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Article de méthode

Établissement d’un modèle rat de rejet aigu médié par anticorps lors de la transplantation rénale

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DOI :

10.3791/69793

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10 février 2026

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1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Cet article décrit l’établissement d’un modèle rat de rejet aigu médié par anticorps (AAMR) lors de la transplantation rénale. Le modèle est induit par la présensibilisation des rats Lewis receveurs avec des greffes de peau de rats Brown Norway donneurs 14 jours avant la transplantation rénale, offrant ainsi une base solide pour l’étude de la physiopathologie de l’AAMR.

Résumé

Le rejet aigu médié par les anticorps (RMAA) reste un obstacle majeur à la survie à long terme des greffes lors de la greffe rénale. La physiopathologie de l’AAMR est principalement alimentée par des anticorps spécifiques au donneur (DSA) qui déclenchent l’activation du complément, entraînant des lésions des cellules endothéliales, une vascularite et un dysfonctionnement des greffes. Malgré les avancées dans les thérapies immunosuppressives, le traitement de l’AAMR reste sous-optimal. Par conséquent, le développement de modèles animaux fiables pour l’AAMR est crucial pour comprendre ses mécanismes et évaluer les interventions thérapeutiques potentielles. Dans cette étude, un modèle de rat d’AAMR a été établi en sensibilisant des rats Lewis receveurs avec des greffes de peau de rat Brown Norway sur donneur pendant 14 jours avant la transplantation rénale. Aucun agent immunosuppresseur n’a été administré aux receveurs tout au long de l’étude. L’analyse de survie a montré une survie significativement réduite par greffon chez le groupe allogénique présensibilisé comparé au groupe non présensibilisé (6,2 ± 1,1 jour contre 10,0 ± 0,7 jour, P < 0,001). Les niveaux de DSA-IgG sérique ont considérablement augmenté à partir du 7e jour suivant la greffe de peau et ont continué d’augmenter jusqu’au 5e jour suivant la greffe rénale, et les niveaux de DSA-IgM sérique ont considérablement augmenté les 7e et 14 jours suivant la greffe cutanée. À partir de 6 heures après la transplantation rénale, les allogaffes ont commencé à montrer des signes de glomérulite, capillarite péritubulaire et dépôt de C4d dans les capillaires. À partir de 3 jours après la greffe rénale, des lésions importantes de l’allogreffe et une nécrose tubulaire ont été observées. Ces changements se sont progressivement aggravés avec le temps et sont tous cohérents avec les caractéristiques de l’AAMR. Ce modèle récapitule efficacement les caractéristiques clés de l’AAMR, offrant une plateforme solide pour de futures études sur les mécanismes sous-jacents et les traitements potentiels.

Introduction

La transplantation rénale (KT) est devenue une approche thérapeutique essentielle pour la maladie rénaleterminale 1,2. Cependant, le rejet par greffe reste un facteur majeur affectant la survie à long terme des allogernesrénales 3,4. Les principaux types de rejet observés cliniquement sont le rejet aigu (RA) et le rejet chronique (RC). Le rejet aigu est ensuite classé en rejet aigu médié par les cellules T (TCMR) et rejet aigu médié par anticorps (AAMR)5,6,7. Ces dernières années, avec le développement et l’application d’agents immunosuppresseurs, l’incidence de la MRT a été efficacement contrôlée. Cependant, l’AAMR reste l’une des principales causes de dysfonctionnement desallogreffes 8,9.

On pense largement que la physiopathologie de l’AAMR est déclenchée par des anticorps spécifiques au donneur (DSA) produits soit avant, soit aprèsla transplantation 10. Lorsque la DSA se lie aux antigènes des cellules endothéliales vasculaires des allogreffes, la cascade classique du complémentaire est activée, entraînant la formation de complexes d’attaque membranaire et les dommages subséquents de l’allogreffe11. Lors de l’activation du complément, le fragment de clivage C4d se lie covalemment aux surfaces cellulaires endothéliales capillaires des allogreffes. De plus, les chimioattractifs tels que les produits de clivage du complément C3a et C5a recrutent des cellules inflammatoires (par exemple, des macrophages) pour infiltrer les capillaires de l’allogreffe, entraînant une capillarite et une lésion supplémentairede la greffe 12,13. Ainsi, le diagnostic clinique de l’AAMR repose principalement sur des preuves d’une élévation des niveaux sériques de DSA, de capillarite, de nécrose tubulaire et de dépôt de C4d dans les capillaires 14,15,16 des greffons. Les stratégies thérapeutiques actuelles pour l’AAMR consistent principalement à supprimer l’activité des cellules B ou plasmacyphe, à éliminer la DSA circulante et à inhiber l’activation du complément. Cela inclut la plasmaphérèse, l’immunoadsorption, l’anticorps monoclonal CD20 (rituximab), les inhibiteurs de protéasome (bortézomib), les inhibiteurs du complément (éculizumab) et une enzyme dégradant l’IgG (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Cependant, l’efficacité globale du traitement reste sous-optimale, car aucune thérapie standardisée n’a été démontrée efficacement dans les essais randomisés. De plus, les stratégies immunosuppressives actuelles sont souvent associées à un fardeau important d’effets indésirables, notamment une susceptibilité accrue aux complications infectieuses graves et auxcancers 21,25,26,27. Ainsi, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour éclaircir la physiopathologie de l’AAMR et développer des approches thérapeutiques plus efficaces.

L’étude des mécanismes de la maladie et l’exploration de nouvelles stratégies de prévention reposent sur des modèles de petits animaux, rendant l’établissement d’un modèle AAMR fiable dans la KT essentielle. Notre groupe de recherche possède une vaste expérience dans la construction des modèles28 KT AAMR pour rats. Cette étude a réalisé la KT en utilisant le rat Brown Norway (BN) sur le rat Lewis. Les rats BN (RT1n) et Lewis (RT1l) représentent un couple entièrement incompatible MHC, fournissant une base génétique solide pour le rejetallogénique 29. Comparée aux approches de modélisation alternatives, la stratégie de présensibilisation des greffes cutanées utilisée ici offre des avantages distincts en robustesse et en pertinence physiologique. Contrairement aux modèles passifs de transfert d’anticorps qui reposent sur l’injection transitoire et ne comportent pas d’engagement immunitaire de l’hôte, cette approche de sensibilisation active établit une mémoire immunologique à long terme, imitant étroitement le scénario clinique des patients hautementsensibilisés 30. De plus, contrairement à d’autres conceptions de sensibilisation, telles que la transfusion sanguine spécifique au donneur, qui peut produire des titres d’anticorps variables ou même induire une tolérance selon le protocole, la greffe cutanée fournit un stimulus unique, puissant et hautementimmunogène 29. Cela garantit la génération reproductible de DSA à haut titre et la manifestation constante des phénotypes AAMR (par exemple, capillaritite, dépôt de C4d) dans une fenêtre définie de 5 à 7 jours, ce qui en fait une plateforme très viable pour évaluer l’efficacité thérapeutique. Nous avons établi le modèle AAMR en réalisant la KT chez ces rats allogéniques après deux semaines de pré-sensibilisation par greffe de peau et évalué le modèle par des analyses sérologiques, histopathologiques et immunologiques.

Concernant l’applicabilité du modèle, les utilisateurs de ce protocole peuvent s’attendre à un début reproductible des phénotypes AAMR entre les jours 5 et 7 post-transplantation. Les principaux indicateurs essentiels à la validation de ce modèle incluent la cinétique de la production sérique de DSA (IgG et IgM), les preuves histologiques d’inflammation microvasculaire (glomérulite et capillarite péritubulaire), ainsi que le dépôt diffus de C4d dans les capillaires péritubulaires. Cependant, les lecteurs doivent être conscients d’une limitation fondamentale : la méthode de présensibilisation cutanée suscite une large réponse allo-immune impliquant à la fois les bras humoraux et cellulaires. Par conséquent, ce modèle se manifeste généralement par une pathologie de rejet mixte — caractérisée par des caractéristiques dominantes de l’AAMR avec une TCMR concomitante, plutôt qu’un processus isolé médié par des anticorps.

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Protocole

Toutes les procédures animales ont été menées en stricte conformité avec les directives institutionnelles et approuvées par le Comité d’éthique animale institutionnelle de la Première Université Médicale du Shandong et de l’Hôpital provincial Qianfoshan du Shandong. Toutes les procédures respectaient le principe des 3R et la Déclaration d’Helsinki (Approbation n° JENNIO-IACUC-2024-A066). Les réactifs et équipements utilisés dans cette étude sont détaillés dans le tableau des matériaux.

1. Préparation animale

  1. Héberge chez des rats adultes mâles BN (RT1n) et Lewis (RT1l) (200-250 g) dans des installations spécifiques sans pathogènes (SPF). En tant que souches consanguines, les individus d’une même souche sont génétiquement identiques, garantissant l’uniformité du donneur.
  2. Divisez les rats en quatre groupes expérimentaux comme décrit à la Figure 1 : (1) KT syngénique, (2) KT syngénique après transplantation cutanée (ST), (3) KT allogénique, et (4) KT allogénique après ST.
    REMARQUE : Effectuez toutes les interventions chirurgicales dans une salle d’opération SPF sous un stéréomicroscope. Maintenez la température corporelle de l’animal à 37 °C à l’aide d’une table chirurgicale thermostatique lors de toutes les interventions.
  3. Induire une anesthésie avec 4 % à 5 % d’isoflurane transporté par 100 % d’oxygène à un débit de 1,0 L/min dans une chambre d’induction (selon les protocoles approuvés par l’institution). Après l’induction, maintenir l’anesthésie avec 1,5 % à 2 % d’isoflurane via un cône nasal. La profondeur de l’anesthésie a été surveillée en vérifiant la perte du réflexe de retrait des pédales tout au long de la procédure.

2. Présensibilisation via ST (pour les groupes 2 et 4)

  1. Prélèvez une greffe de peau de 2 cm x 2 cm d’épaisseur complète à partir de la queue d’un rat donneur (Lewis pour le groupe 2 ; BN pour le Groupe 4).
    REMARQUE : Le rat donneur utilisé pour la greffe de peau est un individu différent du donneur de rein suivant, bien qu’il provienne de la même souche consanguine.
  2. Préparez un lit de greffe de la même taille sur le dos du rat récepteur.
  3. Placez la greffe de peau du donneur sur le lit préparé et fixez-la à l’aide de sutures interrompues comme décritprécédemment 31.
  4. Prévoyez 14 jours pour la sensibilisation avant de procéder à la transplantation rénale.

3. Exploitation par donateur pour KT

  1. Anesthésiez le rat donneur (Lewis pour les groupes 1 & 2 ; BN pour les groupes 3 et 4).
  2. Placez le rat en position couchée et effectuez une laparotomie médiane s’étendant du processus xiphoïde à la symphyse pubienne (environ 3 à 4 cm de long) pour exposer complètement lesorganes abdominaux 32.
  3. Rétractez doucement les intestins pour visualiser le rein gauche et sa vascularisation associée.
  4. Isoler l’artère rénale gauche à son origine de l’aorte abdominale et la veine rénale gauche à sa jonction avec la veine cave inférieure.
    REMARQUE : Nous choisissons d’isoler et de transecter les vaisseaux directement à leur ostie sans prélever de parcelle aortique ou de veine cavalière (patch Carrel). Bien que cette technique exige des compétences microchirurgicales précises pour l’anastomose, nous préférons qu’elle minimise l’étendue de l’artériotomie sur l’aorte receveuse et diminue le risque de thrombose induite par la turbulence associée à la reconstruction du patch.
  5. Perfusez le rein gauche avec environ 2 mL de solution héparinisée froide (4 °C) (125 U/mL) via l’aorte abdominale jusqu’à ce que le rein deviennepâle 31.
  6. Tranchez la veine rénale gauche, suivie de l’artère rénale gauche.
  7. Transectez l’uretère, en veillant à ce qu’une petite zone de vessie reste attachée.
  8. Prélever le rein et le placer immédiatement dans 0,5 à 1,0 mL de solution froide de citrate hypertonique adénine (HCA) sur glace.

4. Opération bénéficiaire pour KT

  1. Anesthésiez le rat Lewis destinataire.
  2. Réalisez une laparotomie médiane et exposez l’aorte abdominale et la veine cave inférieure en dessous du niveau des vaisseaux rénaux natifs.
  3. Isoler un segment de l’aorte abdominale et de la veine cave inférieure.
  4. Pincez le segment vasculaire isolé à l’aide de pinces bulldog vasculaires.
  5. Réaliser une petite incision longitudinale (d’environ 1,0 à 1,5 mm de long, correspondant au diamètre de l’artère rénale du donneur) dans l’aorte abdominale et effectuer une anastomose de bout en côté avec l’artère rénale du donneur à l’aide de sutures en nylon 10-0 de manière continue.
  6. Réaliser une incision correspondante dans la veine cave inférieure et réaliser une anastomose de bout en côté avec la veine rénale du donneur à l’aide de 8-0 Points de suture en nylon.
    REMARQUE : L’héparinisation systémique n’est pas réalisée sur le receveur pour prévenir des saignements excessifs.
  7. Tout d’abord, retirez la pince vasculaire sur la veine cave inférieure pour établir l’écoulement veineux. Ensuite, retirez lentement la pince artérielle de l’aorte abdominale pour rétablir la circulation sanguine vers la greffe.
  8. Vérifiez la présence d’hémostasie et évaluez la perfusion des greffons. Compressez les points de saignement mineurs avec des cotons-tigeons.
    REMARQUE : Un rein perfusé avec succès doit devenir rose et ferme rapidement.
  9. Effectuez une reconstruction urinaire en anastomose le patch de vessie donneuse sur le dôme de la vessie du receveur à l’aide de sutures en nylon 10-0.
  10. Éciser les deux reins natifs du rat receveur afin de garantir que la survie dépende uniquement de la fonction du greffon.
    REMARQUE : Tout au long de la procédure, le temps total d’ischémie froide (du prélèvement par le donneur à la reperfusion) a été maintenu en dessous de 60 minutes, et le temps d’ischémie chaude (pendant l’anastomose) a été maintenu sous 30 minutes pour minimiser les lésions ischémiques.
  11. Fermez l’incision abdominale en couches à l’aide de sutures de soie 5-0.
  12. Immédiatement après la fermeture de la plaie, administrez de la buprénorphine (0,05 mg/kg) par voie sous-cutanée pour l’analgésie et de la pénicilline (40 000 U/kg) par voie intramusculaire pour prévenir l’infection. Administrez 1 à 2 mL de solution sériculaire tiède stérile par voie sous-cutanée pour éviter la déshydratation.

5. Soins post-opératoires et surveillance

  1. Surveillez quotidiennement les rats receveurs pour leur survie, leur comportement (vigilance, mobilité) et leur état physiologique (apport alimentaire, excrétion).
  2. Inspectez quotidiennement l’incision chirurgicale pour détecter des signes d’infection ou de déhiscence.
  3. Surveillez les rats toutes les heures pendant les 24 premières heures après l’opération, au moins trois fois par jour pendant les jours 2-3, puis une ou deux fois par jour par la suite.
  4. Excluez les receveurs décédant dans les 24 heures suivant la transplantation en raison de complications techniques, telles que la thrombose vasculaire, la fuite urinaire ou une hémorragie, de l’analyse finale. Dans cette étude, le taux global de réussite chirurgicale était d’environ 90 %.

6. Évaluations post-transplantation

  1. Détection des niveaux de DSA
    1. Prélève des échantillons sanguins de la veine caudale les jours 0, 3, 7 et 14 post-ST et les jours 1, 3 et 5 post-KT.
    2. Centrifugez les échantillons à ~1500 x g pendant 10 minutes pour séparer le sérum et conserver à -20 °C jusqu’à l’analyse.
    3. Prélever la rate d’un rat donneur et la dissocier mécaniquement à l’aide d’un tamis cellulaire de 70 μm pour obtenir du sérum tampon phosphaté froid (PBS). Lysez les globules rouges avec le tampon de lysing ACK pendant 5 minutes, puis lavez les cellules deux fois avec PBS (centrifugeuse à 300 × g pendant 5 minutes). Comptez les cellules et ajustez la concentration finale à 1 × 107 cellules/mL.
    4. Diluez le sérum du receveur 1:25 avec PBS.
    5. Incuber 50 μL du sérum dilué avec 5 × 10 5 splénocytesde rat donneur pendant 30 minutes à 37 °C.
    6. Lavez les cellules deux fois avec 2 mL de PBS en centrifugant à 400 × g pendant 5 minutes à 4 °C
    7. Incubez les cellules avec des anticorps IgG anti-rat conjugués au FITC et des anticorps IgM anti-rat conjugués au PE (voir le Tableau des matériaux pour des clones spécifiques) pendant 1 heure à 4 °C.
    8. Lavez les cellules et résuspendez dans le PBS à une concentration de 5 × 106 cellules/mL.
    9. Analysez les échantillons à l’aide d’un cytomètre en flux pour quantifier l’intensité moyenne de fluorescence (MFI) des DSA-IgG et IgM.
  2. Examen pathologique des greffes rénales
    1. Prélève les greffes rénales à des moments précis (récolte au 5e jour post-KT pour la KT syngénique après le groupe ST ; 6h, 12h, 1 d, 2 d, 3 d, 4 d et 5 d post-KT pour la KT allogénique après le groupe ST).
    2. Fixez les échantillons de tissu dans du paraformodéhyde à 4 % pendant 24 heures à température ambiante. Après déshydratation et déblai, plongez les tissus dans des blocs de paraffine et coupez en sections de 4 μm.
    3. Effectuer des colorations hématoxyline-éosine (HE) et des colorations acido-schiff périodique (PAS) sur les coupes.
    4. Pour l’immunohistochimie, effectuer la récupération antigénique en immergeant les sections dans un tampon EDTA (pH 9,0) et en chauffant dans un autocuiseur. Une fois la pression maximale atteinte, maintenez pendant 5 minutes, puis un refroidissement naturel à température ambiante.
    5. Traitez les sections avec du peroxyde d’hydrogène à 3 % pendant 10 minutes.
    6. Incubez des sections toute la nuit à 4 °C avec des anticorps primaires contre CD31 et C4d.
    7. Appliquez le substrat-chromogène DAB+ pendant 30 s à température ambiante pour visualisation.
    8. Scannez les sections colorées à l’aide d’un scanner de diapositives numérique.

7. Analyse statistique

  1. Les données quantitatives sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type (DS). Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide d’un logiciel statistique approprié.
  2. Évaluer les taux de survie des receveurs à l’aide de l’analyse de Kaplan-Meier.
  3. Comparez les données quantitatives entre groupes à l’aide du test t de Student.
    REMARQUE : Une valeur p < 0,05 est considérée comme statistiquement significative.

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Résultats

Durée de survie de l’allogreffe rénale
Les receveurs des groupes syngénique KT et syngénique après les groupes ST ont survécu longtemps sans rejet pendant la période d’observation d’un mois. Inversement, le temps de survie des allogreftes dans le groupe KT allogénique et le groupe KT allogénique après le groupe ST était de (10,0 ± 0,7) jours et (6,2 ± 1,1) jours, respectivement, avec une différence statistiquement significative entre les deux groupes (

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Discussion

L’AAMR reste un défi important en KT en raison de sa progression rapide et de ses résultats cliniquesdéfavorables 33,34,35,36. Même avec des traitements anti-rejet efficaces qui reversent les épisodes aigus, plus de 40 % des patients progressent vers la RAM chronique. Après un diagnostic de RAM chronique, le taux de survie par greffon sur cinq ans tombe souvent...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent ne pas exister de conflit d’intérêts.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82373042), l’équipe conjointe d’innovation pour la recherche clinique et fondamentale (202409), et la Fondation des sciences naturelles de la province du Shandong (ZR2022QH291, ZR2025MS1199).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Anticorps monoclonal anti-CD31Abcam (Royaume-Uni)AB64543Pour l’immunohistochimie (marquage des cellules endothéliales vasculaires)
Numéro de clone : TLD-3A12
Anti-C4d  ; AnticorpsHycult Biotech (Pays-Bas)HP8034Pour l’immunohistochimie (détection du dépôt du complément), la dilution est de 1:50
Nombre de clone : NA (Polyclonal)
Anticorps IgG anti-Rat conjugué FITCAbcam (Royaume-Uni)AB6840Utilisé pour la quantification cytométrique en flux des niveaux DSA-IgG
Nombre de clone : Polyclonal
Système d’anesthésie gazeuseNankin Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Équipé d’isoflurane pour anesthésie générale
Nombre de clone : NA (Polyclonal)
Anticorps anti-rat conjugué à la PEBio Légende408918Utilisé pour la quantification cytométrique en flux des niveaux DSA-IgM
Numéro de clone : MRM-47
Microscope chirurgical stéréotaxiqueBeijing Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKUtilisé pour la transplantation rénale chez un rat
Numéro de clone : NA
Pinces Bouledogue VasculaireROBOZ SURGICAL INSTRUMENT CO.RS-5481TUtilisé pour bloquer le flux sanguin lors d’une transplantation rénale
Numéro du clone : NA

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