Induction et évaluation standardisées de la plasticité corticale à long terme de type potentialisation à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne

Ces dernières années, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est apparue comme une technique non invasive, rentable et efficace pour sonder et moduler l’activité neuronale dans le cerveau humain¹. Parmi les différents paradigmes de stimulation, la stimulation intermittente par éclatement thêta (iTBS) a attiré beaucoup d’attention pour sa capacité à induire une plasticité semblable à celle de la potentialisation à long terme (LTP) dans le cortex moteur humain². Plus précisément, iTBS délivre des rafales à haute fréquence à des intervalles thêta, imitant les modèles de couplage thêta-gamma endogènes associés à la plasticité synaptique³. Il induit une plasticité de type LTP en activant les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR)⁴, ce qui soulage le bloc Mg²⁺ et permet à Ca²⁺ d’entrer dans le neurone postsynaptique⁵. Cet afflux de Ca²⁺ déclenche des cascades de signalisation en aval, y compris l’activation de la protéine kinase II stimulée par le calcium/calmoduline (CaMKII), qui favorise la phosphorylation⁶ et l’insertion des récepteurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR), améliorant ainsi la transmission synaptique⁷. Par rapport à d’autres approches non invasives, telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) ou la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS), l’iTBS peut induire une plasticité corticale de type LTP avec une durée de stimulation plus courte et une intensité plus faible, ce qui en fait une option mieux tolérée chez les sujets ^8,9,10. Pour évaluer les effets neuroplastiques induits par l’iTBS, les chercheurs mesurent couramment les changements dans les amplitudes du potentiel évoqué moteur (MEP) enregistrées par électromyographie (EMG), qui reflètent une excitabilité corticospinale accrue¹¹. Des études ont montré que ces améliorations MEP peuvent persister jusqu’à 60 minutes après la stimulation, indiquant une modulation transitoire mais robuste de l’excitabilité corticale^10,12. En raison de sa courte durée d’administration et de son profil d’innocuité bien établi, iTBS est particulièrement adapté aux applications répétées dans des contextes expérimentaux et cliniques¹⁰. Plus précisément, un protocole iTBS standard (600 impulsions, 192 s), ainsi que des protocoles rTMS conventionnels 10 Hz (1 200-1 500 impulsions, 15-20 min), induisent de manière fiable des effets de plasticité comparables de type LTP ^8,13. En tant que tel, il a été de plus en plus utilisé pour sonder la plasticité synaptique chez les individus en bonne santé et les populations de patients, fournissant des informations précieuses sur les déficits liés à la plasticité dans les troubles neurologiques tels que la maladie d’Alzheimer (MA), les accidents vasculaires cérébraux et la dépression.

La plasticité synaptique, un mécanisme fondamental de la plasticité neuronale, sous-tend des processus critiques tels que l’apprentissage et la mémoire. Il reflète la capacité du cerveau à modifier la force et l’efficacité des connexions synaptiques en réponse à l’expérience ou aux stimuli environnementaux¹⁴. Parmi les différentes formes de plasticité synaptique, la LTP est un modèle bien établi pour l’apprentissage et la mémoire par l’amélioration de la transmission synaptique¹⁵. De plus en plus de preuves indiquent que les altérations de la plasticité de type LTP sont étroitement associées aux déficits cognitifs et comportementaux dans les troubles neurologiques tels que la MA¹⁶. Ces déficiences peuvent refléter des perturbations spécifiques à la maladie dans la signalisation synaptique et les voies moléculaires liées à la plasticité, y compris des altérations de l’induction, de l’expression ou du maintien de LTP¹⁷. Par conséquent, la compréhension et la quantification de la plasticité synaptique sont essentielles pour faire progresser les stratégies thérapeutiques visant à restaurer la fonction cognitive, le contrôle moteur, l’intégration sensorielle et la régulation émotionnelle, et à faciliter une neuroréhabilitation efficace.

Bien que des techniques telles que l’iTBS pour induire une plasticité de type LTP et la TMS à impulsion unique pour évaluer la plasticité corticale offrent un potentiel intéressant, leur application nécessite le strict respect de protocoles standardisés pour garantir la précision et la reproductibilité. Des méthodes incohérentes peuvent entraîner une variabilité, ce qui peut nuire à la fiabilité des résultats. De plus, les incohérences méthodologiques entre les études, y compris les différences dans l’intensité de la stimulation, le positionnement de la bobine et le moment des mesures des résultats, limitent la reproductibilité des résultats de plasticité induits par la TMS. En pratique, l’iTBS est généralement administrée à 80 % du seuil moteur au repos (RMT)¹⁸, et l’induction fiable de la plasticité de type LTP dépend en outre du positionnement précis de la bobine, le plus souvent obtenu par le guidage en neuronavigation¹⁹. En conséquence, cet article vise à démontrer un protocole standardisé, guidé par la neuronavigation, pour induire une plasticité de type LTP par le biais de l’iTBS, suivi de l’évaluation de la plasticité corticale à l’aide de la TMS à impulsion unique. Cet article se concentrera sur les procédures techniques essentielles et les considérations opérationnelles nécessaires pour obtenir des mesures précises et fiables de la plasticité corticale.

Le comité d’éthique du premier hôpital affilié à l’Université de médecine de Nanjing a approuvé les protocoles (numéro 2023-SR-789), et le protocole a été enregistré dans le registre chinois des essais cliniques (numéro ChiCTR2400082549). Toutes les procédures ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki. Un consentement éclairé écrit a été obtenu avant l’inscription à l’étude.

1. Processus de consentement

1. Avant toute évaluation, expliquez le(s) objectif(s) de l’évaluation, les principales procédures expérimentales et tout facteur de risque potentiel associé à l’étude. Répondez à toutes les questions ou préoccupations. Demandez un accusé de réception du processus de consentement et signez le formulaire de consentement éclairé.
2. Le non-respect des critères de sécurité du TMS constitue un motif d’exclusion. Posez les questions suivantes avec les réponses documentées. Une réponse affirmative à l’un ou l’autre des critères constitue un motif d’exclusion :
   Avez-vous des implants métalliques ou des dispositifs incompatibles avec la SMT (par exemple, des stimulateurs cardiaques, des implants cochléaires, des clips d’anévrisme) ?
   Avez-vous des antécédents d’épilepsie ou de convulsions, ou des antécédents familiaux d’épilepsie ?
   Prenez-vous actuellement des médicaments susceptibles d’induire des convulsions ?
   Avez-vous de graves déficits cognitifs ou de communication qui empêcheraient votre participation à l’étude ?
   Souffrez-vous de troubles graves de la colonne cervicale (par exemple, une sténose cervicale ou une instabilité de la colonne vertébrale) ?
   Avez-vous des blessures directes ou des défauts du crâne dans la zone de stimulation ?
   Si vous êtes une femme en âge de procréer : êtes-vous enceinte ou possiblement enceinte ? En cas de suspicion de grossesse, effectuez un test sanguin ou urinaire HCG et excluez les cas positifs.

2. Préparation du modèle de tête à l’aide d’un système de neuronavigation

1. Utilisez le système de neuronavigation (version 2.5.3.50294) tout au long du protocole pour guider le positionnement de la bobine, enregistrer les repères anatomiques, calibrer la bobine et maintenir un placement cohérent de la bobine pendant la détermination du RMT et la stimulation iTBS.
2. Configuration du système de neuronavigation : Utilisez le système pour obtenir un retour visuel en temps réel sur la position de la bobine TMS et son alignement par rapport aux repères anatomiques, assurant un ciblage précis lors de l’identification fonctionnelle du point chaud moteur dans le cortex moteur primaire (M1) correspondant au muscle cible controlatéral²⁰.
3. Établissement d’un modèle de tête tridimensionnel (3D) : Générez le modèle de tête 3D à l’aide des modèles de cerveau standard fournis dans le logiciel de neuronavigation ou construit à partir d’images par résonance magnétique (IRM) individuelles. En sélectionnant l’un ou l’autre mode IRM individuel ou le mode de modèle standard, enregistrez les repères anatomiques sur les plans axial, sagittal et coronal. Effectuez une segmentation de la surface du cuir chevelu pour générer un modèle de tête tridimensionnel.
4. Calibrage de la bobine
   1. Une fois l’enregistrement du modèle de tête terminé, effectuez l’étalonnage de la bobine pour assurer un suivi précis en temps réel dans le système de neuronavigation. Naviguez dans les paramètres TMS, cliquez sur Sélection de bobine> Calibrer les faces de l’outil. Placez la bobine TMS, équipée de marqueurs réfléchissants, sur un bloc d’étalonnage désigné. Alignez les points de repère sur la bobine physique avec les points correspondants sur le bloc d’étalonnage sous guidage logiciel.
   2. Après l’étalonnage initial, suivez l’invite du système pour positionner la bobine sur le bloc d’étalonnage afin de confirmer la précision. Cliquez sur Calibrer pour lancer l’étalonnage automatique. N’accepte que les étalonnages avec une erreur spatiale inférieure à 3 mm²¹. Sinon, effectuez un recalibrage. Assurez-vous que la position, l’orientation et l’angle d’inclinaison de la bobine peuvent être suivis de manière fiable tout au long de la session TMS²².

3. Identification du point chaud moteur

1. Positionnement du participant : Demandez au participant de s’asseoir sur une chaise confortable avec un soutien pour le dos et les bras afin de minimiser les mouvements de la tête et du corps. Gardez les deux mains complètement détendues et immobiles pendant la procédure. Évitez les mouvements de la main non ciblée qui pourraient fausser les mesures.
2. Configuration du suivi de la tête : Fixez les marqueurs réfléchissants infrarouges sur le front pour permettre le suivi en temps réel de la position de la tête pendant la séance. Fixez les marqueurs avec des patchs adhésifs et assurez-vous qu’ils sont reconnus par le système de neuronavigation, indiqué par des marqueurs verts (les marqueurs non reconnus apparaissent en rouge).
3. Repérage des points de repère : Utilisez un pointeur suivi pour marquer séquentiellement trois points de repère anatomiques sur le cuir chevelu : la nasion, l’encoche supratragique gauche et l’encoche supratragique droite. Permettez au système de neuronavigation d’enregistrer spatialement la position réelle de la tête avec le modèle de tête 3D²³.
4. Échantillonnage de la forme de la tête : Utilisez le pointeur pour collecter environ 200 à 300 points supplémentaires sur le cuir chevelu afin d’améliorer la précision de l’enregistrement²⁴. Permettre au logiciel d’ajuster automatiquement un modèle de forme de tête individualisé basé sur ces points afin d’optimiser l’alignement entre les images IRM et le système de coordonnées réel²⁵.
5. Enregistrement EMG : Placez l’électrode d’enregistrement sur le ventre du muscle abducteur du muscle droit court cible (APB) et l’électrode de référence près de l’articulation interphalangienne du pouce, à environ 2 cm de distance²⁶. Enregistrez les MEP à une fréquence d’échantillonnage de 100 kHz avec une résolution minimale de <0,2 μV et une plage de réponse en fréquence de 1 à 25 kHz, tandis que les impédances des électrodes ont été maintenues en dessous de 5 kΩ. Assurez-vous que le signal EMG de base présente un bruit minimal, une forme d’onde stable et aucune dérive évidente ou interférence électrique avant de procéder²⁷.
6. Déterminez le point chaud du moteur
   1. Déterminez les coordonnées M1 en administrant une TMS à impulsion unique (bobine en huit, 70 mm) d’environ 5 cm sur le côté et de 0 à 1 cm en avant par rapport au sommet²⁸, controlatérale au muscle cible, afin d’obtenir l’amplitude maximale de la MEP, facilitant ainsi la localisation précise du point chaud moteur. Gardez la main complètement détendue pour éviter la contraction musculaire volontaire qui pourrait interférer avec les mesures MEP.
   2. Orientez la poignée de la bobine de 45° vers l’arrière de la ligne médiane pour transmettre le courant électromagnétique perpendiculairement au sillon central²⁹. Déplacez systématiquement la bobine par pas de 1 cm autour de la région M1 marquée dans toutes les directions, y compris antérieure, postérieure, médiale et latérale³⁰, à des intervalles de 5 s³¹. Définissez le point chaud du moteur comme le site produisant la plus grande amplitude MEP dans l’APB³² détendu.
7. Marquage du point chaud moteur : Une fois que le point chaud moteur défini fonctionnellement est identifié, marquez-le immédiatement dans le système de neuronavigation. Lors du marquage, laissez le système enregistrer automatiquement les paramètres spatiaux clés, notamment la distance entre la bobine et le point cible, l’écart d’inclinaison et l’écart de rotation. Utilisez ces mesures pour assurer un placement précis et reproductible de la bobine tout au long de la procédure de stimulation³³.

4. Détermination du RMT

1. Mesurez l’amplitude crête à crête à l’aide des données EMG de surface pour obtenir la MEP, en appliquant la même configuration et les mêmes paramètres EMG que ceux décrits à l’étape 3.5. Définir la RMT comme l’intensité minimale du stimulus qui provoque une MEP avec des amplitudes de crête à crête supérieures à 50 μV dans au moins cinq des dix essais consécutifs de TMS à impulsion unique²⁸.

5. Évaluation de la plasticité de type LTP

1. Évaluations de base : Enregistrez 20 MEP consécutifs évoqués par TMS à des intervalles de 5 s au point d’accès moteur. Réglez l’intensité du stimulus des MEP à 120 % RMT, ce qui évoque des MEP d’environ 1 mV³⁴.
2. Induction d’une plasticité de type LTP : Délivrer une stimulation à l’aide d’un appareil TMS (bobine en huit, 70 mm). Appliquez iTBS sur le point chaud moteur à une intensité de 80 % RMT pour induire une plasticité similaire à celle de LTP. Utilisez le protocole iTBS, qui consiste en des rafales de trois stimuli à 50 Hz, répétés à 5 Hz. Répétez un train de 2 s de ce stimulus pulsé suivi de 8 s de repos, pour un total de 200 s (600 impulsions)¹⁰.
3. Évaluation de la plasticité : Enregistrez 20 MEP à 5 min, 10 min, 15 min et 30 min après l’intervention iTBS en utilisant la même intensité de stimulation (120 % RMT) pour évaluer la plasticité³⁵.
4. Quantification de la plasticité de type LTP : Calculez l’amplitude moyenne de crête à crête des 20 MEP enregistrées à chaque point temporel (ligne de base, 5 min, 10 min, 15 min et 30 min post-iTBS) pour refléter quantitativement l’excitabilité corticale³⁶. Les amplitudes MEP post-stimulation sont exprimées sous la forme d’un rapport normalisé par rapport à la ligne de base afin de normaliser les mesures d’excitabilité entre les séances et les individus. Le résultat est l’amplitude brute de la MEP et l’amplitude normalisée de la MEP au point temporel final post-iTBS, représentant l’effet du traitement³⁷.
5. Calculez l’amplitude MEP normalisée à chaque point temporel comme suit :
   
   Classer les individus dont la valeur moyenne moyenne normalisée de la MEP est >1,1 comme étant facilitée, <0,9 comme inhibée et entre 0,9 et 1,1 comme étant inchangée après chaque condition iTBS³⁸.

Au cours de la démonstration, un système de neuronavigation a été utilisé pour guider le positionnement précis de la bobine TMS sur le point chaud du moteur, fournissant un retour spatial en temps réel et minimisant la variabilité du placement de la bobine. Un appareil TMS (bobine en huit, 70 mm) a délivré une stimulation tout au long de la séance. Pour illustrer la procédure, les résultats représentatifs d’un participant sont présentés ci-dessous. Les amplitudes MEP enregistrées ont montré des réponses stables et cohérentes entre les essais à impulsion unique, reflétant la stabilité fournie par le placement de la bobine guidé par la neuronavigation. Les augmentations dépendantes du temps de l’amplitude de la MEP après iTBS indiquent une plasticité de type LTP. Les données peuvent être analysées en comparant les amplitudes brutes de MEP de base et post-stimulation et les amplitudes MEP normalisées, ainsi qu’en classant les réponses individuelles comme facilitation, inhibition ou inchangées. Dans l’ensemble, ces résultats représentatifs démontrent que le protocole décrit permet une localisation précise des points chauds moteurs, une stimulation reproductible et une évaluation quantitative des changements plastiques de type LTP induits par la stimulation.

Configuration et localisation du système de neuronavigation

La configuration du système de neuronavigation et la procédure de localisation ont été effectuées pour identifier et enregistrer les repères anatomiques individuels sur les plans axial, sagittal et coronal, y compris la nasion, l’encoche supratragique gauche et l’encoche supratragique droite. Ces repères ont servi de références pour la création ultérieure du modèle de tête 3D individualisé, assurant une coregistration précise entre les structures anatomiques et les cibles de stimulation (Figure 1). L’enregistrement spatial a été initialisé en identifiant les trois mêmes repères anatomiques sur le cuir chevelu. Le système a fourni un retour visuel en temps réel sur la position de la bobine et son alignement par rapport aux sites de stimulation prédéfinis dans le controlatéral M1 du muscle cible, garantissant que la stimulation était délivrée avec précision aux zones corticales ciblées.

Figure 1 : Enregistrement d’un point de repère. Identification de repères anatomiques sur le crâne du participant à l’aide du système de neuronavigation pour permettre un enregistrement spatial précis. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Etablissement du modèle de tête 3D

Un modèle 3D individualisé du cuir chevelu du participant a été généré sur la base de l’enregistrement de la neuronavigation et de l’échantillonnage de la surface du cuir chevelu. L’erreur moyenne d’enregistrement lors de l’alignement des repères anatomiques et de la forme de la tête était inférieure à 1,5 mm, ce qui a permis un placement précis de la bobine tout au long de la séance de stimulation (Figure 2).

Figure 2 : Construction du modèle de tête 3D. Visualisation du modèle de tête 3D reconstruit basé sur l’enregistrement de la neuronavigation et l’échantillonnage de la surface du cuir chevelu, permettant un suivi précis de la bobine et une cartographie corticale pendant la stimulation. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Identification du point chaud moteur

Le point chaud moteur a été identifié fonctionnellement sur la base des MEP évoqués par la TMS en stimulant le cerveau avec la TMS et en enregistrant les MEP. Le site produisant la réponse la plus forte a été défini comme le point chaud moteur (figure 3).

Figure 3 : Localisation du point d’accès moteur. Affichage en temps réel du site de stimulation sur le controlatéral M1 au muscle cible correspondant au point chaud moteur pour l’APB cible. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Détermination du RMT

Le RMT a été déterminé à l’aide d’une TMS à impulsion unique. Le RMT était l’intensité de stimulation la plus faible à laquelle des MEP avec des amplitudes de crête à crête >50 μV ont été observées dans au moins 5 des 10 essais consécutifs, selon la définition standard du RMT28, garantissant que la stimulation TMS était supérieure au seuil d’activation motrice efficace (Figure 4).

Figure 4 : Détermination du RMT. Forme d’onde MEP représentative enregistrée à partir de l’APB cible pendant l’évaluation RMT. Les chiffres 1 à 10 indiquent 10 essais consécutifs de SMT à impulsion unique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Mesures de référence

Avant l’iTBS, l’excitabilité corticospinale était évaluée en délivrant 20 stimuli TMS à impulsion unique à 120 % RMT avec des intervalles de 5 s sur le point chaud moteur identifié (Figure 5).

Figure 5 : Niveaux de référence des députés interentreprises. Vingt eurodéputés représentatifs de l’APB cible ont été sollicités par TMS à impulsion unique à 120 % RMT dans des conditions détendues. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Induction d’une plasticité de type LTP

Le protocole iTBS a été délivré à 80 % du RMT individuel, en utilisant des rafales de trois impulsions à 50 Hz répétées à 5 Hz (600 impulsions sur 200 s). Les journaux du mode stimulateur ont confirmé que toutes les séances ont fourni le nombre d’impulsions prévu sans interruption, et que l’intensité de sortie est restée stable tout au long de la séance.

Quantification de la plasticité de type LTP

À la suite de l’application du protocole iTBS, les amplitudes MEP ont été enregistrées à plusieurs moments (p. ex., 5 min, 10 min, 15 min et 30 min) afin d’observer les changements de l’excitabilité corticale au fil du temps (figure 6).

Figure 6 : Députés intereuropéens après l’application du SCTi. Les MPE représentatives d’un participant ont été enregistrées à partir de l’APB cible à 120 % RMT à (A) 5 min, (B) 10 min, (C) 15 min et (D) 30 min après iTBS. Chaque panneau présente 20 formes d’onde, illustrant la modulation d’amplitude en fonction du temps. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Députés européens bruts

Pour quantifier les changements d’excitabilité, les amplitudes moyennes de la MEP de crête à crête ont été calculées au départ et à chaque point temporel post-stimulation (Figure 7).

Figure 7 : Amplitudes moyennes des MEP. Les amplitudes moyennes de la MEP sont enregistrées au départ et à 5 min, 10 min, 15 min et 30 min après l’iTBS chez un participant représentatif. Chaque point de données représente la moyenne de 20 stimuli TMS à impulsion unique, avec des barres d’erreur indiquant l’écart-type (ET). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Députés européens normalisés

Les amplitudes MEP à chaque point temporel post-stimulation ont été normalisées par rapport à la ligne de base. L’augmentation en fonction du temps et la baisse ultérieure de l’amplitude de la MEP reflètent le profil caractéristique de la plasticité de type LTP (Figure 8).

Figure 8 : Amplitudes moyennes normalisées des MEP. Les amplitudes MEP ont été normalisées aux valeurs de référence (rapport post/base) à 5 min, 10 min, 15 min et 30 min après l’iTBS chez un participant représentatif. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Une augmentation notable de l’amplitude de la MEP a été observée dans les premières minutes suivant la stimulation, reflétant une augmentation transitoire de l’excitabilité corticospinale. Cette amélioration diminue progressivement avec le temps. Selon le critère de classification prédéfini38 (valeur MEP normalisée >1,1 comme facilitée, <0,9 comme inhibée et entre 0,9 et 1,1 comme inchangée), le participant représentatif a été classé comme facilité, la valeur moyenne normalisée de la MEP sur tous les points de temps post-stimulation (5 min, 10 min, 15 min et 30 min) dépassant 1,1. Cette modulation dépendante du temps est généralement interprétée comme une manifestation de la plasticité de type LTP.

Les auteurs n’ont pas d’intérêts financiers concurrents ou d’autres conflits d’intérêts en vertu de ce travail.