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Article de revue

Le récepteur purinergique P2X7 module la signalisation neuro-immune et neuronale dans la pathogenèse de la douleur neuropathique

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DOI :

10.3791/69940

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24 mars 2026

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1The Clinical Medical College, Jiangxi University of Chinese Medicine, 2The Third Department of Acupuncture and Moxibustion, the Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine, 3Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Medical College, Nanchang University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Cet article décrit le rôle du récepteur P2X7 dans la participation des astrocytes, des neurones et de la microglie à la douleur neuropathique (NPP). Cibler le récepteur P2X7 pourrait être une cible moléculaire pour la thérapie NPP.

Résumé

Les lésions primaires et secondaires du système nerveux peuvent provoquer une douleur neuropathique (NPP), qui affecte gravement la santé physique et mentale des patients et impose un fardeau économique important aux individus, aux familles et à la société. Actuellement, les traitements curatifs efficaces restent difficiles à trouver. Par conséquent, l’étude de la base moléculaire des mécanismes pathologiques de la NPP est cruciale pour développer des thérapies ciblées. Le récepteur purinergique du canal ionique P2X7 (P2X7R) est largement exprimé dans le système nerveux et joue un rôle essentiel dans le maintien de sa stabilité fonctionnelle. Les preuves accumulées indiquent que P2X7R est une molécule liée à la douleur impliquée dans l’initiation et la progression de la NPP. L’activation ou la régulation à la hausse de P2X7R contribue à la NPP en médiatisant les activités des cellules immunitaires, des cellules gliales et des neurones, régulant les interactions intercellulaires entre elles, améliorant la transmission des signaux sensoriels et la plasticité synaptique, et conduisant finalement à une sensibilisation centrale. Notamment, l’inhibition ciblée de l’activation de P2X7R à l’aide d’antagonistes spécifiques (par exemple, A438079, A740003 et BBG) présente des propriétés analgésiques pharmacologiques. De plus, la régulation à la baisse de l’expression de P2X7R dans les tissus/ cellules via des approches alternatives (telles que les agents pharmacologiques, la thérapie cellulaire et la kinésithérapie) démontre également un potentiel thérapeutique contre la NPP. Cette revue discute de manière exhaustive des mécanismes par lesquels P2X7R régule à la fois les cellules neuronales et non neuronales dans la NPP. Compte tenu de ses caractéristiques, cibler l’expression de P2X7R ou antagoniser son activité représente une stratégie pharmacologique prometteuse et nouvelle pour le traitement des NPP.

Introduction

La douleur neuropathique (NPP), une affection chronique résultant de lésions ou de maladies du système nerveux somatosensoriel, compromet gravement la qualité de vie des patients. Elle se manifeste par une douleur spontanée (par exemple, brûlure, picotements), une hyperalgésie et une allodynie, dans laquelle des stimuli anodins tels que le toucher léger provoquent la douleur. De plus, il convient de noter que même après l’élimination de la stimulation nociceptive, la douleur peut persister, ce qui peut être lié à une lésion nerveuse non réparée. La douleur induite par une lésion nerveuse peut se propager aux zones adjacentes, et sa physiopathologie potentielle implique une sensibilisation périphérique et centrale, impliquant de nombreux facteurs, notamment des modifications des canaux ioniques, l’activation des cellules immunitaires, des médiateurs dérivés de la gliale et la régulation épigénétique 1,2. Bien qu’une variété de méthodes cliniques soient utilisées pour soulager la douleur, notamment des médicaments, de la physiothérapie et des interventions chirurgicales, afin d’obtenir un effet analgésique maximal, l’effet thérapeutique reste insatisfaisant. Il est donc nécessaire d’explorer la base moléculaire des mécanismes pathologiques de la douleur neuropathique et d’inverser ces changements pathologiques, notamment l’activation et l’infiltration des cellules immunitaires, l’activation des cellules gliales, la réduction de la neuroinflammation, la protection des neurones et l’amélioration de la neuroplasticité. Traitement ciblé de la NPP.

Les modifications du microenvironnement local autour des lésions nerveuses, en particulier l’activation des cellules inflammatoires et gliales, peuvent réguler l’activité cellulaire et contribuer à la progression de la maladie en libérant de l’adénosine triphosphate (ATP) dans la matriceextracellulaire 3,4. La voie de signalisation purinergique extracellulaire médiée par ATP joue un rôle clé dans la NPP après une lésion nerveuse centrale ou périphérique. Des études ont montré que les canaux anioniques régulés par le volume (VRAC) qui libèrent de l’ATP à partir de la microglie sont un facteur clé de la NPP, réduisant l’augmentation de l’ATP extracellulaire dans la moelle épinière causée par une lésion nerveuse périphérique et soulageant laNPP 5. Le récepteur P2X7 (P2X7R) est largement exprimé dans les systèmes nerveux central et périphérique et joue un rôle fondamental dans le maintien de la fonction et de la stabilité du systèmenerveux 6. P2X7R peut servir de médiateur important pour la douleur, participant et régulant la progression de laNPP 6,7. P2X7R s’exprime dans les cellules immunitaires, les cellules gliales et les neurones. En régulant l’activité et les interactions cellulaires, ces cellules participent à la neuroinflammation, à l’immunomodulation et à la libération de cytokines, qui médiatisent l’apparition et le développement deNPP 8,9,10,11. L’expression de P2X7R sur les lymphocytes et monocytes du sang périphérique, ainsi que le niveau d’IL-1β sérique, ont été significativement augmentés chez les patients atteints de nociceptif chronique et deNPP 12.

Contrairement à d’autres cibles thérapeutiques classiques et stratégies pour la NPP, le ciblage P2X7R présente des avantages uniques en termes d’efficacité et de spécificité du mécanisme. Par exemple, les pharmacothérapies conventionnelles de première intention pour la NPP, telles que certains analgésiques et anti-inflammatoires, ne soulagent souvent que temporairement les symptômes sans traiter les processus pathologiques fondamentaux de la neuroinflammation et de l’activation gliale. Les stratégies de modulation des cellules gliales, qui se concentrent sur l’inhibition de l’activation microglialespinale 4, ne ciblent qu’un seul type cellulaire dans le réseau pathologique complexe NPP, tandis que les antagonistes P2X7R ou la régulation ciblée à la baisse peuvent simultanément réguler l’activité des cellules gliales, des cellules immunitaires et des neurones, populations cellulaires clés impliquées dans la progression desNPP 6,7,12. Contrairement aux stratégies ciblant les voies neuroinflammatoiresgénérales 3, la cible P2X7R bloque spécifiquement la cascade de signalisation purinergique étroitement liée à l’initiation et au maintien de la NPP, évitant ainsi l’immunosuppression non spécifique et les effets secondaires potentiels. De plus, les approches ciblant d’autres canaux ioniques ou voies de signalisationneuronale 10 ne parviennent souvent pas à inverser la neuroinflammation persistante médiée par la diaphonie gliale-neuronale4, tandis que le ciblage P2X7R inhibe directement cette diaphonie en régulant la transmission du signal médiée par l’ATP 5,6, obtenant ainsi des effets thérapeutiques plus complets.

Cette revue vise à fournir une synthèse complète et critique des connaissances actuelles sur les mécanismes spécifiques à chaque type cellulaire par lesquels P2X7R module les cellules neuronales et non neuronales dans la NPP. Cependant, il est intéressant de noter que l’inhibition de P2X7R par un antagoniste ou une régulation ciblée à la baisse de l’expression de P2X7R a des effets pharmacologiques dans le soulagement/traitement de la NPP13. Par exemple, Lu AF27139 est un antagoniste de petite molécule hautement sélectif et puissant de P2X7R chez les rats, souris et humains, avec une bonne pharmacocinétique et une perméabilité du système nerveuxcentral 14. Lu AF27139 peut bloquer fonctionnellement les niveaux de P2X7R dans le cerveau et la moelle épinière ainsi que leurs voies douloureuses en aval, et réduire l’hypersensibilité neuropathologique chez les rats atteints de lésions de compressionchronique 14. La triméthoxyflavanone soulage la douleur neuropathique en inhibant la fonction P2X7R, la production de CGRP, la sensibilisation des neurones DRG et l’activation anormale des cellules gliales dans la moelleépinière 15. Ces études révèlent le rôle clé de P2X7R dans la NPP. Par conséquent, comprendre le mécanisme et les propriétés pharmacologiques de P2X7R dans la NPP est d’une grande importance pour un traitement ciblé de la NPP.

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Revue et perspective

1. NPP

La NPP est causée par des lésions primaires ou secondaires, directes ou indirectes, du système nerveux central ou périphérique, entraînant des dysfonctionnements ou des troubles transitoires du système nerveux et de la transmission d’informations sensorielles, principalement manifestées par une douleur spontanée, une hyperalgésie ou une douleuranormale 1. La NPP provient de parties périphériques du système nerveux, telles que la névralgie du trijumeau, la névralgie post-herpétique, les lésions nerveuses périphériques, la polyneuropathie douloureuse ou la radiculopathie. Les informations sensorielles perifériques peuvent être transmises au centre (un facteur clé dans la perception de la douleur chronique). L’augmentation de la sensibilité du système nerveux central à la douleur est associée à des changements dans le schéma de connectivité fonctionnelle du réseau de neurones. Alors que la NPP chronique centrale peut être causée par une lésion de la moelle épinière ou cérébrale, un AVC ou une sclérose en plaques 16,17,18,19,20. Après une lésion des tissus périphériques, les nocicepteurs périphériques sont sensibilisés, augmentant ainsi l’apport des fibres douloureuses. Les lésions nerveuses peuvent entraîner une diminution des fibres nerveuses et une démyélinisation des axones dans la zone endommagée. L’ouverture des canaux ioniques dans les neurones sensoriels de la zone de blessure a été augmentée (l’afflux de calcium a été renforcé), et la plasticité synaptique entre les fibres C afférentes et les neurones de la corne dorsale a été renforcée, augmentant ainsi l’apport d’information19. Bien que le mécanisme pathologique spécifique de la douleur neuropathique reste incertain, il a été reconnu que le processus de la douleur neuropathique implique une immunomodulation, une excitation et une plasticité neuronales anormales, une activation des cellules gliales, des réponses neuroinflammatoires et des modifications des récepteurs des canaux ioniques (tels que P2X7R)10,20,21. Ces activations et interactions cellulaires, y compris la transmission d’information et la libération de cytokines, jouent un rôle clé dans l’apparition et le développement de la NPP. Nous aurons donc une discussion approfondie et exhaustive de la relation entre P2X7R et ces cellules.

2. Régulation de l’activité de la microglie par P2X7R

La microglie est constituée de cellules immunitaires résidentes dans le système nerveux, largement répartie dans tout le système nerveux central, et joue un rôle clé dans la stabilisation du fonctionnement du système nerveux et le maintien de la stabilité du microenvironnement. Dans des conditions physiologiques normales, la microglie est à l’état de repos, manque d’immunité et de phagocytose, mais conserve une certaine capacité migratoire. Cependant, après que le système nerveux central a été endommagé, par exemple par une ischémie, une inflammation ou un traumatisme, la microglie peut être activée, proliférer et migrer vers la zone blessée pour éliminer les métabolites cellulaires et les fragments cellulaires apoptotiques. Il est très important pour la réparation et l’entretien du système nerveux central après une blessure. Une clairance microgliale rapide permet une rémyélinisation efficace, fournissant une base nécessaire à la régénérationnerveuse 22,23,24. La polarisation et la prolifération de la microglie contribuent à la douleur neuropathique. L’échec de la régénération de la myéline dans le système nerveux central conduit à des maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives, pouvant induire laNPP 25. Des études ont rapporté qu’une remyélinisation efficace nécessite que la microglie pro-inflammatoire meure et se reproduire afin de favoriser la régénération. La mort et/ou la régénération de la microglie endommagée peuvent être à la base de la dysactivation de la microglie dans les maladies du systèmenerveux 26. La vision dominante dans le domaine de la douleur est que la NPP est entraînée par la microglie dans la zone de traitement somatosensoriel de la corne dorsale spinale. La réponse de la microglie spinale à la stimulation extracellulaire modifie leur activation et polarisation, et induit la libération de cytokines inflammatoires via des voies de signalisation intracellulaires, telles que les kinases protéiques activées par les mitogènes, le p38 et les kinases protéiques régulées par le signal extracellulaire. induisent une réponse neuro-inflammatoire et provoquent de la douleur. Cependant, l’inhibition ou l’altération de l’activation/prolifération microgliale peut réduire l’excitabilité anormale et la NPP chez les neurones dorsales 27,28,29. La microglie GI DREADD peut réduire la neuroinflammation, la fonction synaptique et la NPP après la transection nerveusespinale 30.

P2X7R est largement exprimé dans le système nerveux, en particulier dans les microglies. P2X7R régule l’activité de la microglie en se liant à leurs ligands (ATP ou son analogue BzATP) et joue un rôle clé dansNPP 31,32. Le niveau d’expression de P2X7R est étroitement lié au degré de douleur. La NPP est induite par une activation ou expression accrue de P2X7R dans les lésions nerveuses.

Sept jours après la lésion du nerf périphérique, l’expression de l’ARNm P2X7R et des protéines a été significativement augmentée dans la moelle épinière, principalement localisée dans la microglie de la corne dorsale. L’injection intrathécalienne de l’antagoniste P2X7R (A438079) pourrait inhiber efficacement l’activation microgliale et atténuer l’hypersensibilité mécanique33. Il est bien établi que l’activation de P2X7R contribue à la douleur neuropathique (NPP) en déclenchant l’activation microgliale, en favorisant leur polarisation vers un phénotype pro-inflammatoire (M1), en médiaisant la libération de cytokines pro-inflammatoires, en initiant une cascade neuro-inflammatoire, en aggravant les lésions du tissu nerveux, et en induisant ou en aggravant la douleur34,35. Notamment, la surexpression de P2X7R seule suffit à favoriser l’activation et la prolifération des microglies. Plus précisément, l’activation de P2X7R dans la microglie conduit à la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1β (IL-1β), et ce processus est étroitement lié au développement et au maintien de laNPP 7. IL-1β agit comme médiateur clé dans l’activation et la prolifération microgliales, et sa libération ou sa production dépend de la fonction macropore de P2X7R34. Le traitement avec l’agoniste P2X7R BzATP peut induire la microglie à libérer IL-1α, IL-1β et IL-18, tandis que la libération d’autres cytokines/chimiokines est indépendante de l’activation de P2X7R. Ces résultats mettent en lumière le rôle spécifique de P2X7R dans la régulation de la libération des cytokines de la familleIL-1 36. Collectivement, ces résultats démontrent que P2X7R est un médiateur critique des réponses neuroinflammatoires induites par la microglie dans la NPP. Dans les microglies de rats cultivées en culture primaire, la cilnidipine peut inhiber les réponses calciques médiées par P2X7R et la libération d’IL-1β ; des études in vivo confirment également que la cilnidipine peut inverser l’allodynie mécanique induite par une inflammation médiée par la microglie P2X7R7.

De plus, P2X7R peut réguler l’interaction entre la microglie et les neurones, participant ainsi à la pathogenèse de la NPP. Dans les modèles NPP, la voie de signalisation P2X7R-p38 est étroitement liée à la libération microgliale des microvésicules et joue un rôle important dans la progression des NPP en médiatisant les interactionsmicroglia-neuronale 37. Il a été démontré que l’électroacupuncture réduit la densité des épines dendritiques, inhibe un remodelage synaptique anormal, soulage la neuroinflammation et améliore les symptômes de douleur neuropathique ; ces effets sont associés à une diminution de l’expression de P2X7R et à une amélioration des fonctions neurocomportementales. En revanche, l’activation de P2X7R par BzATP peut renforcer un remodelage anormal de la colonne vertébrale et synaptique dendritique et favoriser la neuroinflammation, aggravant ainsi ladouleur 38.

Par conséquent, moduler l’activité de P2X7R pour déplacer la microglie d’un phénotype pro-inflammatoire M1 vers un phénotype anti-inflammatoire M2 représente une stratégie thérapeutique prometteuse pour la NPP. Le phénotype M1 de la microglie se caractérise par la libération de cytokines pro-inflammatoires (telles que IL-1β et TNF-α) et par la promotion de la neuroinflammation, tandis que le phénotype M2 est associé à la libération de facteurs anti-inflammatoires et à la promotion de la réparation tissulaire. L’inhibition de l’activité P2X7R peut inverser la douleur neuropathique en réduisant l’expression du facteur de nécrose tumeur-α (TNF-α), de l’interleukine-1α et de l’IL-6 en inhibant la phosphorylation de p38MAPK dans la microglie, accompagnée par la transition de la microglie du phénotype M1 au phénotype39 M2.

La toxine botulinique A (BTX-A) atténue la NPP en inhibant P2X7R et en favorisant la polarisation M2 de la microglie heureuse stimulée par le lipopolysaccharide40. La stimulation de la moelle épinière à haute fréquence réduit significativement la réponse immunitaire dans la corne dorsale spinale et favorise un soulagement durable de la douleur en inactivant l’axe Kaiso-P2X7R dans la microglie. Cibler Kaiso-P2X7R dans la microglie a considérablement amélioré l’efficacité de la stimulation de la moelle épinière à haute fréquence, réduisant ainsi la neuroinflammation et offrant un soulagement durablede la douleur 41. L’électroacupuncture peut augmenter significativement le seuil de douleur induit par une lésion du nerf sciatique ou un agoniste P2X7R BzATP chez la souris, inhiber l’activation des microglies P2X7R de la moelle épinière, inhiber la surexpression d’IL-1β et IL-18 dans la moelle épinière, et réduire l’hypersensibilité tactile et l’hyperalgésiethermique 42 (Figure 1). D’autres études ont également montré que l’injection intrathécalaire d’Aconitum jaluense thermiquement traitée peut inhiber la production et l’expression de P2X7R dans la moelle épinière et réduire l’activation de la microglie, qui a un effet anti-hypersensible sur leNPP 43. De plus, l’activation de la microglie après une lésion du nerf périphérique joue un rôle important dans la convergence anormale des signaux nociceptifs vers les neurones dorsaux spinaux et dans l’apparition de la NPP. La diaphonie entre la microglie et les neurones est enfin impliquée dans l’expression de la douleur hypersensorielle nociceptive. La galectine-3, dérivée de neurones sensoriels lésés, favorise la transmission synaptique excitatrice des neurones excitateurs dans la corne dorsale spinale en activant la microglie, ce qui conduit à laNPP 44. Ces études ont révélé que l’activité microgliale médiée par P2X7R joue un rôle clé dans la NPP. Cibler l’activation microgliale en inhibant ou en régulant à la baisse l’expression de P2X7R est une nouvelle approche pour traiter la NPP.

3. P2X7R médie les astrocytes

Les astrocytes représentent environ 20 % à 40 % du nombre total de cellules gliales du système nerveux central, ce qui est la clé pour maintenir la stabilité de l’environnement dans le système nerveux central. Les astrocytes sont considérés comme fournissant un soutien structurel et nutritionnel aux neurones et peuvent être distingués d’autres types de cellules gliales par l’expression de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP). La GFAP s’exprime dans toutes les branches et processus majeurs des astrocytes et change dynamiquement lors de la transition de la blessure à un état réactif 45,46,47. Les preuves augmentent selon lesquelles la douleur chronique pourrait être causée par la gliose astrocytique. De plus, les astrocytes peuvent réguler la transmission synaptique nociceptive par les interactions neurone-glie et neurogliale-cellules gliales, et participer à la modulation des signaux de douleur et au maintien de la NPP 45,48,49,50. Les astrocytes ont un contact étendu avec les synapses neuronales. L’activation des astrocytes peut initier la plasticité spinale, réduisant les synapses formées peu après la ligature du nerf sciatique et induisant un comportement douloureux50. Des études ont montré que CXCL13, produit par les neurones, active les astrocytes via CXCR5, favorisant ainsi la douleur neuropathique, révélant l’interaction neurone/astrocyte dans la moelleépinière 51. L’activation des astrocytes réactifs implique divers mécanismes et molécules de transduction du signal, notamment des kinases intracellulaires, des canaux, des récepteurs et des facteurs de transcription. Une fois que des changements pathologiques surviennent, ils jouent un rôle dans la régulation de la douleur après uneblessure 52. L’expression de l’aquaporine de la moelle épinière AQP4 est fortement augmentée après une lésion de la moelle épinière, principalement exprimée dans les astrocytes, tandis que l’inhibition d’AQP4 peut affaiblir le développement et le maintien de la NPP en inhibant l’activation des cellules gliales et le mécanisme anti-névrite. Ces éléments révèlent que l’activation des astrocytes est impliquée dans la pathogenèse de la NPP. Par conséquent, cibler les astrocytes et inhiber leur activation est utile pour atténuer la NPP.

P2X7R s’exprime également dans les astrocytes et peut participer à la NPP en régulant l’activité des astrocytes. Différentes études ont confirmé que, dans le modèle de douleur neuropathique, l’expression de P2X7R est significativement augmentée chez les astrocytes, et que l’activation des astrocytes est étroitement liée au développement et au maintien de la douleur53,54.  Dans de tels modèles, des niveaux accrus d’ARNm et de protéines de P2X7R, ainsi que sa co-localisation avec le marqueur astrocytaire GFAP, ont été observées dans l’hippocampe. Parallèlement, les niveaux de composants liés à l’inflammasome (NLRP3, ASC, Caspase-1), de la protéine formatrice de pores Gasdermin D, et des cytokines matures IL-1β et IL-18 sont élevés, suggérant l’engagement de la voieinflammasome 55 (Figure 1). De 11 à 21 jours après le modèle de douleur neuropathique, le traitement chronique avec l’antagoniste P2X7R A438079 augmenté le seuil de contraction mécanique du pied et réduit les comportements de type dépressifet anxieux 56. A438079 peut réduire significativement la réponse immunitaire de l’IBA-1 et du GFAP dans la microglie et les astrocytes après une douleur pathologique induite par une lésion nerveuse, et soulager le comportement douloureux chezles rats 56. Les courants postsynaptiques excitateurs induits par des fibres synaptiques simples de C ont été enregistrés dans les sections de la moelle épinière lombaire des rats. BzATP active la microglie et les astrocytes, ou stimule les fibres afférentes C primaires à haute fréquence, ce qui entraîne une potentialisation à long terme des afférents de fibresC 9. La réponse afférente accrue induite par le BzATP pourrait être bloquée par l’antagoniste P2X7R A438079 et l’astrocytotoxine fluoroacétaterespectivement 9. L’activation coordonnée de la microglie et des astrocytes peut induire une LTP médiée par la glie à ces synapses en libérant la D-sérine et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α9. La douleur neuropathique diabétique et la dépression induites par un taux élevé de glucose, de la substance P (SP) et de la corticostérone peuvent augmenter l’expression de P2X7R et les niveaux de phosphorylation du facteur de nécrose tumeur-α, IL-1β, calcium libre et ERK1/2 dans les astrocytes hippocampiques primaires cultivés. Cependant, cet effet peut être inhibé par le traitement à la dihydromyritérine ou au traitement par P2X7R àl’ARNsh 57.

Les astrocytes participent activement à la signalisation de l’ATP et du glutamate dans le cerveau. L’ATP et le glutamate coordonnent l’activation des astrocytes en mobilisant des ions calcium, qui, à leur tour, déclenchent la libération de plusieurs molécules neuroactives, dont l’ATP et le glutamate lui-même, pour signaler aux neurones et réguler la transmission synaptique ainsi que l’excitabiliténeuronale 58,59. La substance gélatineuse (SG) de la moelle épinière est responsable de la transmission de l’information afférente de la douleur aux neurones de projection ascendants. Les neurones et certains astrocytes ont des réponses de courant interne à NMDA, AMPA etmycophénol 58,59. Les astrocytes excitent les neurones par la libération de glutamate dépendante du calcium sur les récepteurs NMDA des neurones extrasynaptiques, tandis qu’une transformation retardée des astrocytes conduit à une inhibitionneuronale 58. De manière cruciale, l’agoniste P2X7R BzATP renforce les courants entrants à la fois dans les neurones et les astrocytes SG. La régulation et l’activation de P2X7R dans ces astrocytes favorisent la libération de glutamate, qui stimule ensuite les courants cationiques dans les neurones adjacents via les récepteurs NMDA et AMPA, facilitant la transmissionde la douleur 60. De plus, les neurones ganglionnaires de la racine dorsale peuvent induire une forte libération d’ATP à partir de leurs cellules somatiques. L’ATP libéré active P2X7R dans les cellules satellites astrogliales qui enferment chaque ganglion radiculaire dorsal, et déclenche la communication entre les neurones et les cellulesgliales 61. L’activation de P2X7R entraîne la libération de α facteur de nécrose tumorale à partir de cellules satellites de type astrocyte. Le facteur de nécrose tumorale α a à son tour renforcé la réponse médiée par P2X3R et augmenté l’excitabilité des neuronesDRG 61. Ces études ont montré que P2X7R peut participer à la NPP en régulant l’interaction entre les astrocytes et les neurones.

4. P2X7R médie l’activation des macrophages

L’interaction entre le système immunitaire et le système nerveux est très importante dans la douleur neuropathique. En tant que principal responsable de la douleur neuropathique, la réponse immunitaire du système nerveux a été établie, ce qui soutient non seulement l’initiation et le développement de la douleur, mais soutient aussi sarésolution 62. En fait, les cellules immunitaires sont reconnues comme des promoteurs de la neuroinflammation, entraînant douleur et allergie à tous les niveaux de la voie névralgique. L’activation des cellules immunitaires et l’infiltration dans la progression de la douleur contribuent à la progression de la NPP 62,63,64. Parallèlement à l’activation de la microglie dans la corne dorsale après une lésion du nerf périphérique, on observe une expansion et une prolifération significatives des macrophages autour des neurones sensoriels lésés dans le ganglion radiculaire dorsal (DRG). L’ablation des macrophages des ganglions de la racine dorsale peut réduire l’hypersensibilité mécanique et l’expansion des macrophages DRG causée par une lésionnerveuse 65. L’ablation systémique ou locale des macrophages peut prévenir l’allergie à ladouleur 66.

L’expression accrue de P2X7R dans les macrophages/monocytes peut modifier le système immunitaire inné. Les macrophages apparaissent sous forme de phénotypes M1 (pro-inflammatoires) ou M2 (anti-inflammatoires) et expriment les récepteurs P2X7. Dans des conditions pathologiques, P2X7R répond à de fortes concentrations d’ATP extracellulaire en permettant un flux non sélectif de cations (Na+, Ca2+, K+)67,68. L’activation de P2X7R avec des concentrations plus élevées d’ATP, surtout après administration répétée d’agonistes, provoque l’ouverture des pores membranaires, permet le passage de molécules de ~900Da et médiatise les changements de la fonctionmacrophage 67. Un autre facteur important dans la réponse neuroinflammatoire médiée par P2X7R est la régulation de l’activité des macrophages, qui induit ou maintient la douleur neuropathique en favorisant l’activation des macrophages, en produisant des cytokines pro-inflammatoires et en provoquant une cascade inflammatoire. Le macrophage P2X7R doit être co-activé avec le récepteur sensible aux endotoxines Toll-like 4 (TLR4) pour induire la formation du corps inflammatoire 3 (NLRP3). Ensuite, le corps inflammatoire 3 (NLRP3) active la pré-interleukine-1β (Pro-IL-1β) pour dégrader la cystéine aspartase-1 (Caspase-1), ce qui entraîne la libération d’IL-1β67,69 (Figure 1). Le dérivé de la naringenine, Trimethoxyflavanone (Y3), a inhibé la fonction de P2X7R après administration de PTX, a diminué l’infiltration des cellules macrophages IBA1 positives dans le gangle radiculaire dorsal et la suractivation des astrocytes et microglies dans la moelle épinière, a soulagé la douleur neuropathique et laneurotoxicité 15 macrophages RAW264.7 ont été traités avec un taux élevé de glucose et des acides gras libres pour induire un système immunitaire médié par P2X7R, douleur neuropathique et inflammation par sécrétation de cytokines, ROS et activation de la voie de signalisationERK 70.

L’activation de P2X7R est le mécanisme qui stimule les macrophages à mûrir rapidement et à libérer IL-1β, qui participe au processus inflammatoire et à la transmission du nerfnociceptif 71,72. L’antagoniste P2X7R A839977 bloqué l’afflux de calcium induit par le BzATP du P2X7R recombinant humain, rat et souris, bloquait efficacement l’absorption et la libération de Yo-Pro d’IL-1β par les cellules THP-1 humaines induites par les agonistes, et produisait un puissant effet anti-hyperalgésique73. Fait intéressant, chez les souris knockout IL-1αβ, l’effet analgésique de A839977 a complètement disparu73. Il est suggéré que l’effet anti-hyperalgésique du blocage P2X7R dans un modèle de douleur murine est médié par le blocage de la libération d’IL-1β. Des études ont montré que le A438079 antagoniste P2X7R peut réduire la quantité d’IL-1β libérée par les macrophages périphériques de manière dépendante de la dose, inhiber l’activité spontanée des neurones de la moelle épinière chez les rats neuropathes, et réguler le comportement de la douleur en modulant l’interaction immunitaire-neuronale libérée par les cytokinesendogènes 74.

5. Neurone régulé par P2X7R

Une lésion des nerfs périphériques provoque une réponse nociceptive excessive des neurones de la corne dorsale spinale et active les afférences nociceptives convergentes des neurones de la corne dorsale spinale. Ce changement est considéré comme un indicateur du développement de laNPP 75. Dans la moelle épinière du rat, le knockout du gène CRMP2 médié par l’ARN médié par l’ARN a diminué la fréquence et l’amplitude des courants postsynaptiques excitateurs spontanés dans les neurones dorsals spinaux superficiels aigus, mais n’a pas diminué la fréquence et l’amplitude des courants postsynaptiques inhibiteurs spontanés, et n’a eu aucun effet sur les courants postsynaptiques excitateurs petits et inhibiteurs76. L’expression de P2X7R sur les neurones a été historiquement débattue. Par le passé, il a été controversé de savoir si P2X7R est exprimé dans les neurones. Avec les progrès de la recherche, certaines études ont révélé que P2X7R s’exprime dans des neurones, qui peuvent réguler l’activité neuronale et participer à la transmission de l’information sensorielle et à la génération de douleur 77,78,79. Dans le modèle NPP du rat, les neurones DRG ont été traités avec la glycoprotéine enveloppe du VIH 120 (Gp120). L’activation de l’agoniste P2X7R (BzATP) a augmenté le courant neuronal, tandis que l’antagoniste P2X7R BBG a significativement inhibé le courant activé par BzATP et soulagé l’hyperalgésie chez les neurones DRGtraités à gp120 80. L’ATP peut induire la production de ROS dans les neurones dorsaux spinaux, qui peuvent être éliminés par le récupérateur ROS N-tert-butyl-α-benzonitrile et l’antagoniste P2X7R A43807981. L’injection intrathécalaire de l’agoniste P2X7R BzATP peut induire la production de ROS de la moelle épinière et des dommages oxydatifs de l’ADN des neurones de la corne dorsale, et améliorer le comportement nociceptif spontané bipolaire chezles rats 81. Cela fournit des preuves que l’activation neuronale de P2X7R conduit à la production de ROS et à une douleur nociceptive subséquente chez les rats.

L’activation de P2X7R a un effet important sur l’activité des neurones de la moelle épinière après une lésion chronique. Dans le modèle animal de la douleur pathologique, l’antagoniste P2X7R A438079 peut réduire l’activité évoquée de différents types de neurones de la moelle épinière (seuil bas, spécifiques au nociceptif, large plage dynamique), réguler la sensibilisation centrale et produire un effet antinociceptif82. D’autres études ont montré que la régulation à la hausse de la protéine DRG BDNF induite par une lésion du nerf sciatique peut augmenter l’activité P2X7R et contribuer à la hausse de l’expression de la protéine DRG P2X7R induite par une lésion du nerfsciatique 83. De plus, la surexpression de BDNF augmente l’expression de P2X7R dans les neurones DRG et médiatise le développement de NPP. Il a également été démontré que la surexpression de BDNF augmentait l’expression de P2X7R dans les neurones DRG et médiait NPP83. Ces études ont révélé que P2X7R s’exprime dans les neurones, et que les courants et activités neuronales médiatisent la douleur neuropathique. Cependant, certaines études ont montré que dans la douleur neuropathique, P2X7R n’est pas exprimé dans les neurones mais dans les cellules gliales (comme les cellules gliales satellites du ganglion radiculaire dorsal) qui régulent la NPP. Par conséquent, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer et élucider les mécanismes sous-jacents à l’expression de P2X7R et à la régulation de la fonction neuronale.

6. Activation antagoniste du P2X7R et thérapie NPP

Comme mentionné précédemment, l’activation de P2X7R médie l’apparition et le développement de la douleur neuropathique. Par conséquent, l’inhibition de l’activation de P2X7R a des effets pharmacologiques sur le soulagement/traitement de la NPP. À l’heure actuelle, une variété d’antagonistes P2X7R (tels que BBG, A438079 et A740003) ont été développés. Ces antagonistes peuvent cibler l’activité P2X7R et ont été bien appliqués dans différentes maladies (telles que les lésions de la moelle épinière, les tumeurs et les maladies cardiovasculaires). Il est confirmé que le P2X7R ciblé a pour fonction de traiter des maladiesapparentées 84,85,86. En conséquence, ces antagonistes ont également été utilisés dans le traitement de la douleur, et les propriétés pharmacologiques de l’analgésie peuvent être exercées en inhibant l’activation de P2X7R87,88.

A740003 (N-(1-{[cyanoimino) (5-quinolinylamino) méthylle}-2 cyanoimino-diméthypropyl)-2-(3-méthoxyphényl) acétamide et A438079 (3-5-(2mae 3muricophényl)-1H-tétrazol-1-yl) hydrochlorure de méthylpyridine ont été identifiés presque simultanément. A740003 est un dérivé de la cyanoguanidine, tandis que A438079 est un dérivé de la tétrazole. Ils ont d’abord été rapportés comme des inhibiteurs puissants des récepteurs P2X7 et ont ensuite été caractérisés comme antagonistes allostériques, se liant à un site distinct de la poche de liaison àl’ATP 89,90. Ils agissent sur P2X7R de la même manière et montrent le même effet sous diverses mutations dans la poche de liaison allostérique, ce qui indique qu’ils se lient dans une configuration très similaire. A740003 est un antagoniste compétitif novateur de P2X7R. Son IC50 contre l’humain et le rat est de 40 nM et 18 nM, respectivementde 89. L’IC50 antagoniste de A438079 à l’humain P2X7R était de 130 nM91,92. Dans le modèle animal de douleur neuropathique diabétique, l’injection intrathécale d’antagoniste P2X7R A438079 prolongé significativement le seuil de sevrage mécanique et la latence thermique, diminué les niveaux d’ARNm et de protéines de TRPV1 dans le ganglion radiculaire dorsal, diminué le niveau de phosphorylation de p38 et de la protéine régulatrice du signal extracellulaire 1sum2 (ERK1/2), et soulagé NPP93. A438079 réduit significativement l’activité des microglies et des astrocytes après une ligature du nerf sciatique, augmenté le seuil de retrait mécanique des pattes (MWT), diminué la durée du sevrage thermique, et réduit les comportements de type dépression etanxiété 94. Les PWT des souris ont augmenté 3 h après l’injection intrathécale de l’antagoniste sélectif P2X7R A740003 (50 nmol/L × 5 μL), et ont atteint leur pic à 5 h. De plus, il peut aussi soulager la douleur en éliminant l’expression de P2X7R chez lasouris 95.

Un autre antagoniste dans l’application de la NPP est Brilliant Blue G, un dérivé couramment utilisé du composé de colorant alimentaire synthétique FD&C Blue 1, qui est un antagoniste très sélectif de P2X7R96. BBG agit comme un antagoniste P2X7R hautement sélectif dans les modèles de rats, où il se lie à une poche allostérique de manière non compétitive, inhibant les courants induits par l’ATP avec un IC50 d’environ 300nM 97,98. Son utilité potentielle est soutenue par des études démontrant sa sécurité et sa capacité à percer la barrière hémato-encéphalique chez les modèlesde rongeurs 99. L’inhibiteur de P2X7R BBG pourrait réduire l’expression de NLRP3, IL-1β, IL-18, Caspase-1 et P2X7R dans la microglie stimulée par le lipopolysaccharide, et augmenter le seuil de douleurchez les rats à 100. L’injection intrapéritonéale de l’agoniste TRPV4 GSK-1016790A pourrait augmenter significativement l’hyperalgésie mécanique et l’hyperalgésie thermique chez les rats, tandis que l’antagoniste P2X7R BBG pourrait inhiber partiellement l’hyperalgésie chezles rats 100. L’antagoniste de P2X7R, BBG, peut réduire l’expression de l’IL-1β et du récepteur α facteur de nécrose tumorale ainsi que le niveau de phosphorylation d’ERK1/2, augmenter l’expression d’IL-10 et soulager l’hyperalgésie chez les rats atteints deNPP 101.

D’autres antagonistes couramment utilisés du P2X7R, tels que KN-62, JNJ-54175446 et AZ10606120, ont des effets pharmacologiques sur le soulagement de la douleur dans d’autres types de douleur, notamment la douleur inflammatoire, la douleur viscérale et la douleur du cancerdes os 102,103,104, mais il existe peu de rapports sur l’application de la NPP, qui peut différer de la P2X7R selon les types de modèles animaux et les schémas de conception. Néanmoins, les antagonistes P2X7R ont fait quelques progrès dans la thérapie NPP et ont encore des marges de développement. Par conséquent, il y a de grandes perspectives d’explorer davantage d’antagonistes ciblant P2X7R dans NPP.

7. Régulation ciblée à la baisse de l’expression P2X7R pour atténuer la NPP

Il est compris que les lésions du système nerveux central (moelle épinière) ou des nerfs périphériques (comme les nerfs sciatique ou trijumeau) peuvent augmenter significativement l’expression de P2X7R dans les tissus, ce qui est étroitement lié à l’apparition et à la progression de la NPP. Différentes études ont montré que l’expression de P2X7R est significativement augmentée dans un modèle de douleur neuropathique. Par conséquent, cibler P2X7R et réguler à la baisse son expression peut atténuer ou traiter la NPP. À l’heure actuelle, certaines études ont montré que la physiothérapie, la migration cellulaire, les composants végétaux (comme l’acide gaulois), la toxine botulique et le resvératrol peuvent réguler à la baisse l’expression de P2X7R dans la moelle épinière ou les tissus nerveux, et des résultats considérables ont été rapportés dans le traitement de la NPP 105,106,107,108,109,110. Le récepteur cannabinoïde 2 (CB2R) est l’un des récepteurs importants du système cannabinoïde endogène. Elle s’exprime largement dans le système nerveux central, en particulier dans les cellules gliales, et joue un rôle important dans le développement et la progression de l’inflammation dusystème nerveux 111. Après une lésion nerveuse épargnée, la teneur en P2X7R dans la corne dorsale spinale a augmenté avec le temps, mais après une injection intrathécalaire continue de l’agoniste CB2R PM226, la teneur en protéine P2X7R dans le tissu cérébral a diminué significativement, réduit le nombre de microglies et la libération de cytokines inflammatoires, joué un rôle neuroprotecteur et atténué l’hyperalgésie mécaniquechez les rats 111. L’acide gaulois (acide 3-4-5-trihydroxybenzoïque), qui se trouve naturellement chez de nombreuses plantes, a des effets anti-inflammatoires, antioxydants et analgésiques. Des études ont montré que l’acide gaulois peut inhiber la ferroptose dans la microglie de la moelle épinière et réduire les lésions mitochondriales en régulant la voie de signalisation P2X7R-ROS, atténuant ainsi les changements de comportement chez les rats souffrant de douleur et dedépression 112. La dihydromyrirétine peut réduire l’expression de P2X7R dans la DRG, la moelle épinière et l’hippocampe, diminuer les niveaux de protéines phosphorylées régulées par le signal extracellulaire 1, p38, TNF-α et IL-1, et soulager efficacement la NPP chezles rats 113.

Ces dernières années, avec l’exploration continue des méthodes de traitement de la douleur, le concept de thérapie par transplantation cellulaire a été introduit. Les chercheurs ont cultivé des cellules actives et fonctionnelles (telles que les cellules souches mésenchymateuses, les cellules souches neurales, les cellules de Schwann et les cellules d’enveloppe olfactive) in vitro et les ont transplantées dans l’hôte grâce à la neuroprotection, à l’anti-inflammation et à la promotion de la régénération axonale, ont régulé à la baisse l’expression de P2X7R dans les tissus, jouant ainsi un rôle dans l’atténuation de laNPP 114,115,116,117,118. Une étude a montré que 4 semaines après l’injection des cellules souches neurales dans le segment de la moelle épinière blessé dans un modèle de lésion de la moelle épinière chez un rat, l’expression de la protéine neurofilamentale augmentait significativement, tandis que l’expression de la protéine acide fibrillaire gliale et de P2X7R (P2X4R) diminuait, la fonction motrice et sensorielle s’améliorait significativement, et la douleur neuropathiques’atténuait 119. Dans notre étude précédente, après la transplantation de cellules d’enveloppe olfactive et de cellules microencapsulées de cellules d’enveloppe olfactive dans le modèle de lésion du nerf sciatique, l’expression de P2X7R dans la moelle épinière a été évaluée à l’aide de méthodes comportementales. Les résultats ont montré que la transplantation cellulaire pouvait réduire significativement l’expression de la protéine P2X7R et de l’ARNm, ainsi que le nombre de cellules positives marquées par P2X7R dans le tissu de la moelle épinière, et atténuer l’hyperalgésie chezles rats 118. Nous avons également renforcé la régulation à la baisse de l’expression de P2X7R dans les cellules d’enveloppe olfactive, combinées à des biomatériaux (chitosan) au site du nerf sciatique lésé, et significativement atténué la NPP chezles rats 120. Toutes ces études révèlent que cibler P2X7R et réguler à la baisse son expression peut soulager/traiter la NPP, offrant ainsi un traitement plus largement disponible pour la NPP.

Clarifier l’hétérogénéité du modèle NPP est crucial pour la transformation clinique de la thérapie ciblant P2X7R. Comparées à d’autres traitements courants par NPP, les stratégies ciblées par P2X7R (antagonistes, régulation ciblée à la baisse) présentent des avantages uniques pour réguler les populations cellulaires clés et bloquer la signalisationpurinergique 3,4,6,7,10,12.

La NPP peut être divisée en types traumatiques, diabétiques, induits par chimiothérapie et viraux, avec des mécanismes distincts médiés par P2X7R 2,5,12,55,80,101 : les modèles traumatiques impliquent l’activation gliale et un trouble purinergique 4,5,33 ; Les modèles diabétiques concernent la neuroinflammation induite par l’hyperglycémie et l’activation de l’inflammasomeNLRP3 5,113 ; Les modèles induits par chimiothérapie impliquent l’activation et la sensibilisation des macrophages/glies 2,15 ; Les modèles viraux sont médiés par une activation immunitaire/gliale et une excitabilité accrue des neuronessensoriels 6,80,101, ce qui correspond aux cascliniques 12.

L’initiation de la NPP dépend de l’activation du P2X7R induite par l’ATP et de la neuroinflammationinitiale 3,5,2,55,80 ; l’entretien dépend de l’activation persistante de P2X7R et d’une communication gliale-neuronaleanormale 4,6,56,60. Les femelles présentent une expression P2X7R plus élevée, une douleur plus intense et une plus grande sensibilité aux antagonistes dans les modèles traumatiqueset diabétiques 55,66, tandis que les différences entre sexes dans d’autres modèles restent peu étudiées.

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Conclusions

Le mécanisme de la NPP après une lésion nerveuse est complexe, ce qui peut entraîner des dysfonctions sensorielles et motrices, affecter gravement la qualité de vie des patients, et il n’existe aucun traitement efficace. Par conséquent, l’exploitation de la base moléculaire de la NPP est bénéfique pour le traitement de la NPP. Heureusement, le canal ionique P2X7R a été démontré comme jouant un rôle clé dans l’apparition et le développement de la centrale nucléaire. L’activation ou la sur...

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