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Liens mécanistes entre la dépression et la progression du cancer du poumon : implications thérapeutiques des antidépresseurs

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DOI :

10.3791/69574

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20 février 2026

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1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

Dans cet article

Résumé

Cette revue narrative explore les mécanismes biologiques reliant la dépression à la progression du cancer du poumon, en se concentrant sur les voies neuroendocrines et immunitaires. Il examine également les preuves du potentiel antitumoral de diverses classes d’antidépresseurs. Comprendre ces interactions peut orienter des stratégies de traitement intégrées pour améliorer les résultats des patients atteints de cancer du poumon atteints de dépression comorbide.

Résumé

Le cancer du poumon reste une cause majeure de mortalité liée au cancer dans le monde. La dépression, très répandue chez les patients atteints de cancer du poumon, nuit non seulement à la qualité de vie, mais affecte également négativement la progression de la maladie et les résultats du traitement via des voies biologiques complexes. Auparavant considérée comme une simple réaction psychologique, la dépression est désormais reconnue comme partageant des interactions physiopathologiques bidirectionnelles avec le cancer du poumon. Cette revue narrative passe en revue de manière exhaustive les preuves actuelles sur les mécanismes moléculaires reliant la dépression à la progression du cancer du poumon, en mettant l’accent sur la dysrégulation de l’axe hypothalamo-hypophyse-surrénale (HPA) et du système nerveux sympathique (SNS), l’inflammation médiée par les cytokines, ainsi que l’axe poumon-cerveau impliquant la signalisation BDNF/TrkB. Nous discutons également des implications thérapeutiques potentielles des antidépresseurs, notamment de leurs effets sur l’apoptose, l’autophagie et la modulation immunitaire. Les principales découvertes suggèrent que la dépression favorise la progression tumorale via des voies de stress chroniques, tandis que les antidépresseurs peuvent contrer ces effets par de multiples méthodes. Comprendre ces voies peut orienter des stratégies de traitement intégrées et améliorer le pronostic du cancer du poumon avec dépression comorbide.

Introduction

Le cancer du poumon est la tumeur maligne la plus courante au monde. Selon les dernières statistiques de l’Agence internationale de la recherche sur le cancer (CII), il y a eu 2,5 millions de nouveaux cas et 1,8 million de décès dus au cancer du poumon dans le monde en 2022, représentant respectivement 12,4 % et 18,7 % du nombre total de nouveaux cas et de décès dus à des tumeurs malignesdans le monde. Le cancer du poumon peut être classé en deux sous-types : le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Parmi ceux-ci, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 80 % des cas de cancer du poumon, la majorité des patients étant diagnostiqués à un stadeavancé et inopérable 2. Par conséquent, la chimiothérapie systémique est la méthode de traitement principale pour améliorer la survie et la qualité de vie despatients 3. Malgré des avancées significatives en thérapie ciblée et immunothérapie ces dernières années, qui ont considérablement amélioré la période de survie de certains patients, le pronostic global reste défavorable, la résistance au traitement et la récidive de la maladie posant des défis importants en pratiqueclinique 4.

La dépression est un trouble de l’humeur chronique caractérisé par une série de caractéristiques phénoménologiques uniques, notamment des sentiments de tristesse, une perte d’intérêt ou de plaisir, des troubles du sommeil et de l’appétit, et constitue une forme courante de détresse psychologique chez les patients atteintsde cancer 5. Des résultats récents indiquent un risque plus élevé de dépression après un diagnostic de cancer comparé à d’autres maladies, entraînant un taux de mortalité accru chez les patients atteintsde cancer 6,7. Des enquêtes épidémiologiques ont montré que la dépression est la plus répandue dans le cancer du poumon parmi tous les sous-types de cancer. La prévalence moyenne de la dépression chez les patients atteints de cancer est d’environ 15 %, avec une proportion significativement élevée de symptômes cliniquement significatifs de dépression et/ou d’anxiété chez les patients atteints de cancer du poumon, allant de 21 % à 44 %, bien plus élevée que dans d’autres populations atteintes de cancer, qui varient de 7 % à 23 %. Bien que la comorbidité dépressive existe entre plusieurs cancers, le cancer du poumon présente la prévalence la plus élevée et des schémas mécanistiques distincts, notamment en ce qui concerne le couplage HPA-immunité. Les revues précédentes n’ont pas fourni de cadre intégré reliant la dysrégulation neuroendocrinienne à l’action antitumorale antidépresseure. Pourtant, les mécanismes moléculaires reliant la dépression et la progression du cancer du poumon restent fragmentés et mal synthétisés.

Cette revue narrative synthétise les preuves actuelles sur la manière dont les altérations neuroendocriniennes et immunitaires liées à la dépression influencent la progression du cancer du poumon et examine les implications mécanistiques et thérapeutiques de l’utilisation des antidépresseurs. Nous nous concentrons principalement sur les preuves précliniques et cliniques liées au NSCLC et explorons trois systèmes biologiques clés : l’axe HPA/SNS, la signalisation inflammatoire et l’axe pulmo-cerveau, qui forment un réseau interdépendant médiant la progression tumorale. Étant donné que de nombreux antidépresseurs modulent ces mêmes voies de signalisation, leur double rôle potentiel dans la régulation de l’humeur et de la tumeur mérite un examen plus approfondi. Comprendre ces liens biologiques bidirectionnels peut guider des approches thérapeutiques intégratives pour améliorer les résultats chez les patients atteints de cancer du poumon et de dépression comorbide.

Revue et perspective

Cette revue narrative s’est basée sur une recherche complète dans la littérature publiée sur PubMed, Web of Science et Google Scholar de sa création à 2025, utilisant des mots-clés tels que « dépression », « cancer du poumon », « antidépresseurs », « axe HPA », « système nerveux sympathique », « inflammation », « BDNF », « ISRS », « IRSN ». Nous avons inclus des études précliniques et cliniques explorant les mécanismes et les effets thérapeutiques.

1. Association clinique entre la dépression et le pronostic du cancer du poumon

Un nombre croissant de preuves suggère que la dépression et l’anxiété chez les patients atteints de cancer sont associées à des coûts médicaux plusélevés 9 et à une adhésion moindre au traitementdu cancer 10,11. Une analyse rétrospective de 5 055 patients atteints de cancer aux États-Unis a révélé que les patients dépressifs avaient des visites médicales annuelles, des visites aux urgences et des hospitalisations significativement plus élevées que les patients atteints de cancernon dépressifs 12. De plus, la dépression et l’anxiété peuvent avoir un impact significatif sur le confort du patient, sa qualité de vie et la capacité à prendre des décisions de traitement appropriées, exerçant ainsi une influence négative sur la survie13,14. Chen et al.15 ont constaté que les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules souffrant de dépression présentaient un risque accru de diminution de la qualité de vie liée à la santé (HR-QOL) et de survie pendant la chimiothérapie par rapport à ceux sans dépression (P < 0,01). Plusieurs études prospectives portant sur des patients atteints de cancer du poumon8, 16, 17 ont montré une association statistiquement significative entre des scores de dépression plus élevés et un risque accru de mortalité par cancer du poumon.

2. Mécanismes biologiques de la dépression dans la promotion de la progression du cancer du poumon

  1. Dysrégulation de l’axe neuroendocrinien
    Le stress psychologique chronique est une caractéristique centrale de la dépression, conduisant à l’activation continue de deux principaux systèmes de réponse au stress dans le corps : l’axe hypothalamo-hypophyse-surrénalienne (HPA) et le système nerveux sympathique (SNS)17. L’axe HPA médie principalement la sécrétion des glucocorticoïdes (GC). Dans les états de stress chronique induits par la dépression, des niveaux persistants de cortisol, un GC majeur, exercent de larges effets immunosuppresseurs. Des études précliniques ont démontré que les glucocorticoïdes peuvent induire l’apoptose des lymphocytes T et des neutrophiles et inhiber les processus de présentation des antigènes, affaiblissant ainsi considérablement la réponse immunitaire antitumorale adaptative de l’organisme. Une étude prospective portant sur des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à un stade avancé a révélé que les personnes souffrant de détresse émotionnelle (dépression/anxiété) avant le traitement présentaient des niveaux de cortisol dans le sang périphérique significativement augmentés, étroitement associés à de moins bons résultatscliniques 18.
    En revanche, le SNS médie principalement la sécrétion de catécholamines telles que l’adrénaline (E) et la noradrénaline (NE)19. Lors des périodes de stress, le SNS améliore rapidement la vigilance et la résilience du corps face au stress ; cependant, sous stress chronique, l’activation soutenue du SNS augmente significativement les niveaux d’expression d’E, NE et d’autres neurotransmetteurs dans le microenvironnement tumoral. Lors de la liaison de NE/E aux récepteurs β-adrénergiques, cela peut directement favoriser la prolifération, la migration et l’invasion des cellules tumorales, et inhiber l’apoptose en activant les voies de signalisation en aval telles que la PKA et la MAPK20. De plus, cette voie de signalisation peut augmenter l’expression du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) et d’autres facteurs pro-angiogènes, fournissant des nutriments pour la croissance rapide destumeurs 21.
  2. Réponse inflammatoire
    L’apparition et la progression des tumeurs se caractérisent par une signalisation proliférative continue, l’évasion des facteurs inhibiteurs de croissance, l’angiogenèse, la résistance à l’apoptose cellulaire, ainsi que l’activation de l’invasion et des métastases. Le stress oxydatif peut activer les facteurs de transcription et entraîner l’expression de plus de 500 gènes différents, notamment des facteurs de croissance, des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines, des molécules régulatrices du cycle cellulaire et des molécules anti-inflammatoires. Le stress oxydatif prolongé peut moduler l’inflammation chronique, pouvant affecter la progression du cancer, suggérant une relation étroite entre le stress oxydatif, l’inflammation chronique et le cancer. Selon la théorie macrophage/lymphocyte T de la dépression, des réponses inflammatoires excessives peuvent conduire à la dépression. Plusieurs résultats de recherche indiquent que l’inflammation joue un rôle dans l’apparition et le développement de la dépression. Une expression accrue de médiateurs immunitaires innés a été observée dans le sang périphérique et le liquide céphalorachidien des personnes décédées par suicide, ces médiateurs apparaissant même dans le tissucérébral 22. Une méta-analyse a révélé des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, récepteur soluble IL-2 et protéine C-réactive) dans le sang périphérique des patients atteints de trouble dépressif majeur par rapport augroupe témoin 23. Des niveaux élevés de PCR dans les études longitudinales de population suggèrent une probabilité plus élevée de symptômes dépressifs ultérieurs, soutenant l’idée que l’activation du système immunitaire pourrait être un facteur pathologique dela dépression 24. Le stress chronique associé à la dépression affecte profondément la composition et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les études précliniques montrent de manière cohérente que le stress chronique réduit significativement la proportion et la fonction cytotoxique des lymphocytes T effecteurs CD8+ et des cellules tueuses naturelles (NK) dans les tissus tumoraux.
    Simultanément, l’état de stress favorise le recrutement et l’expansion de cellules immunosuppressives telles que les lymphocytes T régulateurs (Tregs) et les cellules suppressrices dérivées des myéloïdes (MDSC)25. Ces cellules inhibent directement l’activité des lymphocytes T effecteurs en sécrétant des cytokines immunosuppressives (telles que IL-10, TGF-β) et en exprimant des molécules inhibitrices (telles que-L1, CTLA-4), réduisant ainsi la capacité de l’organisme à éliminer les cellules tumorales. Les réponses inflammatoires impliquent également la régulation à la hausse de l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme qui dégrade le tryptophane en kynurénine. L’IDO est induite par des cytokines pro-inflammatoires et contribue à l’immunosuppression en inhibant la fonction des lymphocytes T et en favorisant l’expansion du Treg, créant ainsi un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Les cytokines pro-inflammatoires peuvent induire une activation excessive de l’axe HPA et libérer des glucocorticoïdes (GC) via la voie26 du facteur libérateur de la phospholipase A2 (PLA2)-prostaglandine E2 (PGE2). Induire l’apoptose lymphocytaire et réduire la fonction immunitaire en activant les récepteurs glucocorticoïdes (GR) sur les cellules immunitaires. La RG contrôle l’activation du facteur de transcription AP-1, qui régule l’expression des gènes impliqués dans la croissance, la différenciation et la transformation des lymphocytes, réduit l’activité de la télomérase dans les cellules immunitaires et accélère le vieillissementimmunitaire 27. Il est bien connu que l’immunosuppression ou le vieillissement augmente la susceptibilité au cancer.
  3. « Axe poumon-cerveau »
    Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est une protéine sécrétrice appartenant à la famille des protéines neurotrophiques, jouant un rôle crucial dans le développement neuronal et la neuroplasticité28. La BDNF favorise la croissance et le développement de neurones immatures, améliore les capacités de survie des neurones matures et renforce leurfonctionnalité 29. L’axe poumon-cerveau représente une voie de communication bidirectionnelle entre le système nerveux central et les poumons. Le stress psychologique chronique induit par le stress peut déclencher et aggraver les troubles émotionnels chez les patients atteints de cancer. Comparés aux adultes en bonne santé, les patients atteints de cancer atteints de troubles émotionnels présentent une diminution du volume de substance grise dans l’hippocampe et un élargissement du troisièmeventricule 30. Chez les patients dépressifs ou dans les modèles dépressifs induits par un stress léger chronique imprévisible (CUMS), l’expression du BDNF et de son récepteur récepteur de la tropomyosine kinase B (TRKB) diminuede 31. Cela exerce un certain effet dommageable sur la fonction de survie des neurones et augmente la susceptibilité aux dommages neuronaux. Le stress chronique conduit à une diminution de l’expression du BDNF dans le cerveau, ce qui peut influencer les processus périphériques à travers l’axe pulmo-cerveau. Les preuves émergentes suggèrent que les changements centraux du BDNF peuvent affecter le microenvironnement tumoral périphérique, avec la signalisation BDNF/TrkB activant des voies telles que PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC et JAK/STAT dans les cellules tumorales. De plus, il existe des diaphonies entre la signalisation BDNF et les réponses inflammatoires ; Le BDNF peut interagir avec des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6 et le TNF-α pour favoriser un microenvironnement pro-tumoral. Il a été rapporté que la liaison du BDNF au récepteur TrkB active des voies de signalisation telles que PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC et JAK/STAT, entraînant l’apparition et la progression maligne de l’ostéosarcome, du cancer du poumon et duneuroblastome 32,33,34. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la dépression/le stress affecte la fonction des facteurs neurotrophiques centraux et périphériques dans le cancer du poumon et influencent le développement du cancer nécessitent une élucidation plus approfondie.

3. Effets antitumoraux ciblés des antidépresseurs

  1. Antidépresseurs cliniques couramment utilisés pour la comorbidité cancer-dépression
    Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont considérés comme les antidépresseurs de première intention pour la comorbidité cancer-dépression en raison de leur bonne tolérance, de leur risque réduit d’effets indésirables et de leur moindre interactionmédicamenteuse 35. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) sont préférés comme options de traitement de première ligne car ils ont montré une efficacité et une tolérance supérieures aux ISRS et offrent des bénéfices potentiels pour améliorer la douleurneuropathique 36. Les antidépresseurs tricycliques classiques (ATC) ne sont pas couramment utilisés pour le traitement de la comorbidité cancer-dépression en raison de leur tolérance plus faible et de la possibilité d’interruption du traitement chez environ un tiers despatients 36. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont moins pris en compte en raison de leurs nombreuses interactions médicamenteuses avec lesanticancéreux. Récemment, trois antipsychotiques atypiques de deuxième génération (SGA) - la quétiapine, l’aripiprazole et l’olanzapine - ont été approuvés par la FDA comme traitements complémentaires contre la dépression, couramment utilisés en association avec des antidépresseurs dans le traitement de la dépression sévère. Ils ont montré une bonne efficacité dans le traitement de la dépression sévère et des troubles anxieux38.
  2. ISRS antidépresseurs
    Les ISRS sont actuellement les antidépresseurs de première intention les plus utilisés en pratique clinique, avec des médicaments représentatifs incluant la fluoxétine, la sertraline et la paroxétine. Leur action pharmacologique principale consiste à inhiber sélectivement la recapture de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) par la membrane présynaptique, augmentant ainsi la concentration de 5-HT dans la fente synaptique. Les ISRS améliorent non seulement l’humeur, mais dans le microenvironnement tumoral, les cellules T absorbent la 5-HT via le transporteur de sérotonine (SERT), tandis que les cellules tumorales dégradent la 5-HT via des enzymes comme la MAO-A, empêchant une captation excessive de la 5-HT et augmentant le signal extracellulaire 5-HT disponible pour les cellules T. Des études portant sur divers modèles de tumeurs chez la souris et l’humain ont confirmé que les ISRS peuvent augmenter significativement l’activité antitumorale des lymphocytes T. Lorsqu’ils sont combinés à l’anticorps monoclonal programmé de la protéine 1 (anticorps monoclonal-1), les ISRS présentent des effets synergiques puissants, atteignant même une régression tumorale complète chez certaines souris26.
    Parmi eux, la fluoxétine est un médicament représentatif des ISRS capable de réguler l’expression du facteur neurotrophe d’origine cérébrale, de la kinase B récepteur de la tropomyosine, entre autres, exerçant des effets neuroprotecteurs et antidépresseurs. Yang et al.39 établi un modèle de dépression murine utilisant CUMS chez des souris C57BL/6. Après l’implantation sous-cutanée de cellules de cancer du poumon LLC chez des souris déprimées, il a été constaté que le CUMS favorisait la croissance tumorale. In vitro, la fluoxétine a considérablement inhibé la prolifération, la migration et la formation de colonies des cellules A549, induisant l’apoptose. In vivo l’administration de fluoxétine a non seulement inversé significativement les scores comportementaux des modèles murins déprimés, mais a aussi amélioré le ratio 5-HT, tryptophane/sérotonine chez les souris porteuses de CUMS, augmenté les niveaux de cellules immunitaires CD4+ Th et CD8+ Tc chez la souris, réduit les Tregs CD25+ FOXP3+ et inhibé finalement la croissance tumorale. Une récente étude rétrospective de cohorte à grande échelle menée par Magagnoli et al.40 a fourni des preuves cliniques convaincantes soutenant les effets synergiques de la fluoxétine avec l’immunothérapie-1/L1. L’étude a évalué 2316 patients atteints de cancer (y compris des cancers du poumon, de la gorge, de la peau et des reins/urinaires) traités avec des inhibiteurs de-1/L1, dont 34 ont reçu un traitement concomitant à la fluoxétine. L’analyse pondérée des alrisques proportionnels de Cox par score de propension a montré une survie globale significativement meilleure chez les patients exposés à la fluoxétine par rapport aux non-exposés (HR : 0,59, IC 95 % 0,371-0,936). Le temps médian de survie chez les patients recevant la fluoxétine plus la thérapie-1/L1 était de 523 jours contre 317 jours pour ceux recevant uniquement la thérapie-1/L1. Il est important de noter que ce bénéfice de survie était spécifique à la fluoxétine et n’était pas observé avec d’autres antidépresseurs tels que la sertraline ou la venlafaxine, suggérant un mécanisme au-delà des effets antidépresseurs généraux. Les auteurs ont proposé que l’activité inhibitrice de l’inflammasome NLRP3 de la fluoxétine pourrait être à la base de cet effet synergique, car il a été démontré que l’inhibition de NLRP3 supprime le recrutement des cellules suppressrices dérivées des myéloïdes granulocytaires (PMN-MDSC) et améliore l’efficacité du traitement de la-140.
    Plusieurs études ont confirmé que les ISRS peuvent inhiber l’apparition et le développement de tumeurs en induisant l’autophagie via des voies immunitaires. Shao et al.41 ont constaté que la paroxétine et la fluoxétine réduisaient significativement la viabilité des lignées cellulaires de CPNPC (H460 et A549) de manière dépendante de la concentration. Des recherches supplémentaires ont révélé que la concentration de fluoxétine augmentait de façon dépendante des niveaux d’expression de p62 et LC3B dans les cellules A549, déclenchant la voie de signalisation ATF4-AKT-mTOR, induisant l’arrêt du cycle cellulaire et l’inhibition de l’autophagie pour supprimer la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses du poumon. Une autre étude a démontré que la sertraline surrégule l’expression du récepteur de la mort 5 (DR5), inhibant le flux autophagique, réduisant ainsi la résistance des cellules du cancer du poumon au ligand inducteur d’apoptose liée au facteur de nécrose tumorale (TRAIL) et augmentant la sensibilité apoptotique.
    De plus, il a été démontré que la fluoxétine inhibe le potentiel invasif et métastatique des cellules cancéreuses du poumon. Un in vivo Études42 a révélé que le traitement à la fluoxétine réduisait significativement l’expression des protéines liées à l’invasion et à la métastase, telles que la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) et l’activateur de plasminogène de type urokinase (uPA), dans des modèles murins porteurs de CPNM. De plus, la fluoxétine a activé les protéines apoptotiques caspase-3, -8 et -9 dans les cellules CL-1-5/F4 pour déclencher une signalisation apoptotique extrinsèque/intrinsèque et inhiber la croissance tumorale.
  3. IRSN antidépresseurs
    Les IRSN sont une autre classe importante d’antidépresseurs, comme la duloxétine, la venlafaxine et le nouveau ansofaxine43. Les IRSN inhibent la recapture de la 5-HT et de la NE, exerçant potentiellement des effets plus complexes sur des tumeurs étroitement liées à la voie de signalisation de la NE44. Si certaines études suggèrent une possible augmentation du risque de cancer du poumon, d’autres indiquent que les IRSN sont efficaces chez les patients atteints de comorbidité cancer du poumon-dépression45,46.
    Pour les patients atteints de CPNM porteurs de mutations EGFR, les inhibiteurs de tyrosine kinase (EGFR-TKI) constituent le traitement standard de première intention. Cependant, la plupart des patients développent souvent une résistance clinique. La duloxétine est couramment utilisée pour traiter la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie47. Une étude prospective, randomisée et ouverte a démontré que la duloxétine traite efficacement la douleur neuropathique chez les patients atteints de cancer du poumon et qu’elle est bien tolérée48. Ces dernières années, il a été démontré que la duloxétine présente des effets antiprolifératifs dans les cellules cancéreuses du pancréas grâce à la modulation des affections immunitaires et inflammatoires. Une étude pivot de 2024 réalisée par Jang et al.49 a fourni des informations mécanistiques cruciales sur la manière dont la duloxétine améliore l’efficacité des EGFR-TKI dans les CPNM, en traitant à la fois des contextes EGFR sauvages et mutants. La recherche a démontré que la duloxétine, unique parmi les IRSN testés (y compris milnacipran, venlafaxine et desvenlafaxine), induisait synergiquement la mort cellulaire lorsqu’elle était combinée aux EGFR-TKI (lapatinib, gefitinib, erlotinib) sur plusieurs lignées cellulaires de NSCLC (H1299, H460, A549). Sur le plan mécanistique, la duloxétine a été observée capable d’activer l’axe de signalisation ATF4/REDD1, entraînant la suppression de la voie mTORC1/S6K1 — un moteur clé de la croissance tumorale et un mécanisme de résistance connu aux EGFR-TKI. Cet effet a été confirmé dans les modèles de knockout REDD1 et d’ATF4, où la mort cellulaire synergique a été significativement atténuée. Il est important de noter que l’étude a inclus la lignée cellulaire résistante à l’EGFR-TKI H1975, qui porte la double mutation EGFR L858R/T790M. La duloxétine a considérablement augmenté la sensibilité de ces cellules résistantes aux EGFR-TKI, induisant environ 50 % de mort cellulaire en plus par thérapie combinée par rapport à l’un ou l’autre agent, tandis que d’autres IRSN ont montré un effet minime. Cela identifie un « sous-groupe de population efficace » potentiel pour la thérapie combinée à la duloxétine : les patients atteints de CPNQM, y compris ceux présentant une résistance à l’EGFR-TKI médiée par T790M acquise, où le ciblage de l’axe ATF4/REDD1/mTORC1 pourrait surmonter la résistance thérapeutique49.
    De plus, une étude publiée en 2025 a évalué de manière exhaustive l’ansofaxine dans un modèle murin de cancer du poumon combiné à la dépression50. Les résultats ont indiqué que, comparée à la fluoxétine et à la venlafaxine, l’ansofaxine avait des effets supérieurs dans l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses du poumon et la promotion de l’apoptose. L’ansofaxine, en tant que nouvel IRSN avec une inhibition triple de la recapture (sérotonine, noradrénaline et dopamine), présente des propriétés pharmacologiques uniques. L’ansofaxine a non seulement inversé efficacement l’état d’immunosuppression chez les souris modèles dépressives (augmentation significative de la proportion de cellules T CD8+, diminution de la proportion de Tregs), mais a également rétabli les niveaux de sérotonine (5-HT) et de noradrénaline (NE) dans le sérum tout en réduisant l’hormone du stress, le cortisol. Combinée à une immunothérapie triple (anti--1, anti-TNFR2, anti-PTP1B), le taux de survie des souris du groupe ansofaxine a considérablement augmenté, et l’expression de-L1 et TNFR2 dans les tissus tumoraux a également diminué de manière significative. Cela indique que l’ansofaxine possède non seulement des activités antitumorales et régulatrices immunitaires directes, mais sensibilise également efficacement les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI), démontrant un potentiel significatif comme choix idéal pour les patients atteints de cancer du poumon souffrant de dépression comorbide.
    Considérations de sécurité et limitations
    L’utilisation d’antidépresseurs chez les patients atteints d’un cancer du poumon nécessite une attention particulière aux effets indésirables potentiels et aux interactions médicamenteuses. Les ATC peuvent provoquer des effets anticholinergiques51, tandis que les IMAO présentent de nombreuses interactions médicamenteuses avec des médicaments anticancéreux52,53. Les ISRS et IRSN sont généralement mieux tolérés mais peuvent tout de même interagir avec certains agents chimiothérapeutiques ou thérapies ciblées via des voies pharmacocinétiques telles que la modulation enzymatique CYP450, qui peuvent affecter le métabolisme et l’efficacité des médicaments27,37. Une surveillance étroite des effets secondaires et l’individualisation des choix de traitement sont essentielles. Les preuves actuelles présentent plusieurs limites, notamment la surreprésentation des études précliniques, l’absence d’outils diagnostiques standardisés pour la dépression dans les populations atteintes de cancer, l’hétérogénéité des schémas de traitement et de la durée du suivi, ainsi que des données limitées sur la survie à long terme issues des études cliniques.

Conclusions

La dépression accélère la progression du cancer du poumon par l’activation chronique des voies neuroendocriniennes et inflammatoires, tandis que les antidépresseurs peuvent contrer ces effets en rétablissant l’équilibre immunitaire et en favorisant l’apoptose (Figure 1). Par une activation soutenue de l’axe HPA et du SNS, la dépression entraîne des niveaux élevés de cortisol et de catécholamines qui favorisent directement la prolifération des cellules tumorales et remodelent systématiquement le microenvironnement immunitaire tumoral, entraînant une altération de la fonction des cellules T CD8+ et une expansion du Treg (Tableau 1). Cela réduit l’immunité antitumorale et peut diminuer l’efficacité des immunothérapies telles que les ICI.

Bien que les antidépresseurs de différentes classes agissent sur diverses cibles et voies, ils partagent des mécanismes antitumoraux communs : (1) l’induction de l’apoptose cellulaire et de l’autophagie via la famille Bcl-2, les cascades de caspases, le mTOR et les voies MAPK ; (2) Modulation du microenvironnement immunitaire tumoral en régulant les niveaux de neurotransmetteurs (5-HT, NE), en inhibant les molécules immunosuppressives comme l’IDO, et en améliorant la composition des TME ; (3) Impact sur le métabolisme cellulaire en interférant avec la fonction mitochondriale et les niveaux de stress oxydatif.

Implications cliniques et translationnelles
Ces mécanismes neuroendocriniens et immunitaires suggèrent que la thérapie antidépresseur pourrait jouer un double rôle dans le soulagement des symptômes et la modulation tumorale. Cette compréhension pourrait orienter la pratique clinique en soutenant l’utilisation d’antidépresseurs comme thérapies adjuvantes en oncologie, en particulier chez les patients souffrant de dépression comorbide ; la surveillance des biomarqueurs neuroendocriniens (par exemple, cortisol, BDNF) dans la planification du traitement afin de guider des interventions personnalisées ; et la mise en œuvre précoce d’interventions psychologiques pour moduler les voies de promotion tumorale, améliorant ainsi potentiellement à la fois la qualité de vie et les résultats du traitement.

Orientations futures :
Des essais de phase II évaluant la fluoxétine ou la duloxétine combinées aux inhibiteurs de-1 dans les CPNPC sont justifiés. Des études prospectives stratifiant la réponse aux antidépresseurs selon l’activité de l’axe HPA ou le profil des cytokines inflammatoires aideraient à personnaliser le traitement. L’exploration de biomarqueurs reliant la régulation de l’humeur à la réponse tumorale est encouragée.

Intégrer la prise en charge psycho-oncologique dans les soins du cancer du poumon peut non seulement améliorer la qualité de vie, mais aussi renforcer l’efficacité thérapeutique grâce à une synergie biologique.

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Figure 1 : Modèle bidirectionnel de la progression du cancer du poumon causé par la dépression et des contre-mesures antidépresseurs. La dépression active l’axe HPA et le SNS, libérant du cortisol et des catécholamines, qui favorisent la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-6, TNF-α) et altèrent la neuroplasticité via une diminution de la signalisation BDNF/TrkB. Ces changements conduisent à un microenvironnement tumoral immunosuppresseur avec une augmentation des Tregs, une diminution des cellules T CD8+ et des cellules NK, ainsi qu’une régulation à la hausse de l’IDO,-L1 et VEGF, améliorant finalement la prolifération tumorale, l’invasion et la résistance à l’apoptose. Les antidépresseurs (ISRS, IRSN) inhibent la recapture de la 5-HT et de la NE, ce qui entraîne un renforcement immunitaire, un rétablissement de la signalisation BDNF, une réduction de l’inflammation et des effets antitumoraux directs via l’induction de l’apoptose et la régulation de l’autophagie. Les flèches indiquent l’activation (solide) ou l’inhibition (pointillée). Les boucles de rétroaction incluent l’amélioration de l’activation HPA par les cytokines et la réduction de la production de cytokines par les antidépresseurs. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Catégorie de mécanismeMolécules/voies clésEffets de la dépressionContre-mesures contre les antidépresseurs
Axe neuroendocrineAxe HPA (cortisol), SNS (NE, E), β-récepteurs adrénergiques↑ Le cortisol → l’immunosuppression ; ↑ NE/E → prolifération tumorale via PKA/MAPKNormaliser l’activité HPA/SNS ; Réduire les niveaux d’hormones du stress
Signalisation inflammatoireIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO,-L1, CTLA-4↑ Cytokines pro-inflammatoires ; ↑ cellules immunosuppressives (Tregs, MDSC) ; ↓ Cellules T CD8+ / cellules NK↓ Cytokines pro-inflammatoires ; ↑ CD8+ lymphocytes T ; ↓ Tregs ; modulation de l’activité IDO
Axe poumon-cerveauBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Signalisation BDNF/TrkB → altération de la neuroplasticité ; TME périphérique modifiéRestaurer la signalisation BDNF/TrkB ; modulation des facteurs neurotrophiques
Apoptose/AutophagieBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Résistance à l’apoptose ; Autophagie altérée↑ Apoptose via activation de la caspase ; Modulation du flux d’autophagie
Modulation immunitaire5-HT, SERT, NET, CD8+ T cells, Tregs,-1/-L1Niveaux altérés de neurotransmetteurs ; Dysrégulation immunitaire↑ 5-HT/NE via inhibition SERT/NET ; améliorer la fonction des lymphocytes T ; sensibilisez aux ICI

Tableau 1 : Mécanismes clés reliant la dépression à la progression du cancer du poumon et aux mesures contractuelles contre les antidépresseurs. Ce tableau résume les principales voies biologiques impliquées dans la relation dépression-cancer ainsi que les mécanismes correspondants par lesquels les antidépresseurs peuvent exercer des effets protecteurs. HPA : hypothalamo-hypophyse-surrénalienne ; SNS : système nerveux sympathique ; NE : noradrénaline ; E : épinéphrine ; IL : interleucine ; TNF-α : facteur de nécrose tumorale alpha ; CRP : protéine C-réactive ; IDO : indoléamine 2,3-dioxygénase ; BDNF : facteur neurotrophique dérivé du cerveau ; TrkB : kinase B récepteur de la tropomyosine ; TME : microenvironnement tumoral ; Tregs : lymphocytes T régulateurs ; MDSC : cellules suppressrices dérivées des myéloïdes ; 5-HT : sérotonine ; SERT : transporteur de sérotonine ; NET : transporteur de noradrénaline ; ICI : inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.

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