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Article de méthode

Standardisation du modèle MCAO intraluminal Rat : un protocole détaillé avec des mesures de contrôle qualité

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DOI :

10.3791/69573

⸱

7 août 2026

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1Department of Neurology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ce protocole démontre une technique optimisée d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) de 60 minutes chez les rats. Le protocole est validé à l’aide d’approches multimodales, atteignant un taux de réussite de 87,5 % avec une mortalité minimale et des résultats reproductibles sur les infarctus et comportementaux pour la recherche sur l’AVC.

Résumé

Le modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) chez le rat reste la référence pour élucider la physiopathologie de l’AVC ischémique et valider les thérapies neuroprotectrices. Cependant, des déviations chirurgicales subtiles peuvent profondément modifier le volume de l’infarctus et les résultats comportementaux. En utilisant un cadre « visualiser puis systématiser », nous avons réexaminé chaque étape de l’établissement et de la validation du modèle. Une documentation photographique détaillée des principaux repères chirurgicaux et des étapes critiques a été réalisée pour standardiser l’orientation anatomique et le placement des filaments. La coloration au chlorure de 2,3,5-Triphényltétrazolium (TTC) a été utilisée pour cartographier précisément le volume et la topologie des infarctus à 24 h et 72 h après la reperfusion. Les déficits neurologiques ont été classés selon les échelles Zea-Longa, Bederson et Garcia modifiées. Vingt-quatre rats mâles de Sprague-Dawley ont subi une MCAO transitoire de 60 minutes ; Les scores de volume d’infarctus et neurologiques ont été évalués à 24 h et 72 h. Environ 87,50 % des animaux ont réussi à bloquer le flux sanguin cérébral (Zea-Longa ≥ 1 et infarct défini défini par la TTC sans équivoque), avec une mortalité globale de 12,50 %, attestant de la haute fidélité du modèle. Ce protocole standardisé fournit une base techniquement affinée et reproductible pour la recherche préclinique sur l’AVC, facilitant la cohérence interlaboratoire dans les études sur la physiopathologie de l’AVC et les interventions thérapeutiques.

Introduction

L’AVC est la deuxième cause de décès et la troisième cause d’invalidité dans le monde 1,2. L’AVC touche de manière disproportionnée les pays à revenu faible et intermédiaire, où il survient en moyenne 15 ans plus tôt que dans les pays à revenuélevé 1. Les deux principaux types sont l’AVC ischémique (85 %) et l’hémorragie intracérébrale (15 %). L’AVC ischémique, qui représente la grande majorité des AVC, résulte d’une obstruction du flux sanguin cérébral, entraînant la mort cellulaire et un infarctuscérébral 4. La cascade ischémique implique de multiples événements biochimiques, dont des processus pro-oxydatifs importants 5,6.

Malgré de nombreux efforts précliniques et cliniques, seules quelques thérapies — notamment la thrombolyse intraveineuse avec activateur de plasminogène tissulaire et thrombectomie mécanique — se sont révélées efficaces, et ces traitements sont limités par des fenêtres thérapeutiques étroites et des critères stricts de sélection des patients. Par conséquent, il est urgent d’élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la lésion ischémique, à la réparation neurovasculaire et à la récupération post-AVC. Un modèle animal reproductible et cliniquement pertinent est indispensable pour atteindre cet objectif.

Le modèle d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO) est largement utilisé pour étudier l’AVC ischémique chezles rongeurs 7,8. La méthode d’occlusion par filament intraluminique est l’une des techniques MCAO les plus classiques et largementutilisées 9. Cette technique peut modéliser à la fois des occlusions permanentes et transitoires sans nécessiter de craniectomie. Une technique transfémorale plus récente utilisant des fils endovasculaires a montré des promesses pour induire la MCAO transitoire chez les rats, offrant des résultats pluscohérents 10. Ce modèle consiste à occulter l’artère cérébrale moyenne, généralement à l’aide d’une technique de filamentintraluminal 11. Le MCAO provoque une hypoperfusion cérébrale focale, entraînant une ischémie et une lésion de la reperfusion12.

Bien que le MCAO soit précieux pour étudier la physiopathologie de l’AVC et les traitements potentiels, il peut produire des volumes de lésionsvariables 7. Ainsi, des améliorations apportées au modèle MCAO — telles que l’affinement des techniques de reperfusion, l’établissement de protocoles opérationnels standardisés et l’élaboration de critères d’évaluation unifiés — peuvent réduire la variabilité de la localisation et du volume de l’infarctus, renforçant ainsi son utilité dans la recherche sur l’AVC ischémique.

Ce protocole nécessite une courbe d’apprentissage d’environ 10 à 15 interventions chirurgicales pour obtenir des résultatsconstants 13. Les taux de réussite peuvent varier en fonction de l’expérience de l’opérateur et de la souchedu rat 14. Le modèle convient à l’étude de l’AVC ischémique aigu mais peut ne pas reproduire entièrement les comorbidités humaines telles que l’hypertension oule diabète 15. En conséquence, nous avons cherché à concevoir et valider rigoureusement un protocole MCAO optimisé visant à réduire la variabilité expérimentale grâce à des procédures standardisées et des mesures rigoureuses de contrôle qualité. Quatre innovations complémentaires ont été intégrées pour obtenir des gains doubles en standardisation et fiabilité des données : (1) Évaluation longitudinale à double point temporel — les scores neurologiques des échelles Zea-Longa, Bederson et Garcia modifiée ont été obtenus en parallèle avec des volumes d’infarct dérivés du chlorure de 2,3,5-Triphényltétrazolium (TTC) à 24 h et 72 h après la réperfusion, délimitant la relation temporelle entre la résolution de l’œdème et la récupération fonctionnelle ; (2) Validation croisée à triple échelle — un score aveuglé, à double enquêteur avec calibration intégrée à trois échelles — augmentait significativement la sensibilité et la précision de l’évaluation comportementale ; (3) Une coupe rapide hypothermique sur toute la chaîne — une procédure opérationnelle standard (SOP) de « 90 s d’extraction par bain de glace suivie d’une tranche coronale en une seule étape de 2 mm dans des moules pré-refroidis » a été mise en place pour minimiser l’autolyse et l’erreur humaine, garantissant des mesures volumétriques à haute fidélité ; (4) Cadre intégré de contrôle qualité — une procédure opérationnelle opérationnelle opérationnelle opérationnelle (SOP) complète couvrant le jeûne préopératoire, le contrôle de la profondeur anesthésique, la thermorégulation préopératoire et la prévention de la contamination croisée — a été construit afin de fournir une procédure opérationnelle standard MCAO reproductible et facilement transférable, posant une base solide pour la cohérence inter-laboratoire et la comparabilité inter-études.

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Protocole

L’expérience a été approuvée et supervisée par le Comité des expériences animales institutionnelles et du bien-être expérimental des animaux de la Capital Medical University. Tous les protocoles conformes au NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Publ. 80-23, rév. 1996), ainsi que des équipements stériles ainsi que des techniques aseptiques sont nécessaires.

1. Sélection des animaux

  1. Utilisez des rats mâles de Sprague-Dawley (âgés de 6 à 8 semaines, pesant 240 à 270 g) obtenus auprès d’un fournisseur certifié d’animaux de laboratoire (Licence n° SCXK (Pékin) 2021-0011) pour établir un modèle de MCAO.
  2. Héberger les animaux de manière conventionnelle avec de la nourriture et de l’eau ad libitum ; toutes les procédures suivaient le Code international d’éthique.
  3. Utilisez les critères suivants basés sur le poids corporel animal pour la sélection de la taille du filament afin d’assurer une occlusion cohérente :
    - 220–250 g : 0,33–0,35 mm de diamètre
    - 250–280 g : diamètre 0,35–0,38 mm
    - 280–310 g : 0,38–0,40 mm de diamètre
    REMARQUE : Ces spécifications tiennent compte des augmentations liées à l’âge du diamètre du vaisseau et réduisent l’incidence de l’AS ou de l’occlusionincomplète 13.

2. Taille de l’échantillon

  1. Calculez la taille de l’échantillon à l’aide d’un logiciel de calcul de taille d’échantillon. Sur la base de données préliminaires montrant un volume d’infarctus attendu de 35 % ± 10 % (moyenne ± SD) dans le groupe MCAO contre 0 % ± 2 % dans le groupe SHAM, estimez une taille d’effet (d de Cohen). Pour un test Mann-Whitney U à deux queues (alternative non paramétrique au test t), avec α = 0,05 et puissance (1-β) = 0,80, calculer une taille minimale d’échantillon.
    REMARQUE : La taille de l’effet a été estimée à 3,5 et la taille minimale de l’échantillon était de 6 animaux par groupe.
  2. Pour tenir compte de la mortalité anticipée (12,5 %) et du taux d’exclusion (5–10 %), incluez 24 rats du groupe MCAO et 6 rats du groupe SHAM, fournissant une puissance suffisante (>0,90) pour le critère principal (volume d’infarctus à 24 heures).

3. Critères d’inclusion et d’exclusion

  1. Inclure les animaux s’ils remplissaient les critères suivants : (1) rats mâles de Sprague-Dawley, 240–270 g, âgés de 6 à 8 semaines ; (2) absence de déficits neurologiques préexistants (score neurologique préopératoire = 0) ; (3) induction réussie de l’anesthésie sans complications.
  2. Exclure les animaux de l’analyse s’ils présentaient : (1) une hémorragie sous-arachnoïdienne (SAH) évidente lors de la nécropsie ; (2) décès prématuré (<24 h post-réperfusion) sans lien avec l’intervention expérimentale ; (3) échec de l’occlusion (score neurologique = 0 et absence d’infarctus défini selon la tentative de conception) ; (4) défaillance chirurgicale technique (par exemple, rupture de la CCA).
    REMARQUE : Ces critères ont été prédéfinis avant le début de l’étude afin de minimiser le biais de sélection.
  3. Politique de remplacement animal : Remplacer uniquement les animaux exclus en raison d’une défaillance chirurgicale technique ou d’un décès intraopératoire afin de maintenir la puissance statistique. Ne remplacez pas les animaux par des modélisations infructueuses (occlusion ratée), mais signalez-les dans le calcul du taux de réussite afin d’éviter une réduction artificielle de la variabilité.

4. Préparations pré-chirurgicales

  1. Préparez des outils autoclavés, du filament stérile et un champ drapé.
  2. Aucun jeûne régulier n’est requis ; Lorsque nécessaire, limitez la durée du jeûne à 2 à 4 heures. Induire l’anesthésie avec de l’isoflurane (3–4 %) et maintenir une anesthésie à 1,5–2 % dans 30–40 % d’O₂ pendant la procédure. Confirmez la profondeur de l’anesthésie par la perte du réflexe de redressement et la pincée des orteils.
  3. Maintenez la température corporelle à 37 ± 0,5 °C à l’aide d’un coussin chauffant à rétroaction avec surveillance rectale.
  4. Raser le cou et le cuir chevelu, puis nettoyer la zone avec de l’iode povidone, suivi d’un traitement à 70 % d’éthanol.
  5. Administrez la buprénorphine (0,05 mg/kg, sous-cutanée) 30 minutes avant l’opération et toutes les 12 heures postopératoires pendant 48 heures, ou du méloxicam (1 mg/kg, sous-cutané) une fois par jour pendant 3jours 16. Évaluer la douleur en surveillant le comportement de toilettage, la posture et l’activité spontanée ; Administrez des analgésiques supplémentaires si les signes d’inconfort persistent.

5. Occlusion de la MCA

  1. Placez le rat en couché dorsal avec la tête doucement tendue pour exposer le cou ventral.
  2. Réalisez une incision cervicale médiane (1,5–2,0 cm) à l’aide de ciseaux à iris.
  3. Séparez de manière directe les muscles sternomastoïdien et omohyoïdien à l’aide de pinces courbées pour exposer la bifurcation de l’artère carotide commune gauche (ACC).
  4. Liguez l’artère carotide externe (ECA) distalement avec une suture permanente en soie 4-0 et proximalement avec une ligature temporaire. Créez une petite incision entre les deux ligatures ECA à l’aide de microciseaux.
  5. Obstruer temporairement l’ACC et l’artère carotide interne (ACI) à l’aide de pinces microvasculaires (pression de 60 g).
  6. Insérez un monofilament recouvert de silicone 4-0 (0,35–0,40 mm de diamètre) à travers l’incision ECA. Avancez-la rétrogradément dans le CCA, puis redirigez-la vers l’ICA au-delà de la bifurcation du CCA.
    REMARQUE : Assurez-vous que le filament pénètre dans l’ACI vers la base crânienne, et non vers l’artère ptérygopalatine (PPA) qui se ramifie latéralement. Si une résistance est rencontrée à <10 mm, rétractez le filament, faites pivoter la tête de l’animal de 30° vers le côté contralatéral, puis redirigez pour dépasser l’origine PPA.
  7. Avancez le filament de 18 à 20 mm depuis la bifurcation CCA jusqu’à ce qu’une légère résistance indique une occlusion de l’origine MCA. Vérifiez la profondeur à l’aide de la ligne de référence pré-marquée sur le filament (positionnée 2 mm proximal du bouchon en silicone), mesurée avec un pied à coulisse depuis le point d’insertion du moignon ECA. Relâchez la serre CCA une fois que le filament est en place.

6. Réperfusion

  1. Après 60 minutes d’occlusion, rouvrez l’incision et desserrez la ligature temporaire de l’ECA.
  2. Retirez doucement le filament jusqu’à ce que sa pointe franchisse le moignon de l’ECA, restaurant ainsi la circulation sanguine. Placez rapidement une ligature permanente proxime du moignon pour éviter les saignements de dos. Refermer la plaie en couches.
  3. Transférez le rat dans une cage de récupération chauffée pour une surveillance continue.

7. Chirurgie simulée

  1. Préparez l’animal en suivant la même procédure décrite ci-dessus pour le MCAO (jeûne, anesthésie, contrôle de la température, drapage stérile).
  2. Effectuer une incision cervicale et une exposition à la bifurcation CCA comme indiqué ci-dessus.
  3. Disséquez et exposez le vaisseau. N’insérez pas le filament.
  4. Laissez les artères rester pertes ; Ne provoquez pas d’ischémie cérébrale.
  5. Fermez l’incision en couches après 10 minutes d’exposition. Transférez l’animal dans une cage de récupération chauffée pour la surveillance.

8. Scores neurologiques postopératoires

  1. Évaluer à 24 h et 72 h après la réperfusion, juste avant le sacrifice pour la mesure du volume de l’infarctus.
  2. Habituez l’animal dans une pièce calme, à 25 °C pendant 30 minutes.
  3. Faites en sorte que deux enquêteurs indépendants soient aveugles à l’attribution des groupes. Faire enregistrer à chaque enquêteur les scores sur des feuilles séparées sans consultation ; Toute différence entre évaluateurs ≥1 point déclenche une réévaluation.
  4. Échelles (dans l’ordre d’administration) : Effectuer les scoresZea-Longa 17 (Tableau 1), Bederson18 (Tableau 2) et Garcia19 modifié (Tableau 3), suivant les derniers protocoles publiés pour des critères cohérents.
  5. Utilisez la moyenne des deux observateurs pour l’analyse statistique. Excluez les données de tout animal si les scores moyens diffèrent de >10 % et remplacez-les par un nouveau sujet.

9. Mesure du volume d’infarctus cérébral

  1. À 24 h et 72 h après la réperfusion, on anesthésie profondément les rats avec 5 % d’isoflurane. Confirmez l’anesthésie profonde par la perte du réflexe de redressement et de la réponse de pincement des orteils, ainsi qu’une respiration stable, avant de poursuivre.
  2. Retirez rapidement le cerveau dans les 90 secondes suivant la confirmation d’anesthésie profonde, rincez avec du PBS bien froid, puis découpez en tranches coronales de 2 mm à l’aide d’une matrice cérébrale de rat refroidie. Lors du tranchement, respectez les précautions suivantes
    1. Gardez toute la procédure sur glace à 0–4 °C ; Prélève le cerveau dans les 90 secondes et positionne-le à plat dans une matrice pré-refroidie.
    2. Utilisez une lame tranchante pour effectuer des coupes uniques et nettes pour des coupes coronales précises de 2 mm, en collectant chaque tranche en ordre rostro-caudal dans un PBS glacé.
    3. Nettoyez immédiatement la matrice et la lame avec 75 % d’éthanol entre les animaux pour éviter la contamination croisée.
  3. Après avoir pré-réchauffé 2 % en essayant de faire 37 °C, immergez complètement les tranches et faites couver dans le noir pendant 20 minutes, en faisant doucement tourner toutes les 5 minutes à 20 minutes.
  4. Arrêtez immédiatement la réaction en rinçant trois fois avec un PBS à 4 °C. Ensuite, ajoute du paraformoldéhyde à 4 % à 4 °C pendant la nuit.
  5. À 300 dpi, photographiez les deux côtés de chaque tranche une fois.
    1. Utilisez un éclairage fixe sur un fond blanc pour éliminer les ombres et les reflets.
    2. Posez les tranches à plat sans chevauchement, et incluez une barre d’échelle et une étiquette d’identification dans chaque image. Tenez l’appareil perpendiculaire aux sections et gardez la distance focale et la balance des blancs constantes tout au long du projet.
  6. Quantifiez le volume d’infarctus à l’aide d’ImageJ.
    1. Importez l’image 300 dpi (format RVB) et convertissez en niveaux de gris 8 bits (Image > Type > 8 bits).
    2. Appliquez l’auto-seuil d’Otsu (Image > Ajustez > Seuil Automatique > sélectionnez Otsu) pour séparer l’infarctus (blanc) du tissu viable (rouge).
    3. Utilisez l’outil de sélection à main levée pour délimiter la frontière de l’hémisphère ipsilatéral.
    4. Mesurez la surface (analysez > mesurez) et enregistrez le nombre de pixels.
    5. Calculer le volume de l’infarctus : Σ (aire de l’infarct × épaisseur de tranche [2 mm]) × (volume de l’hémisphère contralatéral/volume de l’hémisphère ipsilatéral), exprimé en pourcentage de l’hémisphère controlatéral.

10. Analyse statistique

  1. Présentez les données en moyenne ± écart-type (DE) ou médiane [intervalle interquartile] selon le cas.
  2. Effectuer des comparaisons entre groupes en utilisant le test t de Student non apparié ou le test Mann-Whitney U pour des données anormalement distribuées.
  3. Fixer la signification statistique à P < 0,05. Effectuez toutes les analyses à l’aide d’un logiciel d’analyse statistique approprié.

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Résultats

Les animaux ont été répartis aléatoirement dans des groupes de survie post-reperfusion de 24 heures (n = 10) ou 72 heures (n = 10) pour la coloration terminale des TTC. Quatre rats supplémentaires ont subi un MCAO mais sont décédés avant la date finale prévue (taux de mortalité de 12,5 %). Le groupe SHAM comprenait n = 6. Ainsi, le nombre total d’animaux utilisés était de 30 (24 MCAO + 6 SHAM).

Les rats ont subi une MCAO de 60 minutes pour induire une ischémie...

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Discussion

Il est important de préciser que l’objectif principal de cette étude était la standardisation méthodologique plutôt que la découverte biologique. Le développement d’un protocole MCAO standardisé est essentiel pour réduire la variabilité inter-laboratoire et améliorer la reproductibilité dans la recherche sur l’AVC ischémique. Ce protocole améliore la transparence procédurale grâce à des mesures rigoureuses de contrôle qualité et corrige les lacunes techniques courantes dans la modélisati...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation des sciences naturelles de Pékin (n°7232269) et le projet de développement des sciences et technologies de la médecine traditionnelle chinoise de Pékin (n° JJ-2023-93).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
2% TTC staining solutionBeijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.T817025 g/bottle, ≥98 % purity
4% PFABeijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.P1110500 mL ready-to-use
Absorbable sutureShandong Weigao Group Medical Polymer Co., Ltd.VCP345H5-0 Vicryl
Adson forcepsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-110101×2 teeth, 12 cm
Dumont curved forcepsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-1105211 cm length, 0.05 mm fine tip
Feedback heating padShenzhen Reward Life Science & Technology Co., Ltd.6900137 ± 0.3 °C closed loop
ImageJNational Institutes of Healthversion 1.53k
Iris scissorsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-14060Curved tip, 10 cm
Micro-vascular clipsShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.JD-160101.5 cm curved clip
Non-absorbable silkShanghai Pudong Jin-Huan Medical Products Co., Ltd.S-23046-0 Black silk thread
PASS software NCSS, LLC, Kaysville, UT, USAversion 15.0 Sample size calculation software 
Rat brain matrixShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.686102 mm coronal slots
Silicone-coated nylon filamentShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.60-12500.35 mm OD, 30 mm silicone tip, EO-sterile
Small-animal anesthesia machineShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.R500IEIsoflurane vaporizer, induction chamber & mask included
SPSSIBM Corp., Armonk, NY, USAversion 26.0 Statistical analysis software
Vannas micro-scissorsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-14058Curved tip, 8 cm

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