Article de revue
Cet article passe en revue systématiquement les propriétés chimiques du salidroside (Sal), ses effets pharmacologiques sur les cibles cellulaires et les voies de signalisation. Le sal exerce des activités contre le vieillissement et les cancers, y compris l’adénocarcinome ductal pancréatique, très malin, en atténuant les événements de stress oxydatif.
Le salidroside (Sal) est le principal constituant actif du genre Rhodiola , qui est généralement transformé en herbes médicinales précieuses et en aliments fonctionnels. Le Sal est devenu un point central dans les thérapies contre le vieillissement et le cancer, notamment l’adénocarcinome canalaire pancréatique, hautement maligne, en raison de ses activités biologiques multi-cibles. Cette revue résume systématiquement les propriétés chimiques du Sal, ses effets pharmacologiques sur les cibles cellulaires et les voies de signalisation, ainsi que les mécanismes sous-jacents à ses effets anti-âge et anti-cancereux. La structure moléculaire de Sal, caractérisée par des liaisons glycosidiques et des groupes hydroxyles, lui confère une activité antioxydante et la capacité d’interagir avec plusieurs protéines. En réduisant les niveaux cellulaires des espèces réactives de l’oxygène (ROS), Sal module plusieurs axes de signalisation liés au bien-être humain, notamment Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 et d’autres voies. En conséquence, Sal exerce ses effets anti-âge en atténuant le stress oxydatif, en prévenant la sénescence cellulaire et en améliorant la fonction cardiovasculaire, tandis que ses activités anticancéreuses sont alimentées par l’inhibition de la prolifération/survie cellulaire, de la migration/métastase, et de la modulation du microenvironnement et de l’immunité tumorale. Cette revue pourrait contribuer à une compréhension plus approfondie des activités biologiques de Sal et faciliter sa transition des découvertes en laboratoire vers des applications cliniques dans le vieillissement et la gestion du cancer.
Le genre Rhodiola (par exemple, Rhodiola crenulata et Rhodiola rosea) estune classe de plantes relativement rares et précieuses originaires des régions d’altitude d’Asie, d’Europe et d’Amérique du Nord. La rhodiola pousse sous la forêt ou sur des pentes herbeuses dans des zones froides à une altitude de 1800-2700 m, principalement répartie dans l’hémisphèrenord 1. En Chine, les zones de production de Rhodiola sont concentrées dans le plateau Qinghai-Tibet et les hautes montagnes du sud-ouest et du nord-ouest, notamment le Tibet, le Yunnan, le Sichuan, le Qinghai, le Xinjiang et leGansu 2. Traditionnellement, la racine ou les extraits du genre Rhodiola ont été utilisés pour traiter le mal d’altitude, la fatigue, les maux de tête, l’hystérie, les hernies, les pertes et la stase sanguine, etc.3.
En raison des bienfaits pour la santé de la Rhodiola, ces plantes, en particulier leurs racines, sont généralement séchées et transformées en précieuses herbes médicinales. En plus de la décoction selon les formules de la médecine traditionnelle chinoise, cette herbe peut également être consommée au quotidien. Les méthodes de consommation quotidienne incluent l’infusion du thé ou du vin, la cuisson de la soupe, la cuisson de la bouillie et le mélange de la poudre dans de l’eaubouillie 1,4.
Dans les années 1960 et 1970, avec le développement de la phytochimie, les scientifiques soviétiques et chinois ont commencé à étudier systématiquement la composition chimique de Rhodiola rosea. Les chercheurs ont isolé un composant présentant une activité physiologique significative à partir des racines de cette plante. Ce composé chimique est appelé salidroside (Sal), également connu sous le nom de rhodioloside ou rhodosine, appartenant à la classe des composés phényl-éthanolique glycosides. D’autres études ont démontré que, dans la plupart des cas, c’est le Sal, mais pas d’autres composés issus de R. rosea, qui peut reproduire les effets thérapeutiques de cette plante, ce qui suggère qu’elle est le principal constituant actif 3,5. Par la suite, le Sal a également été trouvé chez d’autres espèces, notamment R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. et Rehmannia glutinosa Libosch, ainsi que des prescriptions de médecine traditionnelle chinoise telles que Yinchenhao Tang, Shuanghong Huoxue Capsule et NuodikangCapsule 3. Il peut être extrait directement de ces plantes à l’aide de méthodes physiques telles que l’extraction assistée par ultrasons et l’extraction par dioxyde de carbone supercritique (SC-CO2) 6. Le Sal peut également être synthétisé par des voies biologiques, chimiques etbiocatalytiques 7.
Ces dernières années, Sal a attiré une attention significative en raison de son potentiel à réguler divers processus biologiques, avec des effets démontrés de résistance aux stress, de modulation du système immunitaire, de soulagement de la fatigue, d’inhibition des cancers, etc.8. Ces propriétés pharmacologiques placent Sal comme un point central de la recherche médicale moderne, en particulier dans les maladies et cancers liés au vieillissement. Cette revue résume de manière exhaustive les mécanismes des effets anti-âge et anticancéreux de Sal, impliquant son activité antioxydante, ses cibles cellulaires et ses voies en aval. Cet article a une importance potentielle pour comprendre l’activité biologique du Sal et promouvoir ses applications dans le bien-être humain.
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Propriétés chimiques et cibles organismiques du Sal liées au bien-être humain
La formule chimique de Sal est C14H20O 7, avec le nom chimique 2-[4-hydroxyphényl] éthyle β-D-glucopyranoside. Il est très soluble (≥ 100 mg/mL) dans l’eau ou le méthanol mais peu soluble (≤ 0,1 mg/mL) dans l’éther diéthylique, et apparaît sous forme de poudre cristalline blanche à jaune pâle possédant une excellente stabilité thermique (avec un point de fusion d’environ 160 °C)6.
Le sal contient plusieurs groupes hydroxyles (comme montré à la Figure 1), qui permettent à ce phénylpropanoïde d’interagir avec et d’absorber les radicaux libres. De plus, Sal exerce ses effets de récupération des radicaux libres en modulant les voies de signalisation associées à la génération ou à l’élimination des espèces réactives de l’oxygène (ROS)9.
De plus, la structure moléculaire de Sal facilite les interactions avec diverses protéines cellulaires, induisant un large éventail d’activités pharmacologiques. Plus précisément, Sal contient plusieurs sites actifs, tels que les groupes hydroxyles, les liaisons glycosidiques, etc. Ces groupes peuvent former des liaisons hydrogène, des interactions hydrophobes ou des interactions électrostatiques avec des domaines structuraux spécifiques de différentes protéines (comme les centres actifs enzymatiques, les sites de liaison des récepteurs). Par exemple, sa portion de glycoside peut se lier à la surface de la protéine par liaison hydrogène, tandis que la structure de l’anneau benzénique peut être intégrée dans des poches hydrophobes. En utilisant la technologie de résonance plasmonique de surface en temps réel (SPR), Yao et al. ont démontré que Sal se lie directement à Nrf2, stabilisant ce facteurde transcription 10. Une étude de Hong et al. a révélé que le Sal augmente l’activité ATPase de HSC70-11. Récemment, il a été rapporté que Sal active PI3K et AKT, probablement par interaction physique avec les deuxkinases 12. Cela est cohérent avec les résultats du docking moléculaire de Zhang et al., qui ont identifié d’autres protéines potentielles associées au Sal telles que l’albumine, l’IL6, le MMP9 et la caspase-3, bien que ces interactions nécessitent une validationexpérimentale 13. En plus de ces protéines, d’autres cibles directes signalées de Sal incluent le facteur inductible par hypoxie 1α (HIF-1α), le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), comme indiqué dans le tableau 1. Grâce à ces caractéristiques chimiques et cibles cellulaires, Sal module un large éventail de voies de signalisation. Ces voies sont listées dans le tableau 2 et décrites dans les sections suivantes.
Régulation médiée par le Sal des voies de signalisation liées à la santé humaine
Sal a démontré des effets thérapeutiques pour divers troubles, notamment des cancers, notamment l’adénocarcinome ductal pancréatique, connu comme le roi des cancers, ainsi que des maladies neurodégénératives telles que le syndrome d’Alzheimer. Dans le développement et la progression de ces maladies, de nombreuses voies de signalisation cellulaire sont impliquées. Les thérapies de Sal sont attribuées à leur régulation de ces voies, soit par interaction directe avec les protéines, soit par la récupération des radicaux libres. Notamment, ces voies sont entrelacées et forment un réseau complexe. Les voies de signalisation régulées par Sal sont résumées ci-dessous et illustrées à la Figure 1.
Sal réduit directement les ROS pour réguler ses voies en aval
Comme montré à la Figure 1, plusieurs groupes hydroxyles sont présents dans Sal. Ces groupes réducteurs peuvent réagir directement avec les ROS, neutralisant efficacement leur activité et bloquant les réactions en chaîneoxydative 14. À faibles niveaux, les ROS fonctionnent comme des molécules de signalisation redox, jouant un rôle crucial dans le maintien de la prolifération cellulaire, de la différenciation et de la migration. Cependant, une production excessive d’ROS entraîne des modifications oxydatives et des dommages à l’ADN, aux protéines, aux lipides et aux polysaccharides, altérant leurs fonctions et favorisant l’apparition et la progression desmaladies 15. Les ROS sont principalement générés dans les mitochondries en raison de la fuite électronique et de leur interaction avec l’oxygène lors de la synthèse d’ATP. Dans les cellules cancéreuses, les niveaux de ROS sont nettement élevés en raison d’une consommation incomplète d’oxygène et de glucose, ainsi que d’une glycolyseaccélérée 16.
Plusieurs protéines, en particulier les kinases, sont activées par les ROS. En diminuant les niveaux de ROS, le Sal induit l’inactivation de ces molécules de signalisation, telles que le facteur inducible par hypoxie 1α (HIF-1α)17,18,19, la protéine kinase activée par AMP (AMPK)20, l’homologue phosphatase et tensine (PTEN)21, la Src kinase 22, la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)23,24, et la protéine de choc thermique 70 (HSP70)22. Ces molécules de signalisation inactivées régulent ensuite les effecteurs en aval, notamment VEGF, AKT et NOX2.
En plus de ses effets directs de réduction des ROS, le Sal réduit également indirectement les ROS en modulant les axes impliqués dans la production ou le dégagement des ROS. Par exemple, elle régule les voies SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 et HSP90/SMYD325, 26, 27, qui sont abordées plus en détail ci-dessous.
Sal régule Nrf2 et ses gènes en aval
Le facteur nucléaire érythroïde 2-lien facteur 2 (Nrf2) est un facteur de transcription critique qui joue un rôle clé dans les réponses cellulaires au stress oxydatif et à la défenseantioxydante 28. Elle aide les cellules à contrer les dommages oxydatifs causés à la fois par des facteurs de stress internes et externes en régulant l’expression d’une série d’enzymes antioxydantes etdétoxifiantes 29.
Une étude d’amarrage moléculaire indique que Sal présente une forte affinité de liaison pour Nrf230. L’interaction physique associée entre Sal et Nrf2 a été confirmée par la résonance plasmonique de surface et les tests de déplacement thermiquecellulaire 10. Cette interaction stabilise probablement Nrf2 en réduisant son ubiquitination et sa dégradation médiées par Keap1, augmentant ainsi les niveaux de la protéine Nrf2 et favorisant sa translocation vers le noyau31. Une fois dans le noyau, Nrf2 se lie à des protéines telles que Maf et Jun pour former des hétérodimères, qui interagissent avec l’élément de réponseantioxydant 28. Cette interaction améliore l’expression des gènes cibles en aval, notamment la glutathion peroxydase 4 (GPX4), le transporteur système X− (SLC7A11)30, l’hémi-oxygénase 1 (HO1), NAD(P)H : quinone réductase 1 (NQO1)28, et la sirtuine 3 (SIRT3)10. Ces gènes protègent collectivement les cellules contre le stress oxydatif, la ferroptose, l’apoptose et la sénescence cellulaire30,32.
Sal active SIRT1/3 et régule leurs voies en aval
Les Sirtuines (SIRT) sont une famille d’histones déacétylases dépendantes de NAD+ (SIRT1-7) qui jouent un rôle important dans le métabolisme, l’inflammation, le vieillissement et les réponsesantioxydantes 33.
Plusieurs études démontrent que Sal peut se lier directement à SIRT1-8 et activer, ou augmenter son expression en inhibant miR-22-34. Cela conduit à la déacétylation de facteurs de transcription clés tels que le coactivateur gamma activé par les proliférateurs de peroxysome 1-alpha (PGC-1α), p53 et le facteur nucléaire-κB (NF-κB), régulant ainsi l’expression des gènes impliqués dans la fonction mitochondriale et l’homéostasie (par exemple, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. De plus, Sal réduit les niveaux de cytokines inflammatoires telles que TNF-α, IL-1β et IL-6 via l’axe SIRT1/NF-κB35. Un travail récent a révélé que Sal sous-régule NF-κB et son gène ciblé, le domaine pyrinique de la famille des récepteurs NOD contenant 3 (NLRP3), induisant la formation de l’inflammasome NLRP3, l’activation de la caspase-1, ainsi que la maturation et la sécrétion ultérieures des cytokines pro-inflammatoires IL-1β etIL-18 36,37.
Un autre membre de la famille des sirtuines, SIRT3, est régulé positivement par le facteur de transcription Nrf2, qui est directement ciblé et stabilisé par Sal comme mentionnéci-dessus 10. En revanche, NF-κB peut être supprimé par SIRT338. Ces résultats suggèrent que Sal pourrait déterminer la diversité des joueurs en aval de Nrf2, SIRT3 et NF-κB via la diaphonie entre cesaxes 10,39.
Le Sal supprime le NF-κB non seulement via SIRT1/3 mais aussi par d’autres voies. En se liant à l’AhR, Sal inhibe sa translocation nucléaire et régule à la baisse la transcription dépendante de l’AhR de CYP1A1/1B1. Ces gènes en aval ont été rapportés comme médiateurs de la générationROS 32, 40, 41. De plus, le Sal bloque l’interaction entre AhR et NF-κB, réduisant l’activation de NF-κB et l’expression subséquente de facteurs inflammatoires tels que CD68 etICAM132.
Sal inhibe ou active PI3K/AKT ainsi que les voies en aval
La voie PI3K/AKT est une cascade de signalisation cruciale qui régule la croissance cellulaire, la prolifération, la survie, le métabolisme et la migration42. Le Sal semble soit inhiber, soit activer la voie PI3K/AKT, selon le contexte cellulaire.
Des études suggèrent que Sal peut inhiber la voie PI3K/AKT dans les cellules cancéreuses par divers procédés. D’une part, Sal supprime l’activation médiée par ROS de Src et HSP70 ; par la suite, PI3K et AKT sontdésactivés 22,43. De plus, par un mécanisme inconnu, Sal active le PTEN, qui inhibe la phosphorylation et l’activation de l’AKT21. En revanche, Sal inhibe l’AKT en augmentant l’expression de miR-195, bien que le mécanisme exact resteincertain 44. Les effecteurs en aval de l’AKT, tels que la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), les kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2) et FOXO1, sont régulés par le Sal, affectant l’activation ou l’expression de protéines liées à l’autophagie et à la ferroptose, telles que LC3, p62, GPX4, SREBP1 et SCD1 21,44,45. Sal se lie également directement à mTOR pour le stabiliser ; cependant, la phosphorylation/activation du mTOR est régulée à la baisse par le Sal21.
Inversement, certaines preuves suggèrent que Sal active la voie PI3K/AKT dans les cellules non cancéreuses. En se liant directement aux résidus d’acides aminés clés de PI3K et AKT, Sal améliore la phosphorylation des deux kinases, favorisant la survie cellulaire et augmentant la capacitéantioxydante 12. De plus, Sal active l’AMPK, qui phosphoryle directement l’AKT 46,47. Cela entraîne la translocation de FOXO1 du noyau vers le cytoplasme48, soulageant son inhibition de PDX1 et restaurant la localisation nucléaire de PDX1 pour améliorer la fonctioncellulaire 20 de β. Le docking virtuel inverse prédit que Sal se lie au domaine de liaison nucléotidé de HSC70, l’activant pour augmenter l’expression du facteur neurotrophe dérivé du cerveau (BDNF). La hausse du BDNF renforce encore la phosphorylation de l’AKT et favorise les gènes liés à la survie cellulaire, tout en réduisant l’expression des gènes pro-apoptotiques 11,49,50.
La différence dans les effets de Sal sur la signalisation PI3K/AKT entre cellules cancéreuses et non cancéreuses pourrait être attribuée aux niveaux différentiels de ROS ainsi qu’au statut mTOR dans ces types cellulaires. Les cellules cancéreuses présentent généralement des niveaux élevés de ROS, ce qui peut activer la voie PI3K/AKT en stimulant plusieurs joueurs, notamment PI3K, SRC et HSP70 ; les puissantes activités antioxydantes de Sal entraînent probablement une régulation à la baisse de cet axe22,43. Le mTOR anormalement activé, qui est une cible directe de Sal, pourrait également contribuer à l’effet inhibiteur de cette petite molécule sur la voie PI3K/AKT/mTOR dans les cellulescancéreuses 21. Avec des niveaux normaux de protéines ROS et mTOR, Sal peut activer cette voie via PI3K, AMPK et HSC70 dans des cellules noncancéreuses 12,46,47.
Sal inhibe la voie JAK2/STAT3
La voie JAK/STAT, en particulier l’axe JAK2/STAT3, joue un rôle crucial dans l’immunité, l’hématopoïèse, la survie cellulaire et la progression ducancer 51.
Les preuves expérimentales montrent que Sal réduit la phosphorylation de JAK2 etSTAT3 51. Le STAT3 phosphorylé forme des dimères et se transloce vers le noyau, où il se lie aux régions promoteurs de MMP-2 et MMP-9, favorisant ainsi leurtranscription 52. Par conséquent, l’inhibition de STAT3 par Sal diminue l’expression de ces métalloprotéinases matricielles (MMP). La régulation à la baisse de ces MMP entraîne la suppression de l’invasion et des métastases dans les cellules cancéreuses du côlon. De plus, Sal inhibe la voie JAK2/STAT3 dans les cellules ostéosarcome, régulant miraculeusement à la baisse la protéine anti-apoptotique Bcl-2 tout en augmentant les protéines pro-apoptotiques telles que Bax, la caspase clivée 3/7/953.
Des études ultérieures ont montré que l’inhibition médiée par le Sal de la voie JAK2/STAT3 se produit par l’inactivation de l’EGFR. L’EGFR est une protéine réceptrice transmembranaire qui, lors de la phosphorylation, active la kinase en avalJAK2 54. Dans les cellules du cancer du sein triple négatif (TNBC), le Sal se lie au site de liaison à l’ATP de l’EGFR, réduisant ainsi sa phosphorylation et l’inactivant. Cela conduit à une diminution de la phosphorylation de JAK2, de la translocation nucléaire de STAT3 et de l’activité de liaison à l’ADN, régulant finalement à la baisse l’expression des MMP et d’autres facteurs pro-invasifset pro-angiogéniques 55.
Autres axes
Outre les axes mentionnés ci-dessus, d’autres molécules cellulaires ont également été signalées comme étant exposées à Sal. Par exemple, la NADPH oxydase 2 (NOX2) et sa kinase en aval JNK sont inactivées à la suite de la stimulationAMPK 20 induite par Sal ; en plus des protéines de choc thermique HSP70 et HSC70, HSP90 serait directement lié à Sal, induisant une inhibition marquée de son activité ATPase et un blocage de son interaction avec SMYD3, qui est une hythylase histone et une protéine cliente de HSP90-56. En se liant directement à HIF-1α, le Sal atténue la dégradation de ce facteur de transcription et régule à la hausse ses gènes en aval, tels que le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF)57,58. Récemment, on a découvert que Sal active la voie Notch et régule à l’augmentation l’expression de Notch1, Hes1/5 et ITGB1 avec un mécanismeinconnu 59.
En agissant sur ces voies de signalisation, Sal présente de multiples activités biologiques, notamment des effets anti-inflammatoires, anti-tumoraux et anti-fatigue, ce qui lui confère de larges applications médicales potentielles, notamment dans les thérapies anti-âge et anti-cancéreuse.
Effets anti-âge du Sal et des mécanismes associés
Dans de nombreux textes médicaux chinois anciens, dont le Classique des plantes et le Compendium de Matéria Medica de Shen Nong, la plante Rhodiola a été documentée pour sa capacité à résister à la fatigue et à ralentir le processus de vieillissement. Des recherches récentes indiquent que le principal constituant actif de cette plante, le Sal, prolonge la durée de vie et améliore les maladies liées au vieillissement par de multiples procédures.
Soulager le stress oxydatif
Le stress oxydatif (OS) survient lorsqu’il existe un déséquilibre entre l’accumulation excessive d’ROS produite par divers organites cellulaires et les niveauxd’antioxydants 6, entraînant des dommages oxydatifs des macromolécules cellulaires. Ces dommages contribuent à une diminution de la fonction cellulaire et à la progression de l’âgede 60 ans.
Comme mentionné plus haut, les groupes hydroxyles dans Sal interagissent directement avec les radicaux libres et les neutralisent pour éliminerROS 9,28. Simultanément, la régulation par Sal des voies en aval pourrait également contribuer à ses effets de récupération ROS. Plus précisément, Sal active les axes SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 et Nrf2/SIRT3, et aide à diminuer la génération de ROS en modulant la biogenèse/homéostasie mitochondriale ou en augmentant les niveaux d’enzymes antioxydantesintracellulaires 61,62. Ces effets protègent diverses cellules (par exemple, neurones, cardiomyocytes et cellules β) des dommages induits par leROS 10, 13, 20.
En revanche, Sal réduit les réponses inflammatoires induites par la SO. L’OS peut augmenter la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires, entraînant des réponses inflammatoires qui aggravent encore l’OS. Cette régulation par rétroaction positive joue un rôle clé dans la sénescence cellulaire et les maladies liées auvieillissement 63. Il a été démontré que le Sal module plusieurs cascades de signalisation, en particulier la voie SIRT1/NF-κB, afin de réguler à la baisse des cytokines inflammatoires telles que IL-1β/6/18, TNF-α, etd’autres 35,36,37. Cela pourrait expliquer l’efficacité de Sal dans l’amélioration de la mucoviscidose myocardique (MF), ainsi que sa capacité à atténuer les lésions cérébrales et la sénescence des cellulesendothéliales 13,35,36,37. D’autres voies de signalisation, notamment KLF4/eNOS64 et NF-κB/NLRP3 36, sont également impliquées. De plus, elle atténue les dommages cellulaires induits par l’OS, augmente la capacité antioxydante et améliore les mécanismes de réparation en stabilisant l’homéostasie du calciumintracellulaire 65.
Le stress oxydatif et la neuroinflammation aggravent la neuropathologie, notamment dans le contexte de la maladie d’Alzheimer (MA)66,67. De nombreuses études ont montré que le Sal réduit l’OS et la neuroinflammation dans les modèles de la DA. Un traitement protéolytique anormal de la protéine précurseur amyloïde (APP) en β amyloïde (Aβ) induit par la neuroinflammation est considéré comme un facteur majeur dans AD67,68. Une étude in vitro avec des cellules neuroblastomes humaines SH-SY5Y indique que le Sal atténue le traitement anormal de l’APP, atténuant ainsi la progression de l’AD69. Elle réduit non seulement la solubilité et le dépôt insoluble d’Aβ, mais augmente également l’expression des protéines associées aux synapses, active la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR dans les neurones hippocampiques, et favorise la survie et la réparationneuronales 70. En revanche, Sal soulage la fragmentation mitochondriale via la voie Nrf2/SIRT3 : il atténue le raccourcissement des neurites induits par Aβ et la fragmentation mitochondriale, renforce l’autophagie mitochondriale et active l’expression de SIRT3 via l’activation transcriptionnelle de Nrf2 pour exercer des effets neuroprotecteurs sur les cellules SH-SY5Y cultivées ou sur les neurones hippocampiques invivo 10. Dans un modèle de murs antidâtique traité avec Sal, les résultats ont montré une diminution des niveaux de nitrate, de malondiadéhyde, d’IL-6 et de TNF-α, ainsi qu’une diminution de l’apoptose dans la région CA1, ainsi qu’une augmentation des niveaux de GSH et de SOD dans les tissus hippocampiques. Ces changements induits par Sal pourraient expliquer ses effets neuroprotecteurs sur les neurones de l’hippocampe71. De plus, Sal inhibe la voie NF-κB/NLRP3 pour réduire la neuroinflammation : il réduit la pyroptose médiée par l’inflammasome NLRP3 et atténue la DA en inhibant la voie de signalisation NF-κB/NLRP3/Caspase-1 chez les neuroneshippocampiques 72. Dans les modèles de rats de la maladie d’Alzheimer induits par le D-galactose, il a également été démontré qu’il atténuait la neuroinflammation grâce à l’inhibition de la voieNF-κB 35. De plus, il est rapporté que l’inactivation de l’ATPase HSP90 et de sa protéine clienteSMYD3-56, ainsi que l’induction d’enzymes antioxydantes (par exemple, TRX, HO-1 et PRX1)73, entraînent une diminution de la production de ROS, retardant finalement le processus de vieillissement.
En résumé, le Sal réduit les ROS ou supprime les réponses au stress oxydatif afin de protéger les cellules et les organes des dommages et du vieillissement.
Prévenir la sénescence cellulaire
La sénescence cellulaire est une caractéristique du vieillissement, caractérisée par une sortie stable du cyclecellulaire 74. C’est également un mécanisme pathologique clé sous-jacent aux maladies liées au vieillissement telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète et les troubles neurodégénératifs.
Une étude portant sur différents types cellulaires a montré que le Sal peut prévenir la sénescence cellulaire, principalement grâce à ses activités antioxydantes et anti-inflammatoires. Dans un modèle de fibroblastes humains traité avecH2O2, il a été démontré que le Sal améliorait la morphologie cellulaire et réduisait la coloration SA-β-gal, caractéristique de la sénescencecellulaire 23. Dans un autre modèle de fibroblastes humains, il a été démontré que Sal modulait les axes miR-22/SIRT1/PGC-1α, ce qui a entraîné une expression accrue de régulateurs clés de la biogenèse mitochondriale tels que Nrf1 et TFAM. Cela favorise la génération mitochondriale, ce qui explique probablement le retard de la sénescence cellulaire induit par le Sal34. En utilisant les cellules endothéliales des veines ombilicales humaines comme modèle expérimental, il a été constaté que le Sal réduit considérablement le dépôt lipidique cellulaire et la proportion de cellules sénécentes, tout en diminuant l’expression des molécules associées à la sénescence (par exemple, p63, p53, p21)75,76,77. Cela suggère que Sal inhibe la sénescence cellulaire via la voie de phosphorylationRb 78. De plus, le Sal peut augmenter l’expression de SIRT3 et supprimer les réponses inflammatoires lors de la sénescence des cellulesendothéliales 39.
En contrebalançant la sénescence de ces cellules, Sal contribue à améliorer la dysfonction progressive des organes correspondants et ralentit le vieillissement du corps.
Amélioration de la fonction cardiovasculaire
Le Sal a été largement étudié pour son potentiel thérapeutique dans le traitement des maladies coronariennes, de l’angine de poitrine et de l’amélioration de la fonction cardiaque79, ainsi que dans le traitement de l’ischémiecérébrale 80. Il peut également protéger les vaisseaux sanguins et réduire le degré d’artériosclérose78. En revanche, Rhodiola rosea a montré des effets thérapeutiques potentiels dans l’atténuation des maladies liées aux altitudes telles que le mal aigu des montagnes et l’œdème pulmonaire d’altitude dans les environnements de hautealtitude 57,81. Dans une certaine mesure, ces applications sont attribuées au rôle du Sal dans l’amélioration de la fonction cardiovasculaire, ce qui contribue à ses effets anti-âge.
Des recherches ont montré que le Sal facilite le remodelage vasculaire dans les affections ischémiques, ce qui est fréquent dans les AVC et l’infarctus du myocarde. Dans un modèle de maladie des petits vaisseaux cérébraux, Sal peut réparer la barrière hémato-encéphalique (BBB) via la voie de signalisation Notch/ITGB1, atténuant ainsi la perturbation de la BBB causée par l’ischémie cérébrale. En activant la voie de signalisation Notch, Sal régule à l’augmentation l’expression d’ITGB1, favorisant ainsi l’angiogenèse59. Dans une étude sur la maladie des artères périphériques, il a également été constaté que Sal régulait à l’augmentation la sécrétion de facteurs angiogéniques dans le muscle squelettique en inhibant la PHD3, favorisant la formation de nouveaux vaisseauxsanguins 82. Une autre étude a montré que le Sal exerce des effets protecteurs lors de l’ischémie myocardique/lésions de la reperfusion par divers mécanismes, notamment la régulation de la modification de l’O-GlcNAc, la promotion de l’absorption du glucose et la réduction des concentrations de calciumcytosoliques 83. De plus, il a été démontré que Sal améliore l’angiogenèse et le remodelage en régulant la voie de signalisationHIF-1α/VEGF 58. Ces résultats fournissent des preuves solides du potentiel du Sal dans le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires.
Plusieurs études ont révélé les mécanismes multi-ciblés de Sal dans l’atténuation des maladies liées à l’altitude afin d’améliorer l’adaptabilité du corps aux conditions hypoxiques en haute altitude, principalement en régulant le stress oxydatif, l’inflammation, la reprogrammation métabolique et d’autres voies. Comme mentionné plus haut, Sal médie la régulation de l’axe HIF-1α/VEGF, ainsi que l’amélioration ultérieure de la microcirculation. Cela atténue les changements hémodynamiques et l’hypertension pulmonaire induite par l’hypoxie, réduisant ainsi l’apparition et le développement du mal desmontagnes 57. De plus, en augmentant la libération d’oxyde nitrique (NO) et en inhibant la sécrétion d’endothéline-1 (ET-1), Sal améliore considérablement l’hypertension artérielle pulmonaire induite par l’hypoxie en haute altitude, réduisant la contraction vasculaire pulmonaire etremodelant 84. Récemment, le groupe Pin-Fang Kang a utilisé un modèle de rat d’hypertension pulmonaire hypoxique (HPH) et a constaté que le Sal atténue l’HPH en restaurant la fonction du canal potassique sensible à l’acide, 185, lié au TWIK. En revanche, le stress oxydatif et les réponses inflammatoires sont des mécanismes importants sous-jacents aux réactions en haute altitude. Le Sal, grâce à ses puissantes propriétés antioxydantes, peut réduire de manière prodigieuse les niveaux de marqueurs de stress oxydatif tout en augmentant les niveaux de GSH et de SOD pour récupérer les ROS. Parallèlement, elle peut soulager l’inflammation liée à la fatigue induite par l’hypoxie en haute altitude en inhibant le NF-κB via SIRT1 et en réduisant la libération de facteurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α etl’IL-1β 32,36.
Effets anticancéreux du Sal et des mécanismes associés
Les tumeurs malignes, communément appelées cancer, représentent un groupe de plus de 100 maladies apparentées causées par des facteurs génétiques ou environnementaux. Ces maladies se caractérisent par une prolifération incontrôlée de cellules anormales qui finissent par former des tumeurs. Les cellules tumorales malignes peuvent envahir et détruire les tissus et organesadjacents 86. De plus, les cellules cancéreuses peuvent se détacher de la tumeur primaire, entrer dans la circulation sanguine ou le système lymphatique, et se propager à d’autres organes, formant de nouvelles tumeurs. Ce processus est connu sous le nom de métastasecancéreuse 87. Dans ces types de cancer, le cancer du pancréas, dont 90 % appartient à l’adénocarcinome ductal pancréatique (PDAC), est souvent appelé le roi des cancers en raison de son potentiel métastatique très agressif et de son pronosticextrêmement mauvais 88. Des études récentes révèlent que les composés de petites molécules peuvent intervenir efficacement dans la tumorigenèse et la progression des cancers 89,90,91,92,93. Les effets antitumoraux du Sal ont été validés sur plusieurs types decancers 94. Récemment, les groupes Jibin Song et Yu Cai ont couplé indépendamment Sal avec des matériaux spécialisés pour la délivrance, démontrant une efficacité thérapeutique puissante dans les cancers chez des modèles animaux19,95. Les mécanismes de l’activité anticancéreuse de Sal sont complexes et impliquent l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales, de la survie et de la métastase, ainsi que la modulation des réponsesimmunitaires 94.
Suppression de la prolifération cellulaire
Il a été rapporté que le Sal supprime la prolifération de diverses cellules tumorales par de multiples procédés.
Le Sal induit l’arrêt du cycle cellulaire afin d’inhiber la prolifération des cellules cancéreuses. Cet effet est associé à la régulation de plusieurs voies. Il a été rapporté que le Sal induit l’arrêt du cycle cellulaire chez les cellules du cancer du sein (BRC) 96,97. Cela se produit en raison de l’inhibition de la formation intracellulaire de ROS et de la voie MAPK (par exemple, ERK1/2, JNK et p38), ce qui peut contribuer à l’inhibition de la croissancetumorale 70. Dans le cancer du poumon (LUC), le Sal freine la prolifération des cellules cancéreuses en protégeant les cellules contre l’inhibition de l’AMPK induite par le LPS, la production de ROS et l’activation de l’inflammasomeNLRP3 98. Dans l’étude de Sun et al., il a été constaté que Sal réduit énormément les niveaux de phosphorylation de JAK2 et STAT3, et supprime VEGF pour réguler la prolifération des cellules du cancer colorectal (CRC) 51. Le Sal inhibe également les voies de signalisation associées au proto-oncogène Src ainsi que l’accumulation du facteur associé à la tumeur HSP70, supprimant ainsi la prolifération cellulaire et la croissance tumorale dans le cancer gastrique (GC)22. De plus, Wang et al. ont découvert que Sal augmente à la hausse l’expression du gène suppresseur tumoral miR-1343-3p et régule à la baisse les molécules de signalisation telles que MAP3K6, STAT3 et MMP24, inhibant ainsi la prolifération et la métastase des cellules GC99. D’autres études ont révélé que le Sal inhibe la prolifération de l’adénocarcinome ductal pancréatique (PDAC)88,100, du carcinome nasopharyngé (NPC)101, du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)102, et des cellules de leucémie myéloïde chronique (LMC) 103.
Promotion de la mort cellulaire programmée
Le Sal favorise la mort des cellules tumorales par de multiples mécanismes, notamment l’apoptose, l’autophagie et la ferroptose.
L’apoptose est un mécanisme par lequel les cellules éliminent les cellules anormales ou endommagées par une mort programmée, et elle constitue l’une des voies clés pour inhiber la croissance tumorale. Les cellules cancéreuses échappent souvent à l’apoptose pour maintenir une proliférationincontrôlée 104. Comme mentionné ci-dessus, le Sal induit l’arrêt du cycle cellulaire, ce qui inhibe non seulement la prolifération cellulaire mais favorise également l’apoptose chez diverses cellulescancéreuses 53,96,97,100,100,103,105,106. Par la suppression médiée par Sal des voies (par exemple, PI3K, ERK, JNK et STAT3), les voies apoptotiques intrinsèques en aval sont activées. L’un de ces mécanismes consiste à induire un déséquilibre du rapport Bax/Bcl-2 95, à améliorer la perméabilité des membranes mitochondriales, et à favoriser l’activation d’enzymes liées à l’apoptose telles que la Caspase-3 et la Caspase-9, qui initient le processus apoptotique53. De plus, le Sal joue un rôle clé dans l’apoptose des cellules cancéreuses en augmentant l’expression des protéines p53,p21 Cip1/Waf1 et p16INK4a, tout en rétrorégulant l’inhibiteur lié au X de la protéine d’apoptose (XIAP)106.
La ferroptose est une forme de mort cellulaire programmée provoquée par un stress oxydatif dépendant du fer, principalement médiée par la peroxydation lipidique et le déséquilibre rédox107. Selon les données du groupe de Tianhua Yan, le Sal favorise la ferroptose en inhibant la synthèse des acides gras monoinsaturés médiés par la stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1), ce qui favorise la peroxydation lipidique. Il augmente également la régulation de NCOA4, facilitant la dégradation de la ferritine et augmentant les niveaux de fer ferreuxintracellulaire 21. Par inhibition synergique des voies de signalisation, Sal amplifie les effets de SCD1 et NCOA4, exacerbant la ferroptose dans les cellulesTNBC 21.
L’autophagie désigne le processus par lequel des protéines ou organites endommagés, dégénérés ou vieillis dans les cellules sont transportés vers les lysosomes pour leur digestion et leur dégradation. Il joue un rôle vital dans les réponses au stress cellulaire, le métabolisme énergétique et la croissance108. En tant que régulateur négatif de l’autophagie, le mTOR est ciblé par Sal, qui favorise principalement l’autophagie via la voie PI3K/Akt/mTOR 109. LC3 et p62 sont des marqueurs diagnostiques spécifiques à l’autophagie, et sont régulés négativement par mTOR, une kinase110 de la protéine sérine/thréonine. Des études portant sur plusieurs types de cancers révèlent que Sal cible et stimule directement mTOR ou active sa voie en amont PI3K/AKT. L’activation de l’axe PI3K/Akt/mTOR conduit ensuite à la régulation à la baisse de LC3 et p62, ralentissant ainsi la progressiontumorale 24,109,111,112.
Inhibition de la migration cellulaire et de la métastase
La métastase des cellules tumorales est une étape cruciale qui conduit à l’échec du traitement du cancer et à la mortalité des patients, et constitue une cause majeure de récidive tumorale et de mauvais pronostic87. Lors de la métastase, les cellules tumorales primaires aux propriétés épithéliales subissent généralement une transition épithéliale-mésenchymatose (EMT), ce qui leur permet de perdre leurs capacités d’adhésion épithéliale et d’acquérir des propriétés migratoires mésenchymates. Cela leur permet d’infiltrer les tissus environnants, de pénétrer le sang et les vaisseaux lymphatiques, et d’envahir des organes éloignés, colonisant finalement ces tissus etorganes 113.
Il a été documenté que le Sal inhibe la migration et la métastase de diverses cellules malignes en affectant divers axes. Par exemple, dans les cellules du fibrosarcome humain (FS), le Sal réduit la phosphorylation/activation d’ERK1/2, ce qui entraîne l’inhibition des métalloprotéinases matricielles liées à l’EMT (MMP), dont MMP2 etMMP9 114 ; dans les lignées cellulaires de cancer du sein, Sal supprime la migration, l’invasion et l’angiogenèse en inhibant la voie55 de l’EGFP/JAK2/STAT3. Dans les cellules GC, Sal réduit nettement l’activation de la voie de signalisation Src, supprimant ainsi la migration et l’invasion des cellulesGC 22. Il existe également des rapports sur l’inhibition médiée par le Sal de la migration/métastase d’autres cellules cancéreuses, notamment PDAC100, LUC44,98, CRC51, etc.
Modulation du microenvironnement tumoral et de l’immunité
Le microenvironnement tumoral (TME) désigne l’environnement complexe tridimensionnel dans lequel les cellules tumorales croissent, se développent et métastasent. Diverses cellules immunitaires sont des composants clés de la TME, influençant l’initiation et la progression des tumeurs 87.
Il a été démontré que le Sal inhibe la progression du cancer en améliorant le TME en traitant l’hypoxie et en réduisant le stress oxydatif. Bien que plusieurs études indiquent que HIF-1α est activé par Sal dans les cellules normales 115,116,117, d’autres groupes ont rapporté que Sal inhibe l’EMT induit par l’hypoxie et la chimiorésistance dans le carcinome hépatocellulaire (HCC), ainsi que dans le GC et le TNBC, en supprimant la voieHIF-1α 17,18,19. Cela peut être attribué à la réduction de l’OOS par Sal dans le TME, qui induit la stabilisation et l’activation deHIF-1α 118,119. Les cellules cancéreuses contiennent généralement des niveaux élevés de ROS, qui influencent l’interaction entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires dans le TME, entraînant inflammation etcachexie 16. Il est plausible que l’excès de ROS fasse la différence dans les effets de Sal sur HIF-1α entre les cellules normales et les cellules cancéreuses. Dans le gliome, le Sal inhibe la formation et la croissance du gliome, tant in vivo qu’in vitro, améliorant la TME en inhibant le stress oxydatif et lesastrocytes 120. Notamment, grâce à des mécanismes spécifiques à chaque type de cancer, Sal améliore le microenvironnement hypoxique et renforce l’efficacité des médicaments chimiothérapeutiques ou ciblés. Par exemple, Sal a considérablement augmenté la sensibilité aux médicaments au platine et a inhibé l’EMT induit par l’hypoxie dans le HCC en inactivant la voie de signalisation HIF-1α17 ; lorsqu’il était co-chargé avec l’apatinib à l’aide de nanoparticules, Sal améliorait la chimiosensibilité des cellules GC en reprogrammant le microenvironnement hypoxique tumoral et en induisant l’apoptose cellulaire18.
En revanche, Sal peut moduler les réponses immunitaires en ciblant les cellules immunitaires dans le TME. Dans un modèle murin de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), il a été démontré que Sal modulait le microenvironnement immunitaire tumoral en stimulant l’expression de HSP70 et Stub1 dans les lymphocytes T régulateurs (Treg), favorisant ainsi la dégradation de FOXP3 ; Les Tregs sont donc supprimés, et les lymphocytes T CD8+, ainsi que les lymphocytes T effecteurs CD4+, sont finalementactivés 121. Tyagi et al. ont rapporté que Sal supprime sélectivement la polarisation des neutrophiles N2 induits par la nicotine et les métastases pulmonaires dans le BRC en inhibant la libération activée par STAT3 de lipocaline 2 (LCN2). Cette glycoprotéine sécrétrice issue des neutrophiles N2 induit l’EMT des cellules tumorales, facilitant la colonisation et la proliférationmétastatique 122. Le Sal augmente l’activité immunitaire des lymphocytes T CD8+ en réprimant l’expression médiée par circ_0009624 de-L1 dans les cellules LUC, ce qui entraîne la suppression de l’échappementimmunitaire 123. De plus, le Sal peut supprimer l’inflammation en inhibant la production ou l’activation de cytokines pro-inflammatoires et de macrophages 124,125,126,127. Ces rôles anti-inflammatoires de Sal contribuent, dans une certaine mesure, à ses activités anticancéreuses.
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Le Sal, le principal composé bioactif dérivé du genre Rhodiola, a démontré un potentiel thérapeutique prometteur dans un large éventail de domaines biomédicaux, notamment les applications anti-âge, antioxydants, antitumorales et immunomodulatrices. Sa structure moléculaire unique, caractérisée par des liaisons glycosidiques et des groupes hydroxyles, sous-tend sa solubilité exceptionnelle dans l’eau, sa capacité antioxydante et ses activités pharmacologiques multi-cibles. Des ét...
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Ce travail a été financé par la Fondation des Sciences Naturelles de Chongqing (cstc2021jcyj-msxmX1022).
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