiante de la valve aortique117,118. La Lp(a) favorise l’athérothrombose grâce à sa particule de type LDL, ses phospholipides oxydés (OxPLs) et ses effets antifibrinolytiques105. Des niveaux élevés, comme le LDL-C, augmentent le risque d’ASCVD119. Les lignes directrices internationales reconnaissent maintenant qu’un taux élevé de Lp(a) est un facteur de risque majeur et recommandent sa mesure pour une meilleure stratification du risque120. Les statines abaissent le LDL-C mais ont peu d’effet sur la Lp(a)121, ce qui suscite un intérêt croissant pour les thérapies ciblant spécifiquement la Lp(a).

Nicholls et coll.122 ont présenté les résultats de phase I de la murapavaparine, le premier inhibiteur oral de la Lp(a). Il a montré une pharmacocinétique dose-dépendante avec des pics plasmatiques à 2-5 h, une demi-vie 12-67 h, et aucune accumulation après des doses répétées. Une dose de 100 mg ou plus pendant 14 jours a réduit la Lp(a) de 63 à 65 %, avec des effets qui ont duré près de 2 mois, sans changements significatifs du cholestérol total, du LDL-C ou de l’apoB. Les modifications de la Lp(a) et de l’apoB sont modérément corrélées avec le LDL-C, ce qui soutient l’innocuité et l’efficacité de la réduction de la Lp(a)123. En tant que premier agent oral ciblant la biosynthèse hépatique de la Lp(a), il a montré une bonne tolérabilité sans effets indésirables majeurs.

Fibrates pour la réduction de la TG
Des études épidémiologiques, génétiques et cliniques fournissent des preuves solides établissant un lien entre des taux élevés de triglycérides plasmatiques (TG) et un risque accru d’ASCVD105. Des niveaux élevés de TG sont un marqueur biologique clé de ce risque, en particulier en ce qui concerne les particules résiduelles athérogènes.

Les fibrates sont efficaces pour abaisser les niveaux de TG et augmenter modestement les niveaux de HDL-C. Ils activent la PPARα et la lipoprotéine lipase (LPL), qui contribuent toutes deux à abaisser la TG sérique et à augmenter les taux de HDL-C. Les fibrates couramment utilisés comprennent le fénofibrate, le bézafibrate et le gemfibrozil. Cependant, le gemfibrozil doit être évité en association avec des statines en raison des effets secondaires potentiels124.

Les essais cliniques sur les fibrates ont montré des résultats variables, mais la plupart suggèrent une réduction des événements cardiovasculaires (CV). Une méta-analyse de 18 essais portant sur 45 058 participants a révélé que les fibrates réduisaient le risque relatif (RR) d’événements coronariens de 13 % (p<0,0001)125. Le tableau 2 présente les traitements cliniques de la dyslipidémie dans l’athérosclérose.

ThérapieMécanisme d’actionAvantages cliniquesLimitations
StatinesInhiber l’HMG-CoA réductase → ↓ la synthèse du cholestérol, ↑ le LDL-R↓ LDL-C jusqu’à 60 %, stabilisation de la plaqueIntolérance aux statines, risque résiduel, risque de diabète
ÉzétimibeBloque NPC1L1, ↓ l’absorption intestinale du cholestérolDe plus, le LDL-C de 18 % (monothérapie) ou ~31 % lorsqu’il est associé à des statinesLimité en monothérapie
Inhibiteurs de la PCSK9
(Evolocumab, Alirocumab)		Prévenir la dégradation du LDL-R, ↑ Élimination du LDL↓ LDL-C 50–70 %, réduire les événements cardiovasculairesCoût élevé, voie d’injection
Inclisiran (ARNsi)Inhibe la synthèse de PCSK9 dans les hépatocytesAction prolongée, bonne observanceL’innocuité à long terme est toujours à l’étude
FibratesActiver PPARα, ↓ TG, ↑ HDL-CRéduire le risque cardiovasculaire dans l’hypertriglycéridémieRésultats variables ; gemfibrozil + statines dangereux
Inhibiteurs de la Lp(a)
(Pelacarsen, Muvalaplin)		Biosynthèse cible de la Lp(a)↓ Lp(a) de >60 %, réduire le risque résiduelToujours en essais cliniques

Tableau 2 : Traitements cliniques de la dyslipidémie dans l’athérosclérose. Ce tableau compare les différentes thérapies hypolipémiantes utilisées dans le traitement de la dyslipidémie associée à l’athérosclérose. Il comprend des thérapies conventionnelles telles que les statines et l’ézétimibe, ainsi que des traitements émergents comme les inhibiteurs de PCSK9 et l’Inclisiran (siRNA). Le tableau fournit un résumé de leurs mécanismes d’action, de leurs avantages cliniques et de leurs limites, offrant un aperçu complet des options de traitement actuelles et futures potentielles pour les patients atteints d’ASCVD.

Stratégies de prise en charge clinique des lipides sanguins :

Stratégie chinoise de gestion des lipides sanguins
Les lignes directrices chinoises pour la prévention et le traitement de la dyslipidémie chez l’adulte (édition révisée de 2016)126 définissaient précédemment les valeurs cibles suivantes pour les taux de lipides sanguins : CT < 6,2 mmol/L, TG < 2,3 mmol/L, HDL-C > 1,03 mmol/L et LDL-C < 2,6 mmol/L. Cependant, avec l’avancement de la recherche clinique à grande échelle et l’accumulation de preuves cliniques de haute qualité au cours des dernières années, les « Directives chinoises pour la gestion des lipides sanguins (2023) » ont évolué. Les nouvelles lignes directrices ont redéfini les valeurs cibles de LDL-C pour les personnes à différents niveaux de risque, dans le but de réduire efficacement le risque d’ASCVD, mettant ainsi à jour et itérant les normes de gestion des lipides sanguins127 (tableau 3 et figure 6).

Catégorie de risqueCible LDL-C (mmol/L)Considérations particulières
Risque faible<3.4Modification du mode de vie accentuée
Risque moyen/élevé<2,6Les statines comme traitement de première intention ; Envisager une combinaison si l’objectif n’est pas atteint
Risque très élevé<1,8 et réduction > 50 % par rapport au niveau de référenceinhibiteurs de la PCSK9 ou Inclisiran ; pharmacocinétique chez les patients chinois importante

Tableau 3 : Valeurs cibles de LDL-C dans les différentes catégories de risque dans les directives chinoises de gestion des lipides sanguins (2023). Ce tableau présente les valeurs cibles de LDL-C recommandées par les directives chinoises de 2023 pour la gestion des lipides, stratifiées par catégories de risque cardiovasculaire. Il détaille les cibles spécifiques du LDL-C pour les personnes à faible risque, moyen/élevé et à très haut risque, en soulignant l’importance des approches de traitement individualisées. Le tableau met également en évidence des considérations particulières pour la population chinoise, telles que les variations pharmacocinétiques et les stratégies thérapeutiques personnalisées.

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Figure 6 : Valeurs cibles recommandées pour le LDL-C dans toutes les catégories de risque dans les directives chinoises de gestion des lipides sanguins (2023). Cette carte thermique illustre visuellement la réduction progressive des cibles de LDL-C avec l’augmentation du risque cardiovasculaire. Il est conseillé aux personnes à faible risque de maintenir le taux de LDL-C <3,4 mmol/L), aux groupes à risque moyen/élevé <2,6 mmol/L et aux patients à très haut risque <1,8 mmol/L, ainsi qu’à une réduction de ≥50 % par rapport au départ. Données tirées des directives de la Société chinoise de cardiologie (2023)127. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Des études épidémiologiques ont montré que pour chaque réduction de 1 mmol/L du taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), le risque d’événements cardiovasculaires (CV) est réduit d’environ 21 %128.

Stratégies internationales de gestion des lipides sanguins
De nombreuses études internationales montrent que l’abaissement du LDL-C à des niveaux très bas réduit considérablement les événements ASCVD sans effets indésirables, soulignant son double avantage en termes d’efficacité et de sécurité. Les analyses post-hoc des essais FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES confirment l’innocuité de l’inhibition de PCSK9 chez les patients à haut risque, atteignant un taux de LDL-C < 10 mg/dL avec une réduction continue des événements. Cependant, tous les patients présentant des événements cardiovasculaires récurrents n’ont pas besoin d’un taux de LDL-C aussi bas129.

La Lipid Association of India (LAI) recommande le LDL-C comme cible lipidique principale, le non-HDL-C comme cible co-primaire et l’Apo-B comme secondaire. Le C-LDL-non-HDL, mesurable dans l’état non à jeun, devrait compléter le C-LDL dans la prise en charge. Les objectifs du traitement diffèrent selon le risque : pour les < de risque faible, le LDL-C 100 mg/dL, le < non HDL-C de 130 mg/dL, l’Apo-B < 90 mg/dL ; pour les cas à risque modéré, le LDL-C < 100 mg/dL (facultatif < 70 mg/dL), le LDL-C < 130 mg/dL (facultatif < 100 mg/dL) et l’Apo-B < 90 mg/dL, avec des seuils progressivement abaissés dans les groupes à risque élevé130.

Défis et orientations futurs :

Risque cardiovasculaire résiduel (CV)
Étant donné la forte association entre le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et l’incidence et la mortalité des ASCVD, les lignes directrices actuelles mettent l’accent sur la réduction du LDL-C comme stratégie centrale de gestion des risques131,132. Bien que le LDL-C ait longtemps été l’objectif principal, de nombreuses études montrent que même dans les plages cibles, les patients peuvent toujours présenter une progression de l’athérosclérose et des événements cardiovasculaires. Ainsi, la mesure du LDL-C seule est insuffisante pour évaluer le risque résiduel, d’où l’intérêt pour d’autres marqueurs lipidiques133. Les données indiquent en outre que même aux cibles recommandées (<1,4 mmol/L), un risque vasculaire résiduel important persiste134. Au-delà du LDL-C, le cholestérol des lipoprotéines de non-haute densité (non-HDL-C) et la lipoprotéine(a) [Lp(a)] sont fortement liés au risque résiduel135,136. Le non-HDL-C reflète toutes les lipoprotéines athérogènes, à l’exception du HDL-C, y compris les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL)137,138, qui jouent un rôle clé dans l’athérosclérose et la maladie coronarienne, en particulier lorsque le LDL-C est bien contrôlé. L’élévation de la Lp(a) est un autre facteur insuffisamment traité, contribuant à la progression de la maladie, à l’instabilité de la plaque et à la thrombogenèse par sa particule de type LDL, ses phospholipides oxydés et son activité antifibrinolytique139.

Par conséquent, le C-non-HDL et le Lp(a) sont considérés comme deux facteurs de risque résiduels critiques au-delà du C-LDL. De plus en plus de recherches soutiennent l’intégration de ces marqueurs dans l’évaluation clinique des risques afin d’établir des objectifs de traitement plus précis parallèlement à la prise en charge conventionnelle du LDL-C.

Signification du rapport TG/HDL-C
Des études récentes indiquent que le rapport triglycérides/cholestérol HDL (TG/HDL-C) est fortement associé à la SA et prédit mieux sa progression que le LDL-C. Parmi les paramètres lipidiques, il montre la plus forte corrélation avec la sévérité de la coronaropathie140. Même avec un contrôle strict du LDL-C, le risque résiduel persiste, souvent lié à un taux élevé de TG/HDL-C141,142. De nombreuses études démontrent sa supériorité par rapport à d’autres marqueurs lipidiques dans la prédiction du risque d’ASCVD143. À mesure que le rapport augmente, les particules LDL deviennent plus petites et plus denses, accélérant la progression de l’AS144. Weinstein et coll.140 ont rapporté qu’un taux plus élevé de TG/HDL-C est associé à diverses affections cardiovasculaires et à des résultats indésirables, ce qui renforce son rôle de biomarqueur. Une cohorte prospective de 9 368 participants suivis pendant 20 ans a confirmé cette association positive avec le risque d’ASCVD. Une limitation clé, cependant, est l’absence d’une limite universellement acceptée145. Alors que certaines études proposent >2, d’autres recommandent >2,5 ou >3, limitant ainsi son applicabilité clinique en tant que biomarqueur standardisé141,146.

Au-delà de l’épidémiologie, un rapport TG/HDL-C élevé indique un phénotype athérogène avec des restes riches en triglycérides, un efflux HDL altéré et des particules LDL plus petites et plus denses sujettes à la pénétration artérielle et à l’oxydation147. Sur le plan clinique, il identifie le risque résiduel même lorsque le LDL-C et le non-HDL-C sont contrôlés, étant associé à des événements, à la progression de la plaque et à des résultats indésirables, améliorant ainsi la stratification du risque de prévention secondaire148. En pratique, il peut être mesuré dans un état non à jeun et facilement calculé à partir de bilans lipidiques de routine, ce qui soutient son utilisation comme marqueur complémentaire avec le LDL-C et la Lp(a) dans la pratique quotidienne.

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Conclusions

La dérégulation du métabolisme des lipides est étroitement associée à l’initiation et à la progression de l’athérosclérose (SA), et la dyslipidémie reste l’un des facteurs de risque les plus modifiables de cette maladie. Cette revue a décrit les mécanismes moléculaires sous-jacents à la SA, les principales cibles impliquées dans les anomalies lipidiques et diverses stratégies d’intervention clinique. Les recherches actuelles mettent en évidence les rôles clés de la régulation des gènes (p...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts. Les auteurs divulguent l’utilisation d’un modèle de langage d’intelligence artificielle (ChatGPT) uniquement pour le polissage du langage lors de la préparation de ce manuscrit de revue. Tous les résultats ont été soigneusement examinés et édités par les auteurs. ChatGPT s’est strictement limité à l’amélioration de la clarté et de l’expression linguistiques, sans implication dans la génération d’idées, l’analyse des données, l’interprétation ou la rédaction de conclusions. Les auteurs ont effectué toutes les citations de la littérature, la synthèse des preuves et les conclusions de manière indépendante sur la base des études référencées, en veillant à la fois à l’exactitude et à la conformité aux normes académiques. Ainsi, l’utilisation de ChatGPT s’est limitée uniquement à l’optimisation de la langue, tandis que le contenu scientifique et la contribution intellectuelle restent entièrement de la responsabilité des auteurs.

Remerciements

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun financement ou soutien financier pour ce travail.

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