Research Article

Transcriptomique de randomisation mendélienne et pharmacologie en réseau pour l’identification des cibles médicamenteuses contre l’arthrose

DOI:

10.3791/69569

⸱

January 23rd, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Smart minimally invasive orthopedics and interventional Medicine department, Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Nanchang Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 3Jiangxi University of Chinese Medicine, 4Department of Orthopedic Hospital, the 1st Affiliated Hospital, Jiangxi Medical College, Nanchang University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nous présentons un protocole méthodologique qui intègre randomisation mendélienne, analyse transcriptomique et pharmacologie en réseau afin d’identifier systématiquement les cibles médicamenteuses candidates à l’arthrose. Cette approche permet de prioriser les cibles grâce à des preuves génétiques, d’expression et d’interaction, en utilisant des données publiques et des outils informatiques.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cet article décrit une méthodologie intégrée qui combine randomisation mendélienne (RM), analyse transcriptomique et pharmacologie en réseau afin d’identifier et de prioriser les cibles thérapeutiques potentielles pour l’arthrose (ARO). Il est conçu pour guider les chercheurs dans la mise en œuvre de ce pipeline multimodal pour étudier la réutilisation des médicaments et le développement d’interventions thérapeutiques innovantes pour l’arthrose. Le cadre méthodologique comprend cinq étapes séquentielles : d’abord, la chaîne d’analyse par RM, utilisant l’IRM à deux échantillons pour identifier les protéines plasmatiques causales présumées associées à l’OA, suivi du filtrage Steiger et du balayage d’association à l’échelle des phénomènes pour évaluer la directionnalité causale et les effets potentiels hors cible ; deuxièmement, le flux de travail de séquençage transcriptomique, intégrant les données ARN-seq pour identifier et affiner les cibles protéiques candidates ; troisièmement, la stratégie d’intégration, la fusion des résultats de l’IRM et de la transcriptome pour prioriser les protéines candidates ; quatrièmement, la pharmacologie des réseaux et les procédures d’amarrage moléculaire, impliquant la construction de réseaux d’interactions protéine-protéine, l’analyse d’enrichissement fonctionnel et l’amarrage moléculaire pour explorer les interactions ligand-cible ; et cinquièmement, l’application prévue, axée sur la priorisation des composés candidats et des produits naturels ayant une pertinence thérapeutique potentielle. En organisant le flux de travail en phases analytiques distinctes, ce cadre offre une approche reproductible pour la transition de la découverte génétique et transcriptomique à l’évaluation computationnelle des cibles médicamenteuses, sans présenter de résultats expérimentaux spécifiques. La méthodologie facilite une investigation systématique et hypothératique sur les thérapeutiques de l’AO à l’aide de jeux de données et d’outils informatiques accessibles au public.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L’arthrose (ARO) se caractérise par une détérioration progressive du cartilage, des modifications de l’os sous-chondral et une croissance osseuseexcessive 1. C’est désormais une cause majeure du handicap et du fardeau économique dans lemonde 2. Les traitements actuels impliquent principalement des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens (AINS) pour soulager la douleur et l’inflammation. Cependant, les AINS entraînent souvent des effets secondaires indésirables sur les systèmes gastro-intestinal etcardiovasculaire 3. La chirurgie de remplacement articulaire offre une alternative, mais environ un tiers des patients ne ressentent pas de soulagement significatif de la douleur ni d’améliorationfonctionnelle 4. À mesure que notre compréhension des mécanismes moléculaires de l’AO s’améliore, plusieurs cibles thérapeutiques prospectives ont émergé, permettant des traitements plus précis etpersonnalisés 5. Compte tenu du rôle crucial des protéines humaines dans les processus biologiques, elles représentent des candidats clés pour le développement des médicaments d’arthrose. Nelson et al. ont suggéré que la sélection de cibles soutenues génétiquement pourrait aider à contrer le taux d’échec élevé des médicaments en développementclinique 6.

La randomisation mendélienne (RM) est une approche génétique permettant d’inférer des relations causales entre expositions et résultats en utilisant des polymorphismes nucléotidiques (SNP) issus d’études d’association pangématicale (GWAS) comme variablesinstrumentales 7,8. Comparée aux études observationnelles, l’IRM exploite l’assortiment aléatoire des génotypes à la conception pour réduire la confusion et inverser lacausalité 9. Les analyses de sensibilité aident à expliquer la pléiotropie polygénique, fournissant des inférences qui approximent la causalité. En raison de ces forces, l’IRM est de plus en plus utilisée pour identifier des cibles thérapeutiques pour des maladies telles que la sclérose en plaques et la polyarthriterhumatoïde 10. Cependant, les prédictions basées sur l’IRM nécessitent encore une validation expérimentale, qui peut être facilitée par une analyse transcriptomique pour prioriser les gènes clés liés à la maladie.

La pharmacologie des réseaux, une approche interdisciplinaire combinant biologie des systèmes et outilscomputationnels 11, propose que les maladies résultent souvent de perturbations dans les réseaux biologiques plutôt que de mutations d’un seul gène12. Cette méthode permet d’analyser des médicaments multicomposantes et de prédire leurs cibles thérapeutiques au niveau systémique en exploitant les bases de donnéesmédicaments-maladies 13. Le docking moléculaire, un élément clé de ce cadre, simule les affinités de liaison entre les médicaments et les cibles afin d’évaluer la toxicomaniabilité. Malgré ces avancées, peu d’études ont intégré l’IRM à la pharmacologie en réseau pour l’arthrose.

Cet article présente un protocole qui intègre l’IRM, l’analyse transcriptomique et la pharmacologie en réseau pour identifier les protéines plasmatiques comme cibles thérapeutiques viables pour l’OA. L’objectif n’est pas seulement d’identifier les protéines causales, mais aussi de prioriser les composés thérapeutiques candidats par l’analyse computationnelle.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nous avons obtenu l’approbation éthique et le consentement éclairé du Comité d’éthique de la recherche biomédicale du Premier Hôpital affilié de l’Université de Nanchang. Numéro d’éthique : (2025)CDYFYYLK(08-007).

Analyse MR

Récupération des données
Les données plasmatiques pQTL ont été obtenues à partir de l’étude de Zheng et al.14, qui a intégré cinq ensembles de donnéesGWAS 15, 16, 17, 18, 19, ainsi que de l’étude de Ferkingstad et al. Les critères d’inclusion pour les données étaient les suivants : (i) associations significatives à l’échelle du génome (p < 5 × 10⁻⁸) ; et (ii) les protéines plasmatiques comme cibles thérapeutiques potentielles pour l’OA. Le plan de l’étude est résumé dans la Figure 1. Nous avons d’abord identifié des cibles thérapeutiques candidates à partir des données GWAS issues de l’OpenGWAS de l’IEU et des données plasmatiques pQTL issues des études menées par Zheng14 etFerkingstad 20 (Tableau Supplémentaire S1 et Tableau Supplémentaire S2). Un filtrage Steiger et un balayage phénotypique ont ensuite été réalisés pour valider la robustesse des résultats. L’OpenGWAS de l’IEU (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) a été utilisé pour obtenir des statistiques résumées pour l’OA de la hanche ou du genou (n = 417 596), l’OA du genou (n = 403 124) et l’OA de la hanche (n = 393 873)21.

Commandes de filtrage SNP

Les SNP ayant une signification génomique globale (p < 5 × 10⁻⁸) ont été soumis à un processus de regroupement (r² < 0,001, F-statistique > 10, taille de fenêtre = 10 000 kb) avant l’analyse par RM.

Analyse MR

Pour étudier les cibles potentielles du médicament, une analyse IRM a été réalisée en utilisant des protéines plasmatiques comme expositions et l’OA comme résultat, mise en œuvre via le package « TwoSampleMR » dans R (v4.3.1). Lorsque seul un seul pQTL était disponible pour une protéine, le ratio de Wald était utilisé ; sinon, une MR pondérée par variance inverse (MR-IVW) a été appliquée, suivie d’évaluations d’hétérogénéité et de pléiotropie. La correction de Bonferroni a été utilisée pour prendre en compte plusieurs tests, avec un seuil de p < 5,63 × 10⁻⁵ pour la priorisation des protéines.

Filtrage de Steiger et balayage phénotype

Pour évaluer la causalité inverse, nous avons effectué un filtrage Steiger. Un résultat de « TRUE » avec p < 0,05 n’indiquait pas de causalité inverse. Le balayage phénotypique a été réalisé avec le trait LD (https://ldlink.nih.gov/?tab=ldtrait#home-tab)22 pour examiner les associations des pQTL avec d’autres traits. Les seuils étaient R² = 0,1 et une fenêtre de ± 500 000 paires de bases. Des effets pléiotropes ont été attribués aux pQTL répondant à la fois aux critères suivants : (i) association significative à l’échelle du génome (p < 5 × 10⁻⁸), et (ii) association avec des facteurs de risque d’arthrope connus.

Étude d’association à l’échelle des phénomes

Pour prendre en compte la pléiotropie des gènes et les effets hors cible, nous avons mené une étude d’association phénomène à l’échelle des phénomènes (PheWAS) en utilisant le portail PheWAS d’AstraZeneca (https://azphewas.com/), qui contient 15 500 phénotypes binaires et 1 500 phénotypes continus provenant de ~450 000 participants de la Biobankbritannique 23. Les seuils étaient fixés aux valeurs par défaut pour minimiser les faux positifs.

Réseau d’interaction protéine - protéine (IPP)

Pour visualiser les interactions entre cibles protéiques potentielles identifiées par RM, nous avons utilisé GeneMANIA (https://genemania.org/) pour l’analyse des interactions protéine-protéine et la visualisationdes résultats 24.

Analyse d’enrichissement

Pour étudier la pertinence biologique, nous avons réalisé une analyse d’enrichissement à l’aide d’outils bioinformatiques de https://www.bioinformatics.com.cn pour l’analyse et la visualisation des données.

Flux de travail transcriptomique

L’ARN total a été extrait à l’aide du kit de réactifs d’extraction d’ARN conformément aux directives du fabricant. La qualité de l’ARN a été évaluée à l’aide d’un système automatisé d’évaluation de la qualité de l’ARN ; seuls des échantillons avec RIN ≥7.0 ont été utilisés. La qualité a été confirmée par l’électrophorèse en gel d’agarose sans RNase (gel à 1,5 %). L’ARNm eucaryote a été enrichi à l’aide de billes d’Oligo(dT) ; l’ARNm procaryote a été enrichi à l’aide du kit magnétique d’élimination de l’ARN. L’ARNm a été fragmenté (200-700 nt) et converti en ADNc à l’aide du kit de préparation de la bibliothèque d’ARN. La bibliothèque d’ADNc était réparée par l’extrémité, à queue A, ligatuée à des adaptateurs, purifiée à l’aide de billes magnétiques purificatrices d’ADN (1,0×), puis amplifiée par PCR. Le séquençage a été réalisé sur une plateforme de séquençage de nouvelle génération à haut débit. Les gènes exprimés différemment ont été définis par log₂FC > 1 et ajustés p < 0,05.

Pharmacologie des réseaux

Pour identifier des médicaments potentiels comme protéines cibles, nous avons utilisé BATMAN-TCM (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)25. Un seuil de score de 0,74 (LR = 32,5) a été utilisé pour sélectionner les composés connus et prédits. Les composants à base de plantes ont été prélevés à partir de TCMSP (https://old.tcmsp-e.com/index.php) et filtrés avec OB > 30 % et DL > 0,1826.

Amarrage moléculaire

L’amarrage moléculaire a été utilisé pour évaluer les interactions de liaison. Les structures protéiques ont été extraites du PDB (https://www.rcsb.org/). UCSF Chimera a été utilisé pour prétraiter les structures en retirant des ligands et des solvants. AutoDock Tools était utilisé pour calculer les charges de Gasteiger et définir les centres et tailles des boîtes. Les structures des médicaments ont été obtenues à partir de PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) et prétraitées de manière similaire. L’amarrage a été effectué via AutoDock Vina. Les dimensions de la boîte varient selon la cible. Les affinités de liaison ont été calculées et les résultats ont été visualisés dans l’UCSF Chimera.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Dépistage du protéome pour les protéines causales de l’arthrose

En utilisant les données plasmatiques pQTL issues de l’étude de Zheng et al., l’analyse de randomisation mendélienne (RM) a identifié six associations protéine-genou ou hanche OA, une association protéine-genou, et quatre associations protéine-hanche OA qui répondaient au seuil de signification de Bonferroni (P < 5,63 × 10⁻⁵) (Tableau 1

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il s’agit d’une méthode d’analyse IRM à deux échantillons utilisée pour prédire les protéines potentielles liées à l’arthrose (OA), complétée par la validation par séquençage d’échantillons sanguins de patients atteints d’OA et la pharmacologie en réseau pour prédire les cibles médicamenteuses pour l’OA. Nous avons utilisé des données de protéomique plasmatique et des données GWAS pour l’AO afin de réaliser l’analyse IRM sur deux échantillons, identifiant 19 protéines associées à l’AO, d...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs n’ont aucun intérêt concurrent à déclarer.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce projet a été soutenu par le projet de plan scientifique et technologique (202610930) de la Commission provinciale de la santé du Jiangxi et par le projet de plan scientifique et technologique (2025022398) de l’Administration de la médecine traditionnelle chinoise du Jiangxi.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Bioanalyseur Agilent 2100Agilent TechnologiesG2939AASystème automatisé d’évaluation de la qualité de l’ARN
AutoDock VinaL’Institut de recherche ScrippsVina 1.1.2Logiciel open source en ligne de commande pour l’amarrage moléculaire computationnel
Plateforme Illumina NovaSeq 6000IlluminaSY-415-1001Plateforme de séquençage de nouvelle génération à haut débit
Kit de préparation de la bibliothèque ARN Ultra NEBNextNew England BiolabsNEB  ;#E7770Fragmenter et transcrire l’ARNm enrichi en ADNc
Kit magnétique Ribo-ZeroÉpicentreMRZH11124Éliminer l’ARNr
Kit de réactifs TrizolInvitrogenAM9738Extraire l’ARN total
Chimère de l’UCSFUniversité de Californie, San FranciscoChimera-alpha-win64Logiciels de visualisation moléculaire et d’analyse de structure.

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Sirong, S., et al. Effects of tetrahedral framework nucleic acid/wogonin complexes on osteoarthritis. Bone Res. 8 (6), 6(2020).
  2. Glyn-Jones, S., et al. Osteoarthritis. Lancet. 386 (9991), 376-387 (2015).
  3. Bindu, S., Mazumder, S., Bandyopadhyay, U. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective. Biochem Pharmacol. 180, 114147(2020).
  4. Costello, C. A., et al. Association between epidemiological factors and nonresponders to total joint replacement surgery in primary osteoarthritis patients. J Arthroplasty. 36 (5), 1502-1510.e5 (2021).
  5. Cho, Y., et al. Disease-modifying therapeutic strategies in osteoarthritis: current status and future directions. Exp Mol Med. 53 (11), 1689-1696 (2021).
  6. Nelson, M. R., et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet. 47 (8), 856-860 (2015).
  7. Reay, W. R., Cairns, M. J. Advancing the use of genome-wide association studies for drug repurposing. Nat Rev Genet. 22 (10), 658-671 (2021).
  8. Smith, G. D., Ebrahim, S. Mendelian randomization: can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease. Int J Epidemiol. 32 (1), 1-22 (2003).
  9. Lin, J., Zhou, J., Xu, Y. Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis. Brain. 146 (8), 3364-3372 (2023).
  10. Cao, Y., Yang, Y., Hu, Q., Wei, G. Identification of potential drug targets for rheumatoid arthritis from genetic insights: a Mendelian randomization study. J Transl Med. 21 (1), 616(2023).
  11. Ju, S., et al. Potential therapeutic drug targets and pathways prediction for premature ovarian insufficiency based on network pharmacologic method. J Ethnopharmacol. 304, 116054(2023).
  12. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery. Nat Chem Biol. 4 (11), 682-690 (2008).
  13. Liu, X., et al. Integrating hippocampal metabolomics and network pharmacology deciphers the antidepressant mechanisms of Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 268, 113549(2021).
  14. Zheng, J., et al. Phenome-wide Mendelian randomization mapping the influence of the plasma proteome on complex diseases. Nat Genet. 52 (10), 1122-1131 (2020).
  15. Suhre, K., et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 8, 14357(2017).
  16. Sun, B. B., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 558 (7708), 73-79 (2018).
  17. Yao, C., et al. Genome-wide mapping of plasma protein QTLs identifies putatively causal genes and pathways for cardiovascular disease. Nat Commun. 9 (1), 3268(2018).
  18. Emilsson, V., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 361 (6404), 769-773 (2018).
  19. Folkersen, L., et al. Mapping of 79 loci for 83 plasma protein biomarkers in cardiovascular disease. PLoS Genet. 13 (4), e1006706(2017).
  20. Ferkingstad, E., et al. Large-scale integration of the plasma proteome with genetics and disease. Nat Genet. 53 (12), 1712-1721 (2021).
  21. Tachmazidou, I., et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 51 (2), 230-236 (2019).
  22. Lin, S. H., Brown, D. W., Machiela, M. J. LDtrait: an online tool for identifying published phenotype associations in linkage disequilibrium. Cancer Res. 80 (16), 3443-3446 (2020).
  23. Wang, Q., et al. Rare variant contribution to human disease in 281,104 UK Biobank exomes. Nature. 597 (7877), 527-532 (2021).
  24. Warde-Farley, D., et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. 38 (Web Server issue), W214-W220 (2010).
  25. Kong, X., et al. BATMAN-TCM 2.0: an enhanced integrative database for known and predicted interactions between traditional Chinese medicine ingredients and target proteins. Nucleic Acids Res. 51 (Database issue), D1268-D1276 (2023).
  26. Liu, H., Wang, J., Zhou, W., Wang, Y., Yang, L. Systems approaches and polypharmacology for drug discovery from herbal medicines: an example using licorice. J Ethnopharmacol. 146 (3), 773-793 (2013).
  27. Collins, K. H., et al. Adipose tissue is a critical regulator of osteoarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 118 (1), (2021).
  28. Godziuk, K., Hawker, G. A. Obesity and body mass index: past and future considerations in osteoarthritis research. Osteoarthritis Cartilage. 32 (4), 452-459 (2024).
  29. Kohno, H., et al. Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide. J Bone Miner Res. 12 (5), 847-854 (1997).
  30. Binvignat, M., Sellam, J., Berenbaum, F., Felson, D. T. The role of obesity and adipose tissue dysfunction in osteoarthritis pain. Nat Rev Rheumatol. 20, (2024).
  31. D'Angelo, D., De Martino, M., Arra, C., Fusco, A. Emerging role of USP8, HMGA, and non-coding RNAs in pituitary tumorigenesis. Cancers (Basel). 11 (9), (2019).
  32. Islam, M. T., Chen, F., Chen, H. The oncogenic role of ubiquitin-specific peptidase USP8 and its signaling pathways targeting for cancer therapeutics. Arch Biochem Biophys. 701, 108811(2021).
  33. Hunter, D. J., Bierma-Zeinstra, S. Osteoarthritis. Lancet. 393 (10182), 1745-1759 (2019).
  34. Den Hollander, W., et al. Knee and hip articular cartilage have distinct epigenomic landscapes: implications for future cartilage regeneration approaches. Ann Rheum Dis. 73 (12), 2208-2212 (2014).
  35. Han, J., et al. Discovery of novel USP8 inhibitors via ubiquitin-rhodamine-110 fluorometric assay-based high-throughput screening. Bioorg Chem. 101, 103962(2020).
  36. Martineau-Doizé, B., Lai, W. H., Warshawsky, H., Bergeron, J. J. In vivo demonstration of cell types in bone that harbor epidermal growth factor receptors. Endocrinology. 123 (2), 841-858 (1988).
  37. Qin, L., Beier, F. EGFR signaling: friend or foe for cartilage. JBMR Plus. 3 (2), e10177(2019).
  38. Konttinen, Y. T., et al. Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 46 (4), 953-960 (2002).
  39. Lecaille, F., Kaleta, J., Brömme, D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev. 102 (12), 4459-4488 (2002).
  40. Huberts, D. H., Van Der Klei, I. J. Moonlighting proteins: an intriguing mode of multitasking. Biochim Biophys Acta. 1803 (4), 520-525 (2010).
  41. Piatigorsky, J. Gene sharing, lens crystallins and speculations on an eye/ear evolutionary relationship. Integr Comp Biol. 43 (4), 492-499 (2003).
  42. Schiavone, N., et al. A conserved AU-rich element in the 3′ untranslated region of BCL-2 mRNA is endowed with a destabilizing function involved in BCL-2 down-regulation during apoptosis. FASEB J. 14 (1), 174-184 (2000).
  43. Papucci, L., et al. Impact of targeting the adenine- and uracil-rich element of BCL-2 mRNA with oligoribonucleotides on apoptosis, cell cycle, and neuronal differentiation in SH-SY5Y cells. Mol Pharmacol. 73 (2), 498-508 (2008).
  44. Banerjee, P., Markande, S., Kalarikkal, M., Joseph, J. Sumoylation modulates the function of DDX19 in mRNA export. J Cell Sci. 135 (4), (2022).
  45. Primorac, D., Stover, M. L., Clark, S. H., Rowe, D. W. Molecular basis of nanomelia, a heritable chondrodystrophy of chicken. Matrix Biol. 14 (4), 297-305 (1994).
  46. Styrkarsdottir, U., et al. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 49 (5), 801-805 (2017).
  47. Kashima, I., et al. Binding of a novel SMG-1-UPF1-eRF1-eRF3 complex to the exon junction complex triggers UPF1 phosphorylation and nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 20 (3), 355-367 (2006).
  48. Yamashita, A., et al. SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 23 (9), 1091-1105 (2009).
  49. Hug, N., Cáceres, J. F. The RNA helicase DHX34 activates NMD by promoting a transition from the surveillance to the decay-inducing complex. Cell Rep. 8 (6), 1845-1856 (2014).
  50. Yamashita, A., Ohnishi, T., Kashima, I., Taya, Y., Ohno, S. Human SMG-1 associates with components of the mRNA surveillance complex and regulates nonsense-mediated mRNA decay. Genes Dev. 15 (17), 2215-2228 (2001).
  51. Campbell, D. J. The kallikrein-kinin system in humans. Clin Exp Pharmacol Physiol. 28 (12), 1060-1065 (2001).
  52. Bhoola, K. D., Elson, C. J., Dieppe, P. A. Kinins: key mediators in inflammatory arthritis. Br J Rheumatol. 31 (8), 509-518 (1992).
  53. Mateos, J., et al. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC-MALDI TOF/TOF. J Proteomics. 75 (10), 2869-2878 (2012).
  54. Pelletier, J. P., et al. Inhibition of subchondral bone resorption in early experimental dog osteoarthritis by licofelone is associated with reduced synthesis of MMP-13 and cathepsin K. Bone. 34 (3), 527-538 (2004).
  55. Vasiljeva, O., et al. Emerging roles of cysteine cathepsins in disease and their potential as drug targets. Curr Pharm Des. 13 (4), 387-403 (2007).
  56. Zeng, Z., et al. Pelargonidin ameliorates inflammatory response and cartilage degeneration in osteoarthritis via suppressing the NF-κB pathway. Arch Biochem Biophys. 743, 109668(2023).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Tags

Mendelian RandomizationTranscriptomic AnalysisNetwork PharmacologyOsteoarthritis Drug TargetsTwo Sample MRRNA SequencingProtein Protein InteractionFunctional EnrichmentMolecular DockingDrug Repurposing

Related Articles