Article de recherche

Analyse en théorie des graphes d’un réseau d’interaction protéine-protéine modélisé dans la voie de signalisation RAS

DOI :

10.3791/69681

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13 mars 2026

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1Department of Mathematics & Statistics, College of Science, King Faisal University, 2Department of Mathematics & Applied Mathematics, University of the Western Cape

Dans cet article

Résumé

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Cette étude applique un cadre de théorie des graphes à un réseau d’interactions protéine-protéine modélisé de la voie de signalisation RAS afin d’identifier les protéines centralement connectées de la zone 1 et de caractériser leur pertinence fonctionnelle et biologique.

Résumé

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La voie de signalisation RAS est un régulateur fondamental de la croissance, de la prolifération et de la survie cellulaire. La dysrégulation de cette voie est fortement impliquée dans le développement du cancer, mais les stratégies systématiques pour identifier quelles protéines de la voie représentent les cibles thérapeutiques les plus prometteuses restent limitées. Le but de cette étude était d’étudier la diversité des protéines centrales au sein de la voie de signalisation du SAR et d’évaluer leur importance fonctionnelle en biologie du cancer. Pour y parvenir, nous avons modélisé le réseau d’interactions protéine-protéine humain comme un espace métrique en utilisant un cadre de théorie des graphes. Les distances de trajet les plus courtes ont été calculées pour identifier les protéines les plus centrales, qui ont ensuite été classées en zones fonctionnelles. Les protéines situées dans la zone 1, représentant la zone la plus connectée, ont été croisées avec des ensembles de données de voies RAS sélectionnées. L’analyse d’enrichissement fonctionnel, l’évaluation d’oncogènes/suppresseurs tumoraux, ainsi que l’intégration des données du génome du cancer ont été utilisées pour interpréter les rôles biologiques et le potentiel thérapeutique. Les résultats ont révélé que 95,2 % des protéines centrales du SAR sont impliquées dans la signalisation, dont 59,5 % sont considérées comme essentielles. Des protéines clés telles que BCL2L1, RAF1, RHOA, MAP2K1, EGFR, CDC42 et ANGPT1 ont été identifiées comme des acteurs centraux dans des processus tels que la résistance à l’apoptose, la métastase, l’angiogenèse et la progression tumorale. Plusieurs de ces protéines ont également montré de fortes associations avec des oncogènes établis et des cibles thérapeutiques réussies. En conclusion, cette étude démontre que les protéines centrales de la voie de signalisation RAS présentent une diversité fonctionnelle qui sous-tend leur importance dans la progression du cancer. Ces résultats offrent un flux de travail reproductible basé sur un réseau pour identifier les candidats moléculaires pertinents pour les voies et contribuent au développement de thérapies cancéreuses plus précises et orientées vers les voies.

Introduction

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La voie de signalisation RAS est un régulateur critique de la communication cellulaire et a été largement étudiée en raison de son rôle central dans l’oncogenèse1. Cette voie, composée d’une série de protéines interconnectées, transmet des signaux extracellulaires au noyau, régulant ainsi des processus cellulaires clés tels que la prolifération, la croissance etla différenciation 2.

La découverte des oncogènes du SAR est issue des premières études sur les rétrovirus transformants, débutant par l’identification du virus du sarcome de Harvey dans les années 1960, qui a démontré que les gènes viraux pouvaient induire une transformation maligne chez les cellules demammifères 3. Ce concept a ensuite été étendu au cancer humain lorsque Der et ses collègues ont montré que les gènes transformants identifiés dans les lignées cellulaires du carcinome de la vessie et du poumon humain étaient homologues aux oncogènes du virus du sarcome de Harvey et Kirsten (HRAS et KRAS), établissant ainsi les gènes RAS comme de véritables oncogènes cellulaires impliqués dans les cancershumains 4. Des revues ultérieures ont résumé ces découvertes et leurs implications pour la biologie du cancer5.

Au-delà de l’oncologie, la signalisation RAS/MAPK dérégulée a également été impliquée dans des troubles cardiovasculaires, notamment les cardiopathies congénitales, les cardiomyopathies et les anomalies vasculaires, soulignant les rôles pléiotropes de cette voie dans divers contextes physiologiques et pathologiques 6,7.

De plus, il a été démontré que les SOAPATHIES RASopathies provoquent des manifestations cardiaques significatives, reliant une signalisation RAS/MAPK dérégulée aux maladies cardiovasculaires congénitales etacquises 8,9. De plus, des études sur de petites GTPases telles que RhoA mettent en lumière leur rôle dans l’hypertrophie cardiaque et la cardioprotection sous conditions de stress10,12. Ces résultats soulignent l’importance physiologique plus large de la signalisation du SAR en dehors de la biologie du cancer et justifient une exploration plus approfondie pour développer des interventions thérapeutiques ciblées dans divers contextes de maladies.

Plusieurs études computationnelles et bioinformatiques ont déjà exploré la voie de signalisation RAS en utilisant des approches basées sur réseau, enrichissement et biologie des systèmes. Ces études se sont concentrées sur la reconstruction des voies, les perturbations des réseaux causées par mutations, la diaphonie de signalisation et la prédiction de la réponse aux médicaments 13,14,15. Bien qu’informatives, la plupart de ces approches limitent l’analyse aux limites prédéfinies des voies ou s’appuient sur des mesures du réseau local. En revanche, la présente étude modélise l’ensemble du réseau d’interactions protéine-protéine humain comme un espace métrique et identifie les protéines centrales avant la cartographie des voies, offrant ainsi une perspective complémentaire et structurelle sur l’organisation de la signalisation RAS.

Les modèles de graphothérique offrent un cadre innovant pour comprendre des réseaux biologiques complexes. En conceptualisant le réseau d’interaction protéine-protéine (PPI) comme un espace métrique, les protéines peuvent être classées en zones selon leur distance au centre réseau17. Les protéines de la zone 1, qui représentent les nœuds les plus centraux et les plus connectés, sont souvent essentielles à la viabilité cellulaire et impliquées de manière disproportionnée dans les voies liées auxmaladies 18. Des études antérieures basées sur des réseaux ont démontré que les protéines centrales et hautement connectées exercent une influence disproportionnée sur la stabilité des réseaux, le flux d’information et la susceptibilité aux maladies, et sont fréquemment enrichies parmi les gènes essentiels et les cibles cliniquementpertinentes 19,20,21,22. Cependant, peu d’études ont appliqué ce cadre spécifiquement à la voie de signalisation RAS, laissant un vide dans notre compréhension de la manière dont la centralité du réseau se rapporte à l’oncogenèse médiatisée par RAS. L’étude actuelle comble cette lacune en identifiant systématiquement les protéines centrales au sein de la voie du SAR et en évaluant leur rôle dans la biologie du cancer. Cette approche améliore non seulement la reproductibilité en fournissant un protocole informatique clair, mais met également en lumière de nouvelles cibles pour les thérapies contre le cancer, faisant ainsi progresser l’intégration de la biologie des systèmes avec l’oncologie translationnelle.

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Protocole

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Cette étude s’est basée exclusivement sur l’analyse de jeux de données accessibles au public et n’a pas impliqué de participants humains, de sujets animaux ou d’échantillons de tissus. Par conséquent, aucune approbation du comité d’examen institutionnel (IRB) ou du comité de soins et d’utilisation des animaux (IACUC) n’était requise.

Collecte et prétraitement des données
Des données IPP humaines et des protéines de signalisation RAS sélectionnées ont été extraites de dépôts accessibles au public, notamment les ensembles de données d’interactions protéiques fonctionnelles Genome Biology23 et la Comparative Toxicogenomics Database (CTD) (https://ctdbase.org/). Les ensembles de données ont été standardisés en fichiers texte délimités par tabulation pour garantir l’uniformité. Le prétraitement comprenait la suppression des interactions dupliquées, l’élimination des boucles auto-humaines et le filtrage des entrées non humaines. Une liste complète de toutes les protéines incluses dans le fichier d’entrée standardisé délimité par tabulation est fournie dans le Tableau Supplémentaire S1.

Construction du réseau
Le réseau IPP humain a été modélisé comme un graphe dans lequel les protéines représentent des nœuds et leurs interactions des arêtes. Pour calculer les distances de chemin les plus courts, l’algorithme de Dijkstra a été implémenté à l’aide d’un script Python personnalisé intégré à la Boost Graph Library (C++) (http://www.boost.org/). Le nœud central était défini comme la protéine ayant la plus petite distance maximale de chemin court par rapport à toutes les autres. Le réseau a ensuite été divisé en zones en fonction de la distance à cette protéine centrale.

Classification des zones et cartographie des voies
Les protéines étaient classées en zones hiérarchiques (zone 1, zone 2, etc.) selon leur distance par rapport à la protéine centrale. La zone 1, contenant les protéines les plus centrales et les plus fortement connectées, a été sélectionnée pour analyse. Les protéines de la zone 1 ont été croisées avec des listes de protéines sélectionnées pour la signalisation du RAS. Toutes les procédures computationnelles employées dans cette étude suivent le cadre précédemment décrit par Fadhal et al.17, les travaux présents se concentrant spécifiquement sur l’interprétation biologique des protéines associées à la RA dans la première zone de réseau hiérarchique.

Analyse de l’enrichissement fonctionnel
L’analyse d’enrichissement fonctionnel a été réalisée à l’aide d’annotations CTD accompagnées de bases de données de voies sélectionnées, avec une signification statistique définie par un seuil corrigé de la valeur P de 0,01.

Évaluation des oncogènes et des suppresseurs tumoraux
Les protéines centrales chevauchant la voie de signalisation du SAR ont été examinées davantage pour leur rôle oncogénique ou suppresseur tumoral. Les données ont été extraites de projets de séquençage du génome cancéreux à grande échelle et validées par rapport à des bases de données liées au cancer. Les protéines ont été classées en oncogènes, suppresseurs tumoraux, protéines liées à l’apoptose, ou cibles thérapeutiques sur la base de preuvespubliées 24,25.

Reproductibilité et validation
Toutes les analyses computationnelles ont été répétées en triple exemplaire à l’aide de jeux de données indépendants de PPI. Ces procédures, incluant toutes les étapes du protocole et les détails de la mise en œuvre, ont été réalisées selon la méthodologie décrite dans notre travail précédemmentpublié 17. Les résultats étaient cohérents sur toutes les exécutions indépendantes, confirmant la robustesse et la reproductibilité du protocole. Pour garantir la reproductibilité, chaque étape du flux de travail a été examinée et décrite avec suffisamment de détails pour clarifier la manière dont l’analyse est réalisée. Le flux de travail complet, y compris le code source et les jeux de données, est fourni dans le Supplementary Data S4. Toutes les analyses peuvent être reproduites sur une station de travail standard sans nécessiter de matériel spécialisé.

Schéma de flux de travail
Un schéma général de la conception de l’étude est fourni (Figure 1). Ce schéma résume chaque étape du protocole : 1) Collecte et prétraitement des données, 2) Construction du réseau, 3) Classification et cartographie des zones, 4) Analyse d’enrichissement fonctionnel, 5) Évaluation des oncogènes/suppresseurs tumoraux, et 6) Visualisation des résultats.

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Résultats

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Dans nos travaux précédents, nous avons développé la méthodologie basée sur les zones pour modéliser les réseaux PPI comme des espacesmétriques 17. Cette approche a permis de classer les protéines en zones hiérarchiques selon leur distance du nœud central ; la zone 1 représentant les protéines les plus connectées et fonctionnellement essentielles. S’appuyant sur cette base, la présente étude se concentre spécifiquement sur les protéines de la zone 1 identifiées da...

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Discussion

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Cette étude présente un cadre en théorie des graphes pour analyser les réseaux d’interactions protéine-protéine au sein de la voie de signalisation du SRA afin d’identifier les protéines centralement connectées ayant une pertinence fonctionnelle. En modélisant le réseau PPI comme un espace métrique et en se concentrant sur les protéines de la zone 1 définies par des distances minimales de chemin court, l’analyse met en lumière les protéines occupant des positions structurellement central...

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Déclarations de divulgation

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Tous les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts liés à cette œuvre.

Remerciements

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Ce travail a été soutenu par le Doyennet de la Recherche Scientifique, Vice-Présidence aux Études Supérieures et à la Recherche Scientifique, Université King Faisal, Arabie Saoudite KFU260567.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Protéines humaines et trait de trait ; Ensembles de données d’interactions protéiquesDépôts publics (Genome Biology, BioGRID, IntAct)IDs d’acquisition (cités dans les références)N/A
Liste des protéines des voies de signalisation du SRABase de données de toxicogénomique comparativehttps://ctdbase.org/  ;RRID : SCR_006530
Python (version 3.10 ou ultérieure)Fondation Python Software (États-Unis)https://www.python.org/RRID : SCR_008394
Bibliothèque de graphes Boost (C++)Boost.org (États-Unis)https://www.boost.org/N/A
Cytoscape (utilisé pour la visualisation)Cytoscape ConsortiumVersion 3.9.1RRID : SCR_003032
Données de séquençage du génome du cancer à grande échelleL’Atlas du Génome du Cancer (TCGA)https://www.cancer.gov/ccg/research/genome-sequencing/tcgaRRID : SCR_003193

Références

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Mots-clés

Central ProteinsCancer ProgressionFunctional EnrichmentTherapeutic TargetsOncogene EvaluationNetwork ModelingApoptosis Resistance

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