Research Article

Sclérose en plaques et malignités hématologiques : une étude de randomisation mendélienne bidirectionnelle

DOI:

10.3791/69575

⸱

January 16th, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude bidirectionnelle de randomisation mendélienne sur deux échantillons a utilisé le GWAS européen pour évaluer les liens causals entre la sclérose en plaques (SEP) et les malignités hématologiques (HM). La responsabilité génétique de la SEP était associée à des risques plus élevés de lymphome de Hodgkin et de leucémie non spécifiée ; aucune association avec d’autres sous-types ou dans des analyses inverses.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Des études observationnelles ont rapporté des associations entre la sclérose en plaques (SEP) et les malignités hématologiques (HM), mais les résultats restent incohérents. Nous avons réalisé une analyse bidirectionnelle de randomisation mendélienne (RM) sur deux échantillons en utilisant des statistiques d’association génomique à l’échelle du génome, disponibles publiquement, pour la EM (n = 115 803) et la HM (n = 218 792). Les estimations causales primaires ont été obtenues avec l’estimateur pondéré à l’inverse de la variance (IVW), complétées par des analyses de sensibilité prédéfinies pour l’hétérogénéité et la pléiotropie. La responsabilité génétiquement proxy à la SEP était associée à des probabilités plus élevées de leucémie (sous-type non spécifié) (rapport de chances [OR] 1,311, intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,002-1,716, P = 0,048) et de lymphome de Hodgkin (L) (OR 1,224, IC 95 % 1,052-1,425, P = 0,009), sans preuve d’autres leucémies, lymphomes ou sous-types de néoplasies plasmocellulaires (tous P > 0,05). Les tests n’ont montré aucune hétérogénéité substantielle ni pléiotropie directionnelle pour les analyses de leucémie (sous-type non spécifié) ou de HL. Ces résultats fournissent des preuves génétiques compatibles avec un risque accru de certains sous-types de HM chez les individus ayant une plus grande responsabilité génétique à la SEP ; Cependant, les signaux doivent être interprétés avec prudence et validés dans des ensembles de données plus larges et multi-ascendants ainsi qu’avec des cadres causaux supplémentaires.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La sclérose en plaques (SEP) est un trouble auto-immun chronique du système nerveux central caractérisé par une démyélinisation inflammatoire et un processus récidivant-rémittent pouvant entraîner un handicap et une charge sociale et familialeimportante 1. Les malignités hématologiques (HM) comprennent des néoplasies hétérogènes d’origine hématopoïétique ou lymphoïde et représentent environ 6,5 % de toutes les tumeurs dansle monde 2. Bien que les immunothérapies ciblées et les immunothérapies aient amélioré les résultats pour de nombreux patients, le pronostic reste faible pour un sous-ensemble3. La relation entre la SEP et la HM a été étudiée pendant des décennies avec des résultatsdivergents 4,5. Dans une étude du registre norvégien comprenant 6 883 cas de SEP et 37 919 témoins appariés, aucune association statistiquement significative n’a été observée entre la SEP et le risque de cancer hématologique. De même, une étude danoise n’a rapporté qu’une augmentation marginale statistiquement non significative de l’incidence de la HM chez les patients atteints de SEP par rapport aux témoins de la population. En revanche, certaines études de cohorte ont suggéré des risques plus élevés dans certains contextes ou sous-types : une étude prospective coréenne a rapporté une incidence de lymphome 4,52 fois plus élevée chez les individus atteints deSEP 6, et une grande analyse de cohorte (29 617 EM contre 296 164 non-SEP) a révélé un risque global global de HM plus élevé dans legroupe SEP 7. D’autres études, cependant, n’ont pas observé d’augmentation des risques de lymphome non hodgkinien (LNH) ou de LIB chez les patients atteints deSEP établie 8,9. Collectivement, les preuves d’une association — en particulier au niveau des sous-types HM — restent incertaines.

La randomisation mendélienne (MR) exploite les variantes génétiques de la lignée germinale comme substituts pour les expositions modifiables, sous le principe que l’allocation des allèles est effectivement aléatoire par rapport à de nombreux facteurs de confusion environnementaux10. En utilisant des instruments génétiques fortement associés à une exposition donnée, l’IRM peut renforcer l’inférence causale et réduire les biais liés à la confusion ou à la causalitéinverse 11.

Ici, nous appliquons un cadre d’IRM bidirectionnel à deux échantillons pour évaluer les liens causaux potentiels entre la SEP et les principales classes de HM — leucémie, lymphome et myélome multiple (MM) — d’un point de vue génétique. Déclaration d’originalité : À notre connaissance, il s’agit de la première RM bidirectionnelle à interroger systématiquement les relations MS-HM spécifiques à un sous-type tout en préspécifiant des paramètres opérationnels (seuils d’instrument, regroupement LD, harmonisation et diagnostic de sensibilité) afin de permettre une reproductibilité complète.

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Protocol

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Cette étude a analysé des statistiques désidentifiées, au niveau résumé de l’étude d’association génomique large (GWAS), qui sont publiquement accessibles. Conformément aux politiques du dépôt et aux approbations obtenues par les chercheurs initiaux, aucune nouvelle approbation du comité d’examen institutionnel ni consentement individuel éclairé supplémentaire n’a été requis pour cette analyse secondaire. Tous les GWAS contributeurs ont rapporté les procédures d’approbation éthique et de consentement dans leurs publications sources. Toutes les analyses ont été réalisées conformément aux directives institutionnelles et à la Déclaration d’Helsinki.

Aperçu et justification

L’étude a mis en œuvre un cadre bidirectionnel de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons, limité aux statistiques sommaires d’ascendance européenne, afin d’évaluer les relations causales potentielles entre la sclérose en plaques (SEP) et les malignités hématologiques (HM). La conception respecte les trois hypothèses fondamentales de la MR : la pertinence de l’instrument, l’indépendance vis-à-vis des facteurs de confusion et la restriction d’exclusion. Le flux de travail comprend donc (i) l’accès et la conservation des ensembles de données, (ii) la sélection des instruments à l’échelle du génome avec agrégementation par déséquilibre de liaison (LD), (iii) le criblage des confondeurs à l’aide de PhenoScanner, (iv) l’harmonisation des allèles avec traitement explicite des variantes palindromiques, (v) l’évaluation de la directionnalité via le test de Stieger¹², (vi) l’estimation primaire de l’IRM avec des méthodes complémentaires, (vii) un ensemble complet de diagnostics de sensibilité, et (viii) la génération standardisée de figures et de tables sous Contrôle à tests multiples. Chacune de ces étapes est décrite en détail dans les sous-sections suivantes du protocole, et un aperçu du pipeline est présenté à la Figure 1.

Matériaux, logiciels et RRIDs

Les analyses ont été réalisées dans la version R 4.3.1 (RRID :SCR_001905) en utilisant RStudio/Posit 2023.12+ (RRID :SCR_000432). Le regroupement LD, lorsqu’il était effectué localement, utilisait PLINK v1.9 (build 2.3 ; RRID : SCR_001757)13. L’estimation et l’extraction des données par RM utilisaient le paquet R TwoSampleMR v0.5.7 10 ; les recherches d’instruments pour les facteurs de confusion potentiels utilisaient le phénoscanner v1.0 ; la détection et la correction des valeurs aberrantes utilisaient MRPRESSO v1.0. Les versions exactes sont rapportées pour les paquets sans RRID.

Sources de données et accès

Les statistiques résumées sur la SEP ont été obtenues à partir de la méta-analyse du Consortium international de génétique de la sclérose en plaques, comprenant 47 429 cas de SEP et 68 374 témoins, avec un contrôle qualité harmonisé sur 15 cohortes. Les statistiques résumées HM ont été obtenues à partir de FinnGen (n total = 218 792 ; >16 millions de variantes) et comprenaient le lymphome de Hodgkin (HL), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire (FL), les lymphomes matures à cellules T/NK (MTNKL), d’autres lymphomes non Hodgkin (NHL) ou non spécifiés, de leucémie lymphoïde, de leucémie myéloïde, de leucémie de type cellulaire non spécifié et de néoplasies de myélome multiple(plasma cellulaire) 14. Les ensembles de données étaient consultés via le portail OpenGWAS de l’IEU en utilisant les identifiants d’accèsdocumentés 15. Toutes les analyses de cette étude étaient donc exclusivement basées sur ces ensembles de données GWAS au niveau résumé accessibles au public ; Aucune cohorte institutionnelle interne ou données individuelles de patients n’a été utilisée ou générée. Comme nous n’avons pas identifié de GWAS supplémentaires avec des définitions harmonisées de la SEP et des sous-types de malignité hématologique permettant une réplication complète du pipeline, la validation externe indépendante via un jeu de données séparé n’a pas été réalisée et est reconnue comme une limitation. Le protocole est conçu pour pouvoir être directement réappliqué aux futurs ensembles de données GWAS pour une validation indépendante.

Sélection des instruments et regroupement des LD

Pour chaque exposition, des polymorphismes mononucléotides (SNP) ont été sélectionnés selon la signification génomique (P < 5 × 10-8) en utilisant la fonction extract_instruments dans TwoSampleMR appliquée aux ensembles de données OpenGWAS. Pour garantir l’indépendance de l’instrument, le regroupement LD a ensuite été effectué contre un panneau de référence d’ascendance européenne en utilisant soit les utilitaires internes de regroupement de TwoSampleMR, soit localement avec PLINK, avec un seuil r² de 0,001 et une fenêtre physique de 10 000 kilobases. Lorsque PLINK était utilisé, les paramètres de la ligne de commande étaient fixés à un seuil de signification primaire de 5 × 10-8, r² = 0,001, et une fenêtre de 10 Mo afin que les instruments regroupés correspondent exactement à ces critères. La force de l’instrument a été évaluée à l’aide de la statistique F dérivée de l’estimation de l’effet de l’exposition et de son erreur standard (F ≈ β²/SE²) ; les variantes avec F < 10 ont été exclues des ensembles finaux d’instruments, et les SNP restants ont été transférés au dépistage du PhenoScanner.

Dépistage de confusion avec PhenoScanner

Pour minimiser la pléiotropie horizontale à travers les facteurs de risque connus, chaque instrument candidat a été interrogé dans le PhenoScanner V2 à travers le catalogue GWAS en utilisant le paquet R du phénoscanner (v1.0)16,17. Pour chaque SNP, nous avons demandé toutes les associations rapportées à P < 1 × 10⁻5 et avons inspecté manuellement les traits retournés. Les associations indiquant des liens avec des facteurs de risque hématologiques de malignité établis — tels que l’exposition liée au tabagisme ou des caractéristiques adiposées/anthropométriques (par exemple, indice de masse corporelle, circonférence de taille et mesures de graisse corporelle) — ou des associations directes avec des phénotypes hématologiques de la malignité ont conduit à l’exclusion du SNP correspondant de l’ensembled’instruments 18. Les catégories de caractères considérées comme excluantes étaient basées sur des preuves antérieures liant l’obésité et le tabagisme au risque de leucémie, de lymphome oude myélome 18,19,20. Les requêtes utilisaient des racines larges de mots-clés (par exemple, fumée, cigarette, IMC, obésité, taille, adipose, malignité hématologique, lymphome, leucémie, myélome). Toutes les suppressions étaient documentées dans un tableau de suivi accompagné du trait PhenoScanner qui déclenchait l’exclusion, et les listes d’instruments nettoyées étaient ensuite transmises à l’étape d’harmonisation.

Harmonisation et manipulation palindromique

Les allèles d’effet pour chaque SNP ont été harmonisés entre les ensembles de données d’exposition et de résultats à l’aide de la fonction harmonise_data dans le package TwoSampleMR (v0.5.7, R). Nous avons aligné tous les allèles de résultat à l’allèle d’effet d’exposition afin que des coefficients bêta positifs correspondent toujours au même allèle dans les deux ensembles de données. Les variantes palindromiques (A/T ou C/G) avec des fréquences intermédiaires d’allèle d’effet (0,42-0,58) dans le panneau de référence OpenGWAS ont été traitées comme ambiguës sur le brin et automatiquement supprimées en réglant l’action d’harmonisation pour supprimer des SNP ambiguës. Les SNP palindromiques avec des fréquences effet-allèle hors de cette plage ont été conservés et alignés en utilisant les fréquences allèles rapportées. Comme la disponibilité des allèles et le statut palindromique différaient légèrement selon les résultats de FinnGen, l’harmonisation a été effectuée séparément pour chaque phénotype HM, et le nombre final d’instruments entrant chaque analyse spécifique au résultat a été extrait des objets R harmonisés et rapporté dans les tableaux.

Évaluation de la directionnalité (filtrage Steiger)

La directionnalité a été évaluée en utilisant l’approche Steiger telle qu’implémentée dans la fonction steiger_filtering de TwoSampleMR. Pour chaque SNP, la fonction a d’abord calculé la variance expliquée (R²) dans l’exposition et le résultat à partir du coefficient bêta du GSA, de l’erreur standard et de la taille de l’échantillon. L’étude a ensuite retiré les instruments pour lesquels R² était plus élevé dans le résultat que dans l’exposition, indiquant une possible direction inverse de l’effet. Le filtrage Steiger a été appliqué séparément pour chaque jeu de données de résultats, et les instruments restants (lignes avec steiger_dir == TRUE) ont été sauvegardés et utilisés lors des analyses IRM ultérieures. Les décomptes post-Steiger des instruments ont été enregistrés pour chaque résultat et sont rapportés en même temps que les estimations de la RM.

Estimation primaire de la RM et contrôle par tests multiples

Les estimations causales primaires ont été obtenues avec une RM pondérée par l’inverse de la variance (IVW) dans un modèle à effets fixes utilisant la fonction RM dans TwoSampleMR, avec des méthodes spécifiées comme « mr_ivw », « mr_egger_regression » et « mr_weighted_median ». Pour chaque résultat de la MH, des instruments harmonisés et filtrés par Steiger ont été transmis à la RM, et des logaritariths odds ratios et des erreurs standard ont été extraits et exponentiés pour obtenir des odds ratios (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les traitsbinaires 21. Pour examiner la robustesse face à des violations modestes de l’hypothèse de non-pléiotropie, nous avons également appliqué les estimateurs de régression pondérée de la médiane pondérée etde MR-Egger 22,23, implémentés dans le même package. Lorsque le test Q de Cochran (de mr_heterogeneity) a révélé une hétérogénéité substantielle (P < 0,05), l’étude a également adapté des modèles de viveu à effets multiplicatifs aléatoires et a rapporté des résultats à effets fixes et aléatoires. L’erreur familiale sur les neuf résultats de la HM a été contrôlée par correction de Bonferroni avec α = 0,05/9 = 5,56 × 10-3 ; les associations avec des valeurs de P inférieures à ce seuil étaient considérées comme statistiquement significatives, tandis que celles avec 0,0056 ≤ P < 0,05 étaient interprétées comme suggestives et décrites avec prudence.

Diagnostic de la sensibilité : hétérogénéité, pléiotropie et valeurs aberrantes

La statistique Q de Cochran a été utilisée pour évaluer l’hétérogénéité entre instruments pour les modèles IVW et MR-Egger, implémentée via la fonction mr_heterogeneity dans TwoSampleMR. La pléiotropie horizontale directionnelle a été évaluée à l’aide du test d’interception MR-Egger (mr_pleiotropy_test) et du test global dans le paquetMR-PRESSO 24. MR-PRESSO24 a été exécuté avec les réglages recommandés en R (NbDistribution ≥ 5 000, SignifThreshold = 0,05) pour détecter les valeurs aberrantes influentes et quantifier la distorsion potentielle en comparant les estimations de la FIW avant et après la suppressiondes valeurs aberrantes 25. Des analyses sans filtre (mr_leaveoneout) ont été réalisées pour chaque paire exposition-résultat afin de déterminer si un SNP unique influençait de manière disproportionnée l’estimation globale. Pour des raisons de transparence et de reproductibilité, toutes les sorties de diagnostic ont été exportées depuis R et rapportées avec les décomptes d’instruments correspondants après harmonisation, filtrage Steiger et suppression des valeurs aberrantes MR-PRESSO.

Puissance de l’instrument et évaluation NOME

La force de l’instrument pour MR-Egger a été quantifiée à l’aide de la statistique I2GG, calculée comme 1 moins la moyenne des erreurs au carré des associations SNP-exposition divisée par leur variance entre instruments26. Des valeurs proches de 1 indiquent une meilleure conformité à l’hypothèse sans erreur de mesure (NOME) ; des valeurs plus basses suggèrent une possible dilution de régression et une interprétation prudente des résultats de la MR-Egger. I2GX a été calculé et rapporté pour chaque analyse spécifique au résultat final.

Randomisation mendélienne inverse

L’ensemble du pipeline a été répété dans le sens inverse en traitant chaque sous-type de HM comme l’exposition et le MS comme le résultat. Lorsque les instruments significatifs à l’échelle du génome étaient insuffisants pour une exposition donnée à la HM, un seuil de sélection assoupli de P < 5 × 10-6 était permis tout en maintenant les mêmes paramètres de regroupement de la lumière du diamètre, le dépistage par phénoscanner, les procédures d’harmonisation, le filtrage Steiger et les diagnostics de sensibilité. Les analyses utilisant des seuils assouplissants étaient clairement indiquées dans les tableaux et légendes de figures correspondants.

Visualisation et exportation de figures

Des graphiques dispersés, forestiers, entonnoirs et laisse-un-out ont été générés avec des légendes placées sous les panneaux et des tailles de police ajustées pour s’assurer que les labels ne masquent pas les données tracées. Les limites d’axe ont été standardisées selon des résultats comparables afin de faciliter la comparaison visuelle. Les figurines étaient exportées à un minimum de 300 dpi en formats sans perte tels que TIFF ou PNG. Toutes les valeurs numériques tracées ont été croisées avec les estimations rapportées afin d’assurer la cohérence entre le texte, les tableaux et les chiffres.

Reproductibilité et partage des données

Les graines aléatoires ont été corrigées lorsque cela était applicable, les versions logicielles ont été enregistrées, et les scripts d’analyse ainsi que les objets intermédiaires ont été archivés pour permettre la réexécution de toutes les étapes. Les identifiants d’acquisition de données et les définitions de phénotypes ont été documentés, et les listes d’instruments à chaque étape de filtrage – post-regroupement, post-harmonisation, post-filtrage Steiger et post-MR-PRESSO ont été préparées pour le téléchargement sous forme de fichiers tableur conformément aux directives de la revue.

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Results

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Sélection des variantes instrumentales

En utilisant un seuil de signification génomique de P < 5×10⁻8, 22 466 SNP ont été initialement prélevés pour la SEP. Après le regroupement LD dans PLINK (r² < 0,001, fenêtre 10 000 kb), 72 SNP sont restés comme instruments, chacun ayant F > 10 (plage 30-1 044). Pour minimiser la pléiotropie via des voies de risque connues, 11 SNPs associés à des facteurs potentiels de confusion HM (par exemple, indice de masse corpore...

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Discussion

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Cette étude de randomisation mendélienne (RM) sur deux échantillons dans une population d’ascendance européenne fournit des preuves génétiques compatibles avec un risque plus élevé de lymphome de Hodgkin (HL) et de leucémie de type cellulaire non spécifié chez les individus présentant une plus grande sensibilité génétique à la sclérose en plaques (SEP), sans montrer d’association convaincante avec d’autres sous-types de leucémie, des sous-types de lymphome non hodgkinien (LNH) ou des néo...

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Disclosures

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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Acknowledgements

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Nous remercions les participants et chercheurs de l’étude FinnGen et du projet IEU OpenGWAS, ainsi que les auteurs du GWAS original, d’avoir rendu publics les statistiques synthèses.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Correction de Bonferroni (&alpha ; = 0,0056)Référence de la méthode statistique   ;BC-0056Méthode de correction par tests multiples pour contrôler le taux de faux positifs
Statistique Q de CochranCochran, 1954 & nbsp ;Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)Utilisé pour évaluer l’hétérogénéité entre les instruments IRM
F-statistiqueDocumentation TwoSampleMR & nbsp ;F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)Mesure pour évaluer la force des instruments en IRM
Statistiques Résumées HM (GWAS)FinnGen  ;https://www.finngen.fi/enDonnées génomiques pour les cancers hématologiques (n = 218 792), incluant le lymphome de Hodgkin (HL), le lymphome non hodgkinien (NHL), la leucémie, etc.
Statistique I2GXBowden et al., 2016  ;I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)Statistique pour évaluer la conformité à l’hypothèse « aucune erreur de mesure »
Paramètres de regroupement LDPLINK  ;https://www.cog-genomics.org/plink/1.9Paramètres pour l’agglutination de la LD afin d’assurer l’indépendance des instruments génétiques
MR-PRESSO v1.0MR-PRESSO&NBSP ;1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)Logiciels pour l’hétérogénéité et la détection et correction des valeurs aberrantes
Statistiques résumées MS (GWAS)Consortium international de génétique de la sclérose en plaques & nbsp ;https://imsgc.netDonnées génomiques pour la sclérose en plaques (SEP) (n = 115 803), provenant d’une cohorte européenne
PhenoScanner V2PhenoScanner  ;1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)Base de données pour dépister les instruments génétiques à la recherche d’associations avec des facteurs de confusion connus (par exemple, le tabagisme, l’IMC)
PLINK v1.9PLINK  ;SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)Logiciels pour l’analyse d’association génomique et le regroupement des regroupements de déséquilibre de liaison (LD)
R version 4.3.1Fondation RSCR_001905 ( https://www.r-project.org)Logiciels de calcul statistique open source
Steiger TestMéthodologie TwoSampleMR & nbsp ;STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)Test statistique de directionnalité dans la randomisation mendélienne
TwoSampleMR v0.5.7RStudio / CRAN  ;1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)Package R pour l’analyse de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons
Médiane pondérée et MR-EggerMéthodes de randomisation mendélienneWM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)Estimateurs alternatifs pour l’analyse de sensibilité en IRM

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