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Article de recherche

La valeur diagnostique de la LINC00426 dans le diabète de type 2 et la maladie rénale diabétique ainsi que ses effets régulateurs sur les cellules rénales

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DOI :

10.3791/70109

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26 juin 2026

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1Department of Nephrology, Tianyou Hospital, Wuhan University of Science and Technology, 2Department of Endocrinology, Changsha Central Hospital, 3Nephrology Department, Shanghai Putuo District People's Hospital, 4Cardiology Department, The Third Xiangya Hospital of Central South University, 5Health Clinic, General Office of Nanning Municipal People's Government

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

La régulation à la baisse de LINC00426 favorise la progression de la maladie rénale diabétique (DKD) en induisant l’apoptose dans les cellules rénales et en augmentant l’inflammation.

Résumé

L’étude étudie la valeur diagnostique de la LINC00426 dans le diabète de type 2 (DT2) et la maladie rénale diabétique (DKD), ainsi que ses effets régulateurs sur les cellules rénales. L’étude comprenait 280 patients atteints de diabète de type 2 (146 cas de DKD) et 186 témoins sains ayant visité pendant la même période. La réaction en chaîne quantitative en temps réel par transcription inverse (RT-qPCR) a confirmé que le LINC00426 sérique est régulé à la baisse chez les patients atteints de DT2 et de DKD. L’analyse de la caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) évaluait la valeur diagnostique de LINC00426 pour le T2DM et le DKD. La régression logistique multivariée a identifié des facteurs de risque DKD indépendants. LINC00426 présentaient une valeur diagnostique pour les deux maladies et étaient négativement corrélées au rapport albumine/créatinine urinaire (UACR). Sa baisse de régulation prédisait indépendamment le développement de DKD. Un environnement à haute glycémie (HG) inhibe l’expression de LINC00426 dans les cellules HK-2 et HGMC. Le test CCK8, la cytométrie en flux et les tests immunosorbants liés aux enzymes ont confirmé que l’HG supprimait également la prolifération tout en favorisant l’apoptose et l’inflammation. En revanche, la surexpression de LINC00426 augmente la capacité prolifactive des cellules HK-2 et HGMC, inhibe l’apoptose et réduit les réponses inflammatoires. La régulation à la baisse de LINC00426 peut aggraver la progression de la DKD en inhibant la prolifération des cellules rénales (HK-2 et HGMC) et en favorisant l’apoptose ainsi que les réponses inflammatoires.

Introduction

Le diabète sucré de type 2 (DT2DM) est un trouble métaboliquechronique 1. Les rapports indiquent que la DT2DM et ses complications sont devenues une préoccupation majeure de santé publiquemondiale 2,3, menaçant la santé humaine et le développement sociétal. En raison de mauvaises habitudes de vie acquises au fil dutemps 4, la prévalence du DT2DM augmentechaque année 5. La néphropathie diabétique (DN) a été renommée maladie rénale diabétique (DKD) en 2007 6,7. En tant que complication fréquente duDT2DM 8, son incidence et ses taux de mortalité chez les patients diabétiques continuent d’augmenter chaqueannée 9. La DCD reste souvent latente chez les patients atteints de diabètede longue date ou se manifeste brusquement11. La DKD peut provoquer un dysfonctionnement rénal et des lésionsendothéliales 12,13. La DKD se manifeste principalement par la perte urinaire de grosses molécules telles que les protéines suite à des dommages au système de filtration rénale 14. Cependant, pour les patients, les marqueurs biochimiques sanguins (glucose à jeun, insuline) constituent la référence pour diagnostiquer le DT2, pourtant la DK reste difficile à détecter. Les approches thérapeutiques conventionnelles ne permettent pas d’identifier ou d’évaluer rapidement la progression de laDKD 15. Par conséquent, sensibiliser à la maladie et identifier de nouveaux biomarqueurs diagnostiques est crucial pour la prévention et le traitement à la fois du DT2 et du DKD.

Ces dernières années, l’implication de l’ARN long non codant (lncRNA) dans diverses fonctions telles quel’immunité 16, la régulation du cancer et le métabolisme est devenue de plus en plusreconnue 17. L’accumulation de preuves implique désormais une expression dysrégulée de lncARN dans la pathogenèse des maladies chroniques complexes, notammentDKD 18,19. Par exemple, Zhang et al.20 ont identifié par séquençage à haut débit que l’ARNlnc EVF-2 interagit avec hnRNP, favorisant le développement de DKD en augmentant l’expression des gènes liés au cycle cellulaire et des facteurs inflammatoires. Dans un modèle de rat DKD, l’ARNlnc USR0000B2476D a été identifiée comme impliquée dans la régulationimmunitaire 21. LINC00426 est un ARNnc récemment découvert qui joue un rôle important dans la régulation des facteursinflammatoires 22. Des études comparatives récentes sur les microarrays suggèrent LINC00426 pourrait présenter un potentiel de biomarqueur pour le développement de laDT2DM 23. De plus, les stratégies bioinformatiques ont permis de capturer l’implication de LINC00426 dans la régulation immunitaire au sein du carcinome à cellulesrénales 24. De nombreuses études ont également mis en lumière l’implication cruciale de l’inflammation dans le diabète et duDKD 25 dans le diabète et le DKD. Des études existantes ont montré que leDT2DM 26 et les affections liées auprédiabète 27, y compris le syndrome métabolique28, l’obésité29 et la maladie cardiaque métaboliquecardiovasculaire 30, sont tous associés à une charge inflammatoire élevée. De plus, les complications microvasculaires diabétiques, telles que la neuropathie31, la néphropathie32 et la rétinopathie33, ainsi que les complications macrovasculaires34, sont toutes des réponses inflammatoires chroniques. Par conséquent, étudier la relation entre LINC00426 et DT2 et DKD est très important pour découvrir de nouveaux marqueurs diagnostiques et révéler les mécanismes de la DKD. Néanmoins, la littérature actuelle sur le rôle de la LINC00426 dans la TD2M et la DKD reste limitée, sans preuve clinique clarifiant son schéma d’expression, sa valeur de risque indépendante et son efficacité diagnostique chez les patients atteints de DKD.

Pour combler ce manque de recherche, la présente étude a recruté 466 participants, détecté l’expression séricique LINC00426 via RT-qPCR, identifié des facteurs de risque indépendants pour la DKD grâce à la régression logistique, et évalué en outre le potentiel diagnostique de la LINC00426 pour la DT2DM et la DKD par analyse ROC. Nos résultats clarifient de manière préliminaire les caractéristiques d’expression et la signification clinique de la LINC00426 chez DKD, comblant ainsi le manque de connaissances existant et apportant de nouvelles perspectives sur la pathogenèse et l’exploration des biomarqueurs de DKD.

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Protocole

Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique médicale du Troisième Hôpital Xiangya de l’Université Central Sud. Tous les patients et leurs familles ont exprimé leur soutien et signé des formulaires écrits de consentement éclairé.

Collecte d’échantillons
La taille de l’échantillon a été calculée à l’aide du logiciel G*Power. Le niveau de signification (α) a été fixé à 0,05, la puissance statistique (1-β) à 0,8, la taille de l’effet (f) à 0,25, et un taux d’abandon de 10 % a été envisagé. Les résultats du calcul ont indiqué qu’au moins 123 participants par groupe étaient nécessaires lors de l’étude des populations témoins, de diabète de type 2 et de maladie de la diabète. Dans l’étude elle-même, 186 participants étaient inclus dans le groupe témoin, 134 patients dans le groupe DT2 et 146 patients dans le groupe DKD. Tous étaient des bénévoles ayant reçu des soins au Third Xiangya Hospital de Central South University de juillet 2022 à juin 2023. Parmi eux, 72 patients n’ont eu aucune complication, tandis que 208 patients se sont présentés avec une ou plusieurs complications. Les complications comprenaient principalement la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique et la maladie rénale diabétique (DKD), avec 146 patients diagnostiqués avec DKD. La classification du diabète a été déterminée en fonction de l’insuline à jeun et des taux de glucose sanguin à jeun ; Les patients atteints de diabète de type 1 ont été exclus afin d’éviter toute ambiguïté diagnostique. Les cas de diabète gestationnel et de conditions diabétiques particulières ont été exclus.

Les critères d’inclusion étaient les suivants : Âge ≥ 18 ans ; dossiers médicaux complets et documents disponibles ; conformité aux Directives chinoises de 2020 pour la prévention et le traitement du diabète de type2 37. Les critères d’exclusion comprenaient les troubles psychiatriques comorbides, les troubles cognitifs ou l’incapacité à coopérer avec l’étude ; affections infectieuses aiguës ; défaillance d’organes ; et des tumeurs malignes.

Un groupe témoin de 186 personnes en bonne santé ayant subi des examens médicaux de routine durant la même période a été sélectionné. Les participants au groupe témoin doivent répondre aux critères suivants : aucun antécédents de diabète ou d’autres troubles métaboliques ; glycémie à jeun normal (<6,1 mmol/L), glucose postprandial de 2 heures (<7,8 mmol/L) et hémoglobine glycée (<5,7 %) ; et aucun antécédent de maladie rénale ou de complications, avec des indicateurs de fonction rénale normales (taux de filtration glomérulaire, rapport albumine urinaire/créatinine).

Tests indicateurs liés au diabète
Des informations démographiques de base ont été enregistrées pour chaque participant à l’étude lors de l’admission. Le lendemain matin, 5 mL de sang veineux ont été prélevés sur chaque sujet à jeun pour tester les indicateurs biochimiques. Les taux de glucose à jeun (FBG) ont été analysés à l’aide d’un glucomètresanguin 35. L’hémoglobine glyquée (HbA1c) a été mesurée avec un analyseur HbA1c entièrementautomatisé 36. Des échantillons d’urine ont été prélevés dans les 24 heures suivant l’inclusion de l’étude. La concentration d’albumine urinaire a été mesurée à l’aide d’un analyseurprotéique 37 via la méthode immune-turbidimétrique38. Le degré d’insuffisance rénale chez les patients atteints de DKD a été évalué par le ratio albumine/créatinine urinaire (UACR), un indice bien établi pour évaluer les lésions rénales précoces et la progression de la maladie dansDKD 3,39.

Culture cellulaire et traitement
Les cellules épithéliales rénales humaines HK-2 et les cellules mésangiales glomérulaires HGMC ont été achetées. Plus précisément, les cellules HK-2 ont été cultivées dans un milieu K-SFM contenant 10 % de sérum bovin fœtal, complété avec une solution antibiotique à 1 %. Les cellules HGMC ont été cultivées dans un milieu cellulaire primaire complet. Les cellules ont été maintenues dans un incubateur à 37 °C, 5 % de CO2 . Le passage et la transfection ont été effectués lorsque la confluence dépassait 70 %. Pour l’induction à haute glycémie (HG), les cellules ont été ensemencées dans des plaques à 6 puits et exposées à 30 mM de D-glucose dans 2 mL de milieu de culture par puits pendant 48 h (HK-240 et cellules HGMC41). Un groupe témoin à faible glycémie a été traité avec 5,5 mM de D-glucose + 24,5 mM de mannitol.

La séquence complète de LINC00426 a été clonée dans le plasmide d’expression eucaryote pcDNA3.1 pour construire le plasmide de surexpression pcDNA3.1 LINC00426. Le vecteur vide pcDNA3.1 a été utilisé comme témoin négatif. La transfection cellulaire a été réalisée à l’aide du réactif Lipofectamine 3000 selon les instructions du fabricant. En résumé, les cellules HK-2 et HGMC induites par HG ont été ensemencées en plaques à 6 puits et transfectées à 70 % à 80 % de confluence. Pour chaque puits, 2,5 μg d’ADN plasmidique (pcDNA 3.1 ou pcDNA3.1 LINC00426) ont été mélangés avec 5 μL de réactif Lipofectamine 3000 dans 250 μL d’Opti-MEM pendant 15 minutes à température ambianteselon des recherches antérieures 10. Le complexe de transfection a ensuite été ajouté goutte à goutte aux cellules dans un milieu de culture complet. Après 6 heures d’incubation à 37 °C, le milieu a été remplacé par un milieu frais, et les cellules ont été cultivées pendant 42 heures supplémentaires avant des expériences ultérieures.

Extraction totale d’ARN et transcription inversée
Le sang restant a été centrifugé à nouveau à 3000 x g pendant 15 minutes, et le surnageant a été prélevé et stocké à -80 °C. L’ARN total a été extrait d’échantillons séricaux et cellulaires à l’aide de la méthode Trizol-phénol-chloroforme, précipité avec de l’éthanol à volume égal selon des recherchesantérieures 42. La concentration et la pureté de l’ARN ont été évaluées à l’aide d’un spectrophotomètre UV. L’ADNc total a été synthétisé à partir d’échantillons à l’aide du mélange de réactifs RT via un amplificateur PCR génique. Les conditions de réaction étaient de 42 °C pendant 15 minutes, suivies de 85 °C pendant 5 secondes. Les échantillons ont été brièvement stockés à 4 °C.

Réaction en chaîne quantitative en temps réel par transcription inverse (RT-qPCR)
RT-qPCR était réalisé à l’aide d’un master mix SYBR qPCR. L’expression de LINC00426 sérique a été quantifiée via l’instrument de PCR quantitative. Les données ont été normalisées en utilisant la β-tubuline comme gène de référence interne, calculée via la méthode 2−ΔΔCt . La valeur moyenne de Ct de la β-tubuline était d’environ 25, allant de 23 à 27 sur tous les échantillons sériques. Le coefficient de variation (CV) du Ct était de 2,5 %. L’ANOVA unidirectionnelle n’a montré aucune différence significative dans les valeurs de β-tubuline Ct chez les groupes témoins, T2DM et DKD, confirmant son expression stable et son adéquation comme référence interne à la normalisation de LINC00426 sérique. Les amorces impliquées dans la réaction sont listées dans le Tableau Supplémentaire 1. Conditions de réaction : pré-dénaturation à 95 °C pendant 10 minutes ; 40 cycles à 95 °C pendant 10 s et 60 °C pendant 30 s ; prolongation finale à 60 °C pendant 15 s.

Analyse du western blot
L’analyse Western blot a été réalisée selon nos protocoles expérimentaux établis. En résumé, les cellules ont été lysées avec un tampon de lyse RIPA complété par un cocktail inhibiteur de protéase à 1 %. Après incubation à température ambiante pendant 30 minutes, la quantification des protéines a été effectuée. Les échantillons de protéines ont été dénaturés à 95 °C, et des quantités égales de protéines de 30 μg ont été séparées par SDS-PAGE, suivies d’un électrotransfert sur des membranes PVDF à 0,45 μm. Les membranes ont été obstruées avec du lait écrémé à température ambiante pendant 2 heures. Les anticorps primaires contre Bax, Bcl-2, Caspase-3, IκBα et p-P65 ont été dilués à 1:1000 avec TBST, tandis que β-actine a été diluée à 1:3000. Les membranes ont été incubées avec des anticorps primaires toute la nuit à 4 °C. Par la suite, des membranes ont été incubées avec des anticorps secondaires conjugués à la peroxydase de raifort correspondants à température ambiante pendant 1 heure. Les bandes protéiques ont été visualisées à l’aide d’un substrat ECL sur un système d’imagerie en gel. Les valeurs de gris de bande ont été quantifiées avec le logiciel ImageJ.

Kit de comptage cellulaire-8 (CCK8)
Digérez les cellules transfectées avec 0,25 % de trypsine (sans EDTA) pendant environ 3 minutes, puis centrifugez à 800 x g pendant 5 minutes. Collectez le pellet et resuspendez-le dans un milieu de culture cellulaire. Semez 100 μL de suspension cellulaire (2 x 103 cellules) dans une plaque à 96 puits. Après incubation de 24 heures à 37 °C avec 5 % deCO2 pour permettre l’adhésion cellulaire, ajoutez 10 μL de solution de CCK8. L’ajout initial de la solution CCK8 est désigné comme 0 h. L’absorption à 450 nm est mesurée à l’aide d’un lecteur de microplaques à 0, 24, 48 et 72 h.

Cytométrie en flux
L’effet de la transfection sur l’apoptose cellulaire a été évalué à l’aide de la solution de coloration isothiocyanate d’Annexine V-fluorescéine (FITC)/iodure de propidium (PI). Après la transfection, les cellules ont été digérées selon la même procédure de digestion de la trypsine que celle décrite ci-dessus. Les cellules ont été lavées avec du sérum physiologique tamponné phosphate (PBS) puis remises en suspension. Les granulés cellulaires ont été collectés par centrifugation à 800 x g pendant 5 minutes. Transférer 100 μL (environ 1 x 105 cellules) dans un tube de cytométrie en écoulement, centrifuger à 800 x g pendant 5 minutes à température ambiante et éliminer le surnageant. Cellules de resuspension dans un tampon de liaison Annexin V-FITC de 195 μL. Ajoutez 5 μL d’Annexine V-FITC et 10 μL de solution colorante PI au mélange, puis mélangez soigneusement. Incubez dans le noir à température ambiante pendant 20 minutes. Ensuite, placez le tube de cytométrie à flux traité dans un bain de glace pour un stockage temporaire. Avant analyse, filtrez la suspension cellulaire à travers un filtre en maille de 200 microns puis resuspendez. Collectez les signaux cellulaires à l’aide du système de cytométrie en flux sous excitation à 488 nm/636 nm.

Dosage immunosorbant lié aux enzymes (ELISA)
Les cytokines inflammatoires cellulaires ont été mesurées à l’aide de kits ELISA disponibles dans le commerce pour le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine-6 (IL-6), l’IL-1 bêta (IL-1β). La procédure de détection spécifique est la suivante : ajouter 100 μL de l’étalon dilué approprié aux puits de l’étalon. Ajoutez 100 μL de milieu basal cellulaire à tous les puits vierges. Ajoutez 50 μL de surnageant cellulaire et 50 μL de tampon de détection 1 x aux puits d’échantillon. Ensuite, ajoutez 50 μL de solution d’anticorps de détection dans les puits appropriés. Couvrez la microplaque et incubez à température ambiante pendant 2 heures. Éliminez le liquide des puits et lavez 6 fois avec un tampon de lavage. Pour obtenir des résultats optimaux, assurez-vous que les puits sont bien asséchés. Ajoutez à nouveau 100 μL de solution de travail de streptavidine dans chaque puits, scellez la plaque, puis incubez à température ambiante pendant 45 minutes. Enfin, ajoutez 100 μL de substrat chromogène, puis incubez-les dans le noir pendant 20 minutes. Ajoutez ensuite 100 μL de solution d’arrêt et mélangez doucement. La solution apparaîtra désormais sous forme d’un liquide clair, jaunâtre, d’intensité variable. Mesurez la densité optique (OD) de la solution à 450 nm et 630 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques. La différence entre ces deux valeurs correspond à la concentration du facteur inflammatoire dans l’échantillon.

Analyse statistique
Les données étaient traitées et analysées à l’aide de logiciels statistiques disponibles dans le commerce. Tous les résultats expérimentaux comprenaient trois réplications valides. Les comparaisons intergroupes ont utilisé des échantillons indépendants, des tests t et une analyse de variance (ANOVA). Des comparaisons multiples ont été réalisées à l’aide de la méthode de Tukey. La courbe ROC a été utilisée pour évaluer la valeur diagnostique de LINC00426 pour le DT2DM et la DKD. L’analyse de régression logistique a évalué les facteurs de risque pour la DKD. P < 0,05 indiquait une signification statistique pour les résultats des données respectives.

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Résultats

Comparaison des caractéristiques de base entre les individus en bonne santé et les patients atteints de diabète de type 2
L’étude a recruté 280 patients atteints de diabète de type 2 et 186 individus en bonne santé comme témoins. L’analyse des dossiers médicaux des participants (voir Tableau 1) a révélé que l’âge moyen du groupe témoin était de 58,91 ± 17,63 ans, contre 59,50 ± 17,14 ans pour les patients atteints de DT2. Cependant, il n’y avait pas d...

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Discussion

La DKD représente une complication microvasculaire sévère du DT2. Sa première manifestation est la présence de microalbuminurie ; détecter cela aux premiers stades pourrait potentiellement retarder la progression de la DKD. Cependant, la microalbuminurie manque de sensibilité lors de l’analyse urinaire de routine et est donc fréquemmentnégligée 43. Cette étude a montré que LINC00426 est sous-régulée chez les patients atteints de DT2 et possède une valeur diagnosti...

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Déclarations de divulgation

Il n’y a aucun conflit d’intérêts dans cette étude.

Remerciements

Pas applicable.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
0,25% trypsineGibco25200056
Kit de détection de l'apoptose Annexine V-FITCBeyotimeC1062S
Antibiotiques pour culture cellulaireGibcoR-015-10
Détecteur de protéines spécifiques à AristoGOLDSITEGPP-100
Anticorps BaxCell signaling Technology2772
Kit d'analyse des protéines BCABeyotimeP0013B
Anticorps monoclonal de souris Bcl-2 (124)Cell signaling Technology15071
Anticorps monoclonal de lapin beta-Actine (13E5)Cell signaling Technology4970
GlucomètreYuwell710
Anticorps Caspase-3Cell signaling Technology9662
Réactif CCK-8Sigma96992
Mélange master ChamQ Universal SYBR qPCRVazymeQ711
ChloroformeSigma-AldrichC2432
Substrat ECL Western ClarityBio-Rad1705061
Incubateur cellulaire à température constanteSaiLunDHP-9032
D-GlucoseMedChemExpressHY-B0389
Cytomètre à fluxBeckman coultedCytoFLEXChloroforme
Instrument de PCR quantitative fluorescenteRocheLight Cycler 96
Sérum bovin fœtalSigma-AldrichF0193
Analyseur d'hémoglobine glyquée entièrement automatiséHanyu medicalHLC-723G11Phénol
Amplificateur de PCR géniqueBio RadS1000
Cellules mésangiales glomérulaires, HGMCSunncell Biotechnology Co., Ltd.SNP-H252
Kit ELISA IL-1 beta de base humainInvitrogenECH002
Kit ELISA IL-6 humainInvitrogenEH2IL6
Cellules épithéliales rénales humaines, HK-2Sunncell Biotechnology Co., Ltd.SNL-165
Kit ELISA TNF alpha humainInvitrogenKAC1751
Anticorps monoclonal de souris IkappaB alpha (L35A5)Cell signaling Technology4814
Milieu K-SFMInvitrogen17005-042
Lipofectamine 3000 InvitrogenL3000015
MannitolSigma-AldrichM9647
Lecteur multifonctionnel pour analyse immunologique enzymatiqueTECANGENios Plus
Anticorps monoclonal de lapin NF-kappaB p65 (D14E12)Cell signaling Technology8242
Lait écréméBiosharpBS102-500g
Milieu de sérum réduit Opti-MEM™ IInvitrogen31985062
Réactif P3000InvitrogenL3000-015
Tampon PBSSangon BiotechE607080
PhénolSigma-AldrichP1037
Anticorps monoclonal de lapin Phospho-NF-kappaB p65 (Ser536) (93H1)Cell signaling Technology3033
Milieu complet pour cellules primairesSunncell Biotechnology Co., Ltd.SNPM-H252
Kit de réactif Prime Script RTTakaraRR037A
Membranes PVDFMerck Millipore SE1M003M00
Cocktail d'inhibiteurs de protéase et de phosphataseBeyotimeP1045
TrizolInvitrogen15596026CN
Spectrophotomètre ultravioletThermoNanodrop 2000

Références

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