Cartographie fréquentielle du stimulateur du nerf vague auriculaire guidée par spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle dans la dépression

Svenja  J Francke; Sarah Alizadeh; José C. García Alanis; Dorian Kock; Jannick Hermann; Maximilian Kastl; Hamidreza Jamalabadi; Felix P Bernhard

doi:10.3791/70136

Article de méthode

Cartographie fréquentielle du stimulateur du nerf vague auriculaire guidée par spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle dans la dépression

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DOI :

10.3791/70136

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25 septembre 2026

Svenja J Francke¹^,² , Sarah Alizadeh¹^,² , José C. García Alanis¹^,²^,³ , Dorian Kock¹ , Jannick Hermann¹ , Maximilian Kastl¹ , Hamidreza Jamalabadi¹^,²^,⁴ , Felix P Bernhard¹

¹Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Marburg, ²Center for Mind, Brain, and Behavior (CMBB), University of Marburg, ³Department of Psychology, University of Marburg, ⁴Faculty of Medicine, University of British Columbia

Dans cet article

Résumé

Ce protocole fournit un cadre reproductible pour cartographier les réponses corticales dépendantes de la fréquence à la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire à l'aide de la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle chez des individus souffrant de trouble dépressif majeur.

Résumé

Le trouble dépressif majeur (TDM) est associé à des modifications des réseaux cérébraux à grande échelle, et la variabilité des paramètres de la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS), en particulier la fréquence de stimulation, limite la reproductibilité et la comparabilité entre les études. Des stratégies normalisées pour une sélection systématique des paramètres sont donc nécessaires. Ce protocole présente un flux de travail reproductible, guidé par l'imagerie cérébrale, permettant de cartographier les réponses corticales individuelles à plusieurs fréquences de taVNS à l'aide de la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS). L'approche combine une acquisition continue de fNIRS avec l'application, au cours d'une même séance, de plusieurs fréquences de stimulation et une analyse au niveau du réseau de l'activité du réseau par défaut. Les réponses spécifiques à chaque fréquence sont quantifiées à l'aide de métriques basées sur la distance, suivies d'un classement algorithmique afin d'identifier les paramètres de stimulation candidats pour chaque participant.
Ce flux de travail permet une comparaison directe, intra-sujet, des conditions de stimulation et offre un cadre structuré pour la cartographie exploratoire des paramètres fondée sur les réponses au niveau du réseau, plutôt que sur des conceptions à fréquence fixe. Des résultats représentatifs démontrent la faisabilité de l'acquisition de signaux fNIRS stables dans toutes les conditions et la génération de classements de fréquences interprétables, spécifiques à chaque participant. Bien que démontré dans le TDM, ce protocole peut être adapté à d'autres paradigmes de neuromodulation et à d'autres troubles impliquant un dysfonctionnement au niveau du réseau, et pourrait soutenir les futures études visant une sélection individualisée des paramètres.

Introduction

La stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) est une technique de neuromodulation non invasive qui cible la branche auriculaire du nerf vague et peut influencer les noyaux neuromodulateurs du tronc cérébral ainsi que les réseaux corticaux distribués¹. Des travaux antérieurs ont montré que les effets physiologiques et neuronaux de la taVNS dépendent fortement des paramètres de stimulation²^,³^,⁴^,⁵, en particulier de la fréquence de stimulation. Dans les modèles animaux et humains, différentes fréquences ont été associées à des voies neuromodulatrices et des réponses cérébrales distinctes, et les protocoles cliniques de taVNS couvrent actuellement une large gamme de fréquences⁶. Cette variabilité souligne la nécessité d'approches systématiques de cartographie des fréquences et d'une sélection raisonnée des paramètres, plutôt que de s'appuyer sur des conventions à fréquence fixe. L'objectif de ce protocole est de fournir une méthode reproductible pour la cartographie intra-sujet des réponses neuronales à plusieurs fréquences de taVNS, en utilisant des indicateurs physiologiques au niveau des réseaux.

L'objectif général de ce protocole est de fournir une méthode reproductible permettant de cartographier les réponses neuronales individuelles à plusieurs fréquences de VNST.

La spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS) est une technique portable d'imagerie optique du système nerveux qui mesure l'hémodynamique corticale avec une haute résolution temporelle et qui est compatible avec une stimulation vagale transcutanée concomitante⁷^,⁸. Par rapport aux approches basées sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la fNIRS offre une plus grande portabilité, une charge logistique réduite et une intégration plus facile avec les procédures de stimulation, sans contraintes telles que l'immobilité imposée par le scanner, le bruit acoustique ou des configurations matérielles limitées. Contrairement aux stratégies d'optimisation fondées uniquement sur les symptômes, la fNIRS fournit un indicateur physiologique direct des réponses des réseaux corticaux à la stimulation, plutôt que de s'appuyer exclusivement sur des résultats cliniques subjectifs ou différés⁹. Comparé aux paradigmes de stimulation à fréquence fixe¹⁰, le présent protocole permet une caractérisation explicite de la variabilité interindividuelle en matière de sensibilité aux fréquences, au lieu de moyenner les réponses entre les participants. En outre, la fNIRS permet des mesures répétées et évolutives au cours d'une même séance, ce qui rend cette approche particulièrement adaptée aux études exploratoires de cartographie des fréquences et aux investigations pilotes nécessitant des évaluations répétées et efficaces.

Cette approche combinée doit être utilisée lorsque les chercheurs souhaitent comparer des paramètres de neuromodulation chez le même participant, identifier des réglages de stimulation individualisés prometteurs ou élaborer des protocoles avant de mener des essais longitudinaux ou axés sur les résultats. Elle s'applique largement aux affections caractérisées par une organisation altérée des réseaux cérébraux à grande échelle¹¹. Ce protocole est particulièrement adapté à la cartographie exploratoire des paramètres, aux études pilotes de personnalisation et aux investigations exploratoires en phase précoce. La dépression fournit ici un contexte illustratif, étant associée à une activité et une connectivité modifiées au sein du réseau par défaut (DMN)¹²^,¹³ et des réseaux de contrôle connexes, et il a été rapporté que la stimulation transcutanée du nerf vague (taVNS) module ces systèmes¹⁴. Toutefois, les études antérieures ont utilisé des fréquences de stimulation hétérogènes, et les fréquences les plus appropriées pour cibler les réseaux affectifs et cognitifs restent incertaines. Cette variabilité justifie l'utilisation d'une comparaison intra-sujet des fréquences plutôt que de se limiter à une fréquence unique définie a priori.

Ici, nous décrivons un protocole permettant de mettre en œuvre un flux de travail de cartographie de fréquence de la VNST guidée par l’IFcO, adapté à une utilisation au chevet du patient et longitudinale. La procédure comprend une phase initiale de repos sans stimulation, suivie de séquences de VNST au repos à 2, 10, 25 et 40 Hz, ainsi qu’une condition factice afin de contrôler les effets non spécifiques. Pour chaque condition, des données d’IFcO sont acquises et analysées à l’aide de métriques multivariées de distance entre réseaux par rapport à une référence normative issue de sujets sains. Ces métriques reflètent des aspects complémentaires de l’organisation des réseaux, notamment la force de connectivité et les schémas d’interaction régionaux¹⁵^,¹⁶. Les mesures obtenues au niveau des réseaux sont utilisées pour comparer les effets spécifiques à chaque fréquence chez chaque participant et pour identifier des paramètres de stimulation candidats de manière fondée sur les réseaux. Une condition ultérieure spécifique au candidat, réalisée au repos, est incluse afin d’évaluer la reproductibilité à court terme de la fréquence candidate.

Ce protocole convient particulièrement à la cartographie exploratoire des paramètres, à la personnalisation en vue d'une preuve de concept et au développement de protocoles avant des essais longitudinaux ou cliniques plus vastes. Il fournit un cadre structuré permettant de comparer systématiquement les fréquences de stimulation chez des individus à l’aide de métriques physiologiques au niveau du réseau. La méthode est conçue pour favoriser la génération d’hypothèses et l’identification de fréquences candidates dans le cadre d’études préliminaires ou pilotes. Elle n’a pas pour but d’établir une efficacité clinique définitive, une supériorité thérapeutique ou une optimisation du traitement, mais plutôt d’orienter des études subséquentes longitudinales et axées sur les résultats, grâce à une sélection exploratoire des paramètres fondée sur le réseau.

Protocole

Toutes les procédures impliquant des participants humains ont été réalisées conformément aux lignes directrices institutionnelles et à la Déclaration d'Helsinki, et ont été approuvées par le comité d'éthique chargé de la recherche sur les êtres humains de l'Université Philipps de Marburg (numéro de protocole : 23-232 BO). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant leur participation.

Le protocole suit l'exécution chronologique du flux opérationnel expérimental (voir Figure 1 pour plus de détails). Toutes les étapes sont mises en œuvre à l'aide de paramètres prédéfinis afin d'assurer la reproductibilité et la comparabilité entre les participants. Ces paramètres comprenaient des réglages fixes de stimulation par taVNS (fréquences de 2, 10, 25 et 40 Hz, largeur d'impulsion et intensité de stimulation ajustée individuellement), des durées standardisées d'acquisition de l'état de repos, une condition placebo constante, ainsi qu'un pipeline uniforme d'acquisition et de prétraitement des données fNIRS, incluant la configuration des canaux, la correction des mouvements, le filtrage et les procédures d'analyse basées sur les réseaux.

1. Approbation éthique et aperçu de l'étude

Obtenir l'approbation éthique
1. Obtenir l'approbation du Comité d'éthique de la Faculté de médecine de l'Université Philipps de Marburg (Protocole n° 23-232 BO) avant de commencer l'étude.
2. Conduire toutes les procédures conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux directives institutionnelles relatives à la recherche sur des participants humains.
3. Obtenir le consentement éclairé écrit de chaque participant avant le dépistage, les évaluations ou l'acquisition de données.
Définir les objectifs de l'étude
1. Utiliser ce protocole pour comparer une stimulation factice et plusieurs fréquences actives de la VNS transcutanée (taVNS) chez le même participant.
2. Utiliser une spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS) simultanée pour quantifier les réponses des réseaux corticaux pendant la stimulation.
3. Utiliser des scripts d'analyse prédéfinis pour identifier la fréquence de stimulation individualisée candidate en fonction de la similarité au niveau du réseau avec un modèle témoin sain.
Définir le champ analytique
1. Interpréter tous les résultats comme descriptifs et exploratoires.
2. Ne pas utiliser ce protocole pour établir l'efficacité clinique, la supériorité thérapeutique ou l'optimisation du traitement.
3. Utiliser les résultats pour orienter des études futures longitudinales ou axées sur les résultats.

2. Recruter et sélectionner les participants

Recruter les groupes d'étude
1. Recruter des participants adultes dans deux groupes : trouble dépressif majeur (TDM) et témoins sains (TS).
2. Recruter les témoins sains pendant la même période d'étude et selon des procédures identiques à celles du groupe TDM.
3. Prévoir une compensation conformément aux directives institutionnelles.
Appliquer les critères d'inclusion
1. N'inclure que des participants âgés de 18 ans ou plus.
2. Confirmer une vision normale ou corrigée à la normale.
3. Groupe TDM uniquement : confirmer le diagnostic de TDM à l'aide d'un entretien clinique structuré basé sur le DSM-5.
4. Groupe TDM uniquement : n'inclure que les participants présentant une gravité légère à modérée de la dépression (HAMD-24 ≥8 et <24 ; BDI-II ≥8 et <29).
5. Groupe de témoins sains uniquement : confirmer l'absence de maladie psychiatrique actuelle ou de maladie somatique grave.
Appliquer les critères d'exclusion
1. Exclure les participants souffrant de troubles neurologiques ou ayant des antécédents de traumatisme crânien important.
2. Exclure les participants présentant une comorbidité psychiatrique.
3. Exclure les participants sous traitement psychotrope ou antidépresseur en cours ou ayant arrêté un tel traitement au cours des deux semaines précédentes.
4. Exclure les participants présentant des idées suicidaires ou des symptômes dépressifs sévères.
5. Exclure les participants ayant des affections médicales susceptibles d'affecter la fonction neuronale ou vasculaire.
Réaliser l'évaluation clinique
1. Appliquer l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-24).
2. Appliquer l'inventaire de la dépression de Beck-II (BDI-II).
3. Enregistrer les scores totaux dans la base de données de l'étude.

3. Préparer l'environnement expérimental

Préparer la salle de laboratoire
1. Placer le participant dans une pièce calme et faiblement éclairée.
2. Conserver une température ambiante stable et minimiser les bruits extérieurs.
3. Positionner un écran à environ 1 m devant le participant.
Donner des instructions au participant
1. Afficher une croix de fixation centrale sur l'écran.
2. Demander au participant de rester éveillé, détendu et immobile.
3. Demander au participant de maintenir son regard fixé sur la croix de fixation pendant toutes les enregistrements.

4. Préparer la VNST et calibrer la stimulation

Préparer le matériel
1. Utiliser un dispositif de stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire équipé d'une électrode de stimulation en titane-iridium.
2. Inspecter les câbles, les connecteurs et l'état de la batterie avant chaque séance.
Positionner l'électrode
1. Nettoyer la cymba conchae gauche à l’aide de compresses alcoolisées.
2. Assécher complètement la peau.
3. Placer l'électrode de stimulation sur la cymba conchae gauche.
4. Vérifier un contact stable et un positionnement sécurisé.
Étalonner l'amplitude du courant
1. Régler la largeur d'impulsion à 300 µs.
2. Activer la stimulation continue sans cycle de fonctionnement.
3. Commencer à 0 mA et augmenter progressivement le courant par paliers de 0,1 à 0,2 mA.
4. Demander au participant d'évaluer la sensation sur une échelle de 10 points après chaque augmentation.
5. Arrêter d'augmenter le courant à l'intensité maximale tolérable sans douleur.
6. Viser une intensité perçue de 7 à 8 sur 10.
7. Répéter l'étalonnage séparément pour 2, 10, 25 et 40 Hz.
8. Enregistrer l'amplitude finale du courant pour chaque fréquence.
Configurer la stimulation placebo
1. Configurer l'appareil pour ne délivrer aucun courant électrique.
2. Conserver un positionnement de l'électrode identique aux conditions actives.
3. Reproduire tous les indices visuels, tactiles et auditifs de la stimulation active.
Appliquer les blocs de stimulation active
1. Délivrer quatre fréquences actives (2, 10, 25 et 40 Hz), chacune une fois au cours de la séance.
2. Randomiser l'ordre des blocs entre les participants à l’aide d’une séquence générée par ordinateur.
3. Insérer des intervalles fixes entre les conditions sans stimulation.

5. Configuration du système fNIRS

Préparer le matériel
1. Utiliser deux systèmes fNIRS synchronisés.
2. Équiper chaque système de 16 sources lumineuses et de 16 détecteurs.
Définir la montage
1. Utiliser un outil de planification de disposition optique pour cibler les régions du réseau en mode par défaut.
2. Positionner les optodes afin de couvrir le cortex préfrontal médian, le cortex cingulaire postérieur/précunéus, les gyri angulaires bilatéraux et les régions temporales médiales.
3. Utiliser un espacement source-détecteur de 3 cm pour les canaux à longue séparation.
4. Ajouter des canaux à courte séparation d'environ 8 mm.
Configurer les paramètres d'acquisition
1. Utiliser des longueurs d'onde de 760 nm et 850 nm.
2. Régler la fréquence d'échantillonnage à 5,1 Hz.
3. Synchroniser les deux systèmes avant l'enregistrement.

6. Réaliser la séance expérimentale

Définir la séquence des blocs
1. Enregistrer l'état de repos de base (RS0) pendant 6 min sans stimulation.
2. Insérer un intervalle de 2 min.
3. Appliquer une stimulation factice pendant 6 min.
4. Insérer un intervalle de 2 min.
5. Appliquer quatre blocs de stimulation active randomisés (2, 10, 25 et 40 Hz), chacun pendant 6 min.
6. Insérer un intervalle de 2 min entre deux blocs actifs consécutifs.
7. Enregistrer l'état de repos post-stimulation (RS1) pendant 6 min.
Respecter la durée de la séance
1. S'assurer que la durée totale de la séance est d'environ 54 min.
2. Acquérir continuellement les données de fNIRS pendant tous les blocs.
Respecter les conditions standardisées
1. S'assurer que l'éclairage de la pièce, les instructions et l'affichage de fixation restent identiques pour tous les blocs.
2. Surveiller en continu le contact des électrodes.
3. Interrompre l'expérience uniquement après la fin d'un bloc, si nécessaire.

7. Prétraiter les données fNIRS

Segmenter les enregistrements
1. Diviser les enregistrements continus en RS0, Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz, 40 Hz et RS1.
2. Extraire les signaux d'intensité bruts pour chaque canal et chaque condition.
Effectuer le contrôle de qualité
1. Appliquer un filtrage passe-bande de Butterworth entre 0,5 et 2,33 Hz.
2. Découper les signaux en fenêtres non superposées de 3 s.
3. Calculer l'indice de couplage au scalp (SCI) et le pic du spectre de puissance (PSP).
4. Classer les fenêtres comme acceptables lorsque SCI ≥ 0,8 et PSP ≥ 0,1.
5. Conserver les canaux ayant ≥ 70 % de fenêtres acceptables.
6. Conserver les participants ayant ≥ 70 % de canaux acceptables.
Corriger les artefacts
1. Corriger les artefacts de mouvement à l’aide de la méthode de réparation par distribution des dérivées temporelles (TDDR).
2. Appliquer un filtrage en ondelettes en utilisant une base de 8 ondelettes.
3. Définir les valeurs aberrantes comme les coefficients dépassant 4 écarts-types.
Convertir les signaux
1. Convertir la densité optique en oxyhémoglobine en utilisant la loi modifiée de Beer-Lambert.

8. Calculer les caractéristiques du réseau et sélectionner la fréquence candidate

Calculer la connectivité
1. Calculer les corrélations robustes de Pearson entre toutes les paires de régions d'intérêt (ROI).
2. Stocker six corrélations par paires uniques sous forme d'un vecteur de connectivité.
3. Construire une matrice de connectivité symétrique 4 × 4.
Calculer les caractéristiques dérivées
1. Calculer les valeurs propres et les vecteurs propres de chaque matrice.
2. Calculer la contrôlabilité moyenne pour chaque nœud après normalisation de la matrice.
Construire un modèle de référence sain
1. Calculer la matrice moyenne de connectivité RS0 pour tous les participants contrôles sains conservés.
2. Utiliser la matrice obtenue comme modèle de référence sain.
Calculer les distances
1. Calculer la distance cosinus entre les caractéristiques des participants et le modèle de référence pour la connectivité, les valeurs propres et la contrôlabilité.
2. Calculer la similarité des vecteurs propres à l'aide de l'appariement des composantes.
Classer les conditions
1. Classer les conditions Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz et 40 Hz par ordre croissant de distance pour chaque métrique.
2. Attribuer le rang 1 à la plus petite distance.
3. Sommer les rangs obtenus pour chaque condition sur l'ensemble des métriques.
Sélectionner la fréquence de stimulation individualisée candidate
1. Identifier la condition ayant le score cumulé de rang le plus faible.
2. Définir cette condition comme la fréquence de stimulation individualisée candidate.
Calcul du gain de stimulation
1. Calculer le gain de stimulation (G_f) pour chaque fréquence à l'aide de la normalisation suivante :
  
  Où d_f est la distance RS0 et d_f est la distance pendant la stimulation à la fréquence f, calculées sur les conditions RS0, Sham, 2 Hz, 10 Hz, 25 Hz et 40 Hz.

Résultats

Qualité des données et faisabilité de l'acquisition

L'application des critères prédéfinis de qualité des données a conduit à l'exclusion de canaux et de participants présentant une qualité de signal insuffisante. Les résultats satisfaisants se caractérisent par une forte rétention des canaux dans toutes les conditions, des enregistrements hémodynamiques stables et des schémas de connectivité interprétables permettant une estimation fiable des caractéristiques du réseau. Les résultats médiocres ou sous-optimaux incluent une faible qualité du signal, des artefacts de mouvement excessifs, un couplage insuffisant entre les optodes et le cuir chevelu, une rétention insuffisante des canaux ou des estimations de réseau incohérentes qui limitent l'interprétabilité. Comme illustré dans la Figure 3 et la Figure 4, l'ensemble de données final après évaluation de la qualité comprenait 19 participants souffrant de trouble dépressif majeur (TDM ; âge moyen : 31,21 ans, écart-type : 8,99 ; 10 femmes) et 19 témoins sains (TS ; âge moyen : 33,5 ans, écart-type : 13,51 ; 7 femmes). Sept participants (3 TDM et 4 TS) ont été exclus en raison d'une qualité de données insuffisante, principalement liée à des artefacts de mouvement ou à un couplage inadéquat entre les optodes et le cuir chevelu.

Les cartes de qualité par canal ont en outre révélé des distributions spatiales hétérogènes de la qualité du signal entre les participants, avec des régions localisées de qualité réduite chez certains individus. Ces résultats soulignent l'importance d'appliquer des seuils prédéfinis basés sur l'indice de couplage au cuir chevelu et sur le pic du spectre de puissance avant toute analyse ultérieure. Ces procédures de contrôle de qualité garantissent que les mesures ultérieures de réseau sont calculées à partir de données fiables et constituent un élément essentiel du protocole. Les résultats représentatifs présentés ici dépendent directement de la réussite du criblage de la qualité des données, du prétraitement normalisé, de l'extraction des séries temporelles basée sur les régions d'intérêt (ROI) et de l'application de la procédure de sélection prédéfinie par rang somme.

Prétraitement et construction du réseau

Le schéma expérimental et le flux de travail de prétraitement sont présentés dans Figure 1 et Figure 2. Après l'étape de contrôle de qualité (Figure 2), les signaux ont été correctement convertis en concentration d'hémoglobine et corrigés des artefacts de mouvement ainsi que du bruit physiologique systémique. L'achèvement réussi de ces étapes de prétraitement se manifeste par la conservation de canaux de haute qualité, des séries temporelles régionales stables et des estimations de connectivité interprétables, tandis que les résultats médiocres incluent une perte de signal excessive, des artefacts non résolus ou des mesures de réseau peu fiables. L'extraction des séries temporelles régionales à partir des nœuds du réseau par défaut a permis de construire des matrices de connectivité fonctionnelle pour chaque condition. Ces résultats représentatifs dépendent directement de la bonne réalisation du contrôle de qualité des données¹⁷, du prétraitement normalisé¹⁸, de la définition des régions d'intérêt (ROI) et de l'application de la procédure de classement prédéfinie. Les matrices de connectivité fonctionnelle du réseau par défaut ainsi obtenues constituent la base des comparaisons ultérieures fondées sur la distance.

Résultats représentatifs au niveau du réseau

Figure 5A montre un exemple de profil de connectivité fonctionnelle du réseau du mode par défaut (DMN) spécifique à une condition pour un participant représentatif souffrant de trouble dépressif majeur (MDD), accompagné du modèle de référence du réseau DMN dérivé de sujets contrôles sains. Ces matrices permettent une visualisation directe des schémas de connectivité interrégionale selon les conditions et aident à distinguer un résultat de protocole satisfaisant d’estimations de réseau moins interprétables ou de qualité médiocre. L’inspection visuelle révèle des variations dépendantes de la condition dans l’organisation du réseau par rapport au modèle, illustrant comment la fréquence de stimulation peut moduler la structure du réseau DMN au cours d’une seule séance.

Les mesures de distance (Figure 5B) quantifient ces différences selon plusieurs métriques (connectivité, valeurs propres, vecteurs propres et contrôlabilité moyenne). Pour chaque métrique, les conditions peuvent être classées selon leur proximité par rapport au modèle de référence, des valeurs de distance plus faibles indiquant une similarité plus grande. Notamment, le classement selon les différentes métriques de distance varie selon les conditions, reflétant l'information complémentaire capturée par chaque métrique sur les représentations du réseau.

Sélection de fréquence fondée sur un consensus

Pour intégrer les informations issues de quatre métriques, les rangs ont été regroupés pour chaque participant (Figure 5C). Une séparation nette des scores de rang cumulés entre les conditions indique une différenciation réussie des réponses spécifiques aux fréquences au sein du réseau, tandis que des scores de rang très similaires entre les conditions suggèrent une sensibilité limitée du protocole ou une faible distinction entre les effets de stimulation. La condition présentant le score de rang cumulé le plus faible a été considérée comme la fréquence de stimulation candidate représentative pour ce participant. Tableau 1 résume ces sélections pour l'ensemble des participants, ainsi que les valeurs correspondantes de gain de stimulation et l'accord entre les métriques quantifié par le coefficient W de Kendall.

Parmi le groupe TDM, 12 des 19 participants ont présenté le rang cumulatif le plus bas pour une fréquence de stimulation active plutôt que pour la condition placebo. La fréquence de stimulation sélectionnée variait d’un participant à l’autre, comme résumé dans le Tableau 1. L’accord entre les métriques, quantifié à l’aide du coefficient W de Kendall, différait également selon les individus, reflétant une variabilité dans la cohérence des classements. Des valeurs plus élevées du coefficient W de Kendall indiquent une concordance plus forte entre les métriques et une plus grande confiance dans le fait que plusieurs mesures de réseau soutiennent le même classement des conditions, tandis que des valeurs plus faibles indiquent un accord plus faible et une hétérogénéité plus marquée entre les métriques. Ainsi, la sélection finale doit être interprétée comme une intégration fondée sur les données de caractéristiques réseau complémentaires, plutôt que comme une décision basée sur une seule métrique.

Ces résultats représentatifs et fondés sur la faisabilité illustrent les types de sorties au niveau du réseau générées par le protocole et démontrent que le flux de travail peut être mis en œuvre pour des comparaisons intra-sujets entre différentes conditions de stimulation. Les résultats visent à illustrer l'acquisition du signal, le prétraitement, l'extraction des caractéristiques et la cartographie paramétrique basée sur les rangs, plutôt qu'à constituer une preuve d'avantage thérapeutique, d'efficacité clinique ou de validation des performances, comme le montrent les Figures 1–5 et le Tableau 1.

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Figure 1. Conception expérimentale et configuration de la sonde fNIRS. (A) Conception expérimentale intra-sujets. Chaque participant a complété toutes les conditions lors d'une seule séance, incluant un état de repos de base (RS0), une stimulation factice, quatre fréquences de stimulation active (2, 10, 25 et 40 Hz) et un état de repos post-stimulation (RS1). L'ordre des stimulations actives était randomisé entre les participants. Chaque bloc durait 6 min et était séparé par des intervalles d'environ 2 min sans stimulation. Les données de spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS) ont été enregistrées en continu (~54 min au total) et segmentées par condition pour l'analyse. (B) Disposition de la sonde fNIRS montrant 32 sources (rouges) et 30 détecteurs (bleus), formant 89 canaux à longue séparation et 8 canaux à courte séparation (entourés). Les canaux à courte séparation ont été utilisés pour éliminer le bruit physiologique superficiel. (C) Profil de sensibilité corticale de la disposition de la sonde par rapport au réseau neuronal par défaut (DMN), basé sur l'atlas d'étiquetage anatomique automatisé (AAL), illustrant la sensibilité de mesure dépendante de la profondeur. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 2. Pipeline de prétraitement et d'extraction de caractéristiques pour l'analyse de réseau basée sur l'fNIRS.
Les données brutes d'intensité lumineuse ont été segmentées en blocs spécifiques aux conditions (RS0, faux traitement, fréquences de stimulation et RS1). La qualité des données a été évaluée à l'aide de l'indice de couplage au cuir chevelu (SCI > 0,8) et du pic du spectre de puissance (PSP > 0,1), et seuls les canaux de haute qualité ont été conservés. Les signaux ont été convertis en densité optique, puis corrigés pour les mouvements grâce à la méthode de réparation par distribution des dérivées temporelles (TDDR) et à un filtrage par ondelettes. Les variations de concentration en hémoglobine ont été calculées, et une régression par canaux à courte distance a été appliquée afin de réduire le bruit physiologique systémique. Pour l'analyse du réseau, des séries temporelles ont été extraites de régions d'intérêt (ROIs) appartenant au réseau par défaut (DMN), notamment le cortex préfrontal médian (mPFC), le précunéus (Prec), le lobule pariétal inférieur (IPL) et le lobe temporal médial (MTL). La connectivité fonctionnelle a été calculée entre les ROIs. Les caractéristiques extraites comprenaient les valeurs de connectivité, les valeurs propres, les vecteurs propres et la contrôlabilité moyenne. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 3. Évaluation de la qualité des données chez les participants souffrant de trouble dépressif majeur (TDM).
(A) Nombre de canaux satisfaisant aux critères de qualité pendant la condition de base (RS0) pour chaque participant atteint de TDM. Les barres indiquent tous les canaux (gris), les canaux à longue séparation (bleu) et les canaux à courte séparation (orange) satisfaisant aux critères de qualité (≥70 % du temps d'enregistrement avec SCI > 0,8 et PSP > 0,1). Les lignes en pointillés indiquent le nombre maximal de canaux à longue séparation disponibles (89), de canaux à courte séparation (8) et le seuil de qualité acceptable des données au niveau des participants (≥70 % du total des canaux conservés). Les participants situés en dessous du seuil sont mis en évidence (D13, D18, D19). (B) Qualité des données par canal à travers les participants. La carte thermique montre le pourcentage du temps d'enregistrement satisfaisant aux critères de qualité pour chaque canal et chaque participant pendant RS0. Une teinte plus foncée indique une qualité de données plus faible. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 4. Évaluation de la qualité des données chez les participants témoins sains. (A) Nombre de canaux satisfaisant aux critères de qualité durant la condition de base (RS0) pour chaque participant témoin sain. Les barres indiquent tous les canaux (gris), les canaux à longue séparation (bleu) et les canaux à courte séparation (orange) satisfaisant aux critères de qualité (≥70 % du temps d'enregistrement avec SCI > 0,8 et PSP > 0,1). Les lignes en pointillés indiquent le nombre maximal de canaux disponibles et le seuil de qualité acceptable des données au niveau des participants (≥ 70 % des canaux totaux conservés). Les participants situés en dessous du seuil sont mis en évidence (HC13, HC14, HC15, HC18). (B) Qualité des données par canal à travers les participants. La carte thermique montre le pourcentage de temps d'enregistrement satisfaisant aux critères de qualité pour chaque canal et chaque participant durant RS0. Une teinte plus foncée indique une qualité de données plus faible. Veuillez cliquer ici pour consulter une version agrandie de cette figure.

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Figure 5. Sélection représentative fondée sur la distance pour la fréquence de stimulation chez un participant unique.
(A) Matrices de connectivité fonctionnelle montrant les interactions par paires entre quatre régions du réseau du mode par défaut pour un participant représentatif atteint de trouble dépressif majeur (D11) dans différentes conditions (RS0, faux traitement et fréquences de stimulation). Les régions comprennent le cortex préfrontal médian (mPFC), le lobule pariétal inférieur (IPL), le précunéus (Prec) et le lobe temporal médial (MTL). La matrice centrale représente le modèle de sujet témoin sain dérivé des données RS0 au niveau du groupe. (B) Mesures de distance entre chaque condition et le modèle de sujet témoin sain selon quatre métriques : distance de connectivité (D_conn), distance des valeurs propres (D_eig), distance des vecteurs propres (D_evec) et distance de la contrôlabilité moyenne (D_AC). Les barres représentent les valeurs de distance ; des valeurs plus faibles indiquent une plus grande similarité avec le modèle. Les classements sont indiqués pour chaque condition (classement 1 = distance la plus faible). (C) Classement consensuel entre les métriques obtenu en additionnant les classements pour chaque condition. La condition présentant le classement total le plus bas a été choisie comme fréquence candidate de stimulation pour ce participant. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

ID du participant	Connectivité	Valeur propre	Vecteur propre	Contrôlabilité moyenne	Consensus	Kendall-W
D01	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=1.00)	40HZ (G=0.29)	40HZ	0.85
D02	Sham (G=0.18)	Sham (G=0.00)	Sham (G=0.11)	Sham (G=-0.09)	Sham	0.89
D03	10HZ (G=0.20)	Sham (G=0.05)	2HZ (G=0.56)	Sham (G=0.63)	40HZ	0.34
D07	Sham (G=0.29)	25HZ (G=0.06)	2HZ (G=0.33)	25HZ (G=0.45)	25HZ	0.36
D10	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham (G=1.00)	Sham	0.59
D11	10HZ (G=0.71)	10HZ (G=0.66)	2HZ (G=0.73)	40HZ (G=1.00)	10HZ	0.34
D15	40HZ (G=0.58)	40HZ (G=0.53)	40HZ (G=0.21)	40HZ (G=-0.27)	40HZ	0.96
D16	25HZ (G=1.00)	10HZ (G=1.00)	25HZ (G=0.90)	25HZ (G=0.40)	25HZ	0.64
D17	2HZ (G=0.51)	2HZ (G=0.75)	25HZ (G=0.73)	10HZ (G=0.82)	10HZ	0.21
D20	25HZ (G=-0.08)	25HZ (G=0.04)	25HZ (G=-0.27)	Sham (G=0.31)	25HZ	0.84
D21	Sham (G=0.37)	2HZ (G=0.08)	Sham (G=0.27)	40HZ (G=-0.28)	Sham	0.41
D22	2HZ (G=-0.06)	10HZ (G=0.19)	2HZ (G=0.75)	2HZ (G=1.00)	2HZ	0.47
D23	Sham (G=0.53)	25HZ (G=-0.14)	Sham (G=0.71)	40HZ (G=0.23)	Sham	0.31
D24	25HZ (G=0.59)	25HZ (G=0.18)	25HZ (G=0.18)	Sham (G=0.34)	25HZ	0.5
D25	25HZ (G=1.00)	Sham (G=-0.01)	10HZ (G=1.00)	Sham (G=0.19)	25HZ	0.16
D26	10HZ (G=0.52)	Sham (G=0.01)	10HZ (G=1.00)	10HZ (G=0.71)	10HZ	0.93
D27	10HZ (G=-0.11)	10HZ (G=0.20)	2HZ (G=-0.20)	40HZ (G=1.00)	2HZ	0.05
D28	10HZ (G=0.51)	10HZ (G=0.04)	10HZ (G=1.00)	10HZ (G=-0.02)	10HZ	0.81
D29	10HZ (G=0.81)	10HZ (G=0.54)	Sham (G=1.00)	10HZ (G=1.00)	10HZ	0.85
Gain	0.50, 0.52	0.32, 0.18	0.58, 0.73	0.46, 0.40		0.55, 0.50
(Moyenne, Médiane)	0.50, 0.52	0.32, 0.18	0.58, 0.73	0.46, 0.40		0.55, 0.50

Tableau 1 : Sélection de la fréquence spécifique à chaque participant selon les métriques de distance.

Pour chaque participant, la condition de stimulation associée à la distance minimale par rapport au modèle du témoin sain est indiquée pour quatre métriques basées sur les réseaux : distance de connectivité (D_conn), distance des valeurs propres (D_eig), distance des vecteurs propres (D_evec) et distance de la contrôlabilité moyenne (D_AC). Les valeurs entre parenthèses (G) indiquent le gain de stimulation. La colonne Consensus indique la fréquence de stimulation proposée fondée sur l'agrégation des classements selon les quatre métriques. Le coefficient W de Kendall quantifie l'accord entre les métriques pour chaque participant. La dernière ligne résume les valeurs moyennes et médianes des gains de stimulation obtenus chez l'ensemble des participants pour chaque métrique, ainsi que les valeurs correspondantes de W de Kendall.

Discussion

Raisonnement méthodologique et étapes critiques

Ce protocole fournit un flux de travail standardisé pour la cartographie intra-séance des effets dépendant de la fréquence de la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire (taVNS) à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle à l’état de repos (fNIRS). L’objectif est une comparaison structurée de paramètres de stimulation candidats dans des conditions contrôlées, plutôt qu’une optimisation individualisée validée.

Plusieurs étapes sont essentielles à une mise en œuvre fiable. Le fait de ne pas appliquer correctement ces étapes peut entraîner une qualité de signal réduite, des estimations de connectivité peu fiables, des classements instables ou la perte de jeux de données analysables. L'intensité de la stimulation doit être calibrée séparément pour chaque fréquence à un niveau perçu fixe (7–8/10), car les seuils perceptifs varient selon les fréquences et pourraient autrement fausser les comparaisons¹⁹. Un étalonnage incorrect peut conduire à des différences dans l'intensité perçue de la stimulation plutôt qu'à de véritables effets neuronaux spécifiques à la fréquence, réduisant ainsi la comparabilité entre conditions. La qualité des données fNIRS doit être garantie par un couplage stable entre les optodes et le cuir chevelu, une correction des mouvements, une régression sur les distances courtes et des critères prédéfinis de rétention des canaux. Une définition cohérente des régions d'intérêt (ROI) chez tous les participants et dans toutes les conditions est nécessaire pour assurer la comparabilité des caractéristiques du réseau. Enfin, le choix des fréquences doit reposer sur une approche préétablie fondée sur le classement et intégrant plusieurs métriques complémentaires, plutôt que sur une mesure unique. Ces étapes méthodologiques déterminent directement la qualité, la stabilité et l'interprétabilité des mesures de réseau obtenues, et influencent donc les résultats représentatifs présentés dans la section Résultats.

Conception séquentielle intra-séance et effets de report

Le protocole applique plusieurs fréquences de stimulation successivement au cours d'une même séance, sans période de lavage physiologique prolongée. Bien que des intervalles inter-conditionnels fixes soient utilisés, des effets résiduels ou des interactions ne peuvent être exclus. Cela peut influencer l'indépendance des réponses spécifiques à chaque condition et doit être pris en compte lors de l'interprétation des différences entre les fréquences de stimulation. En conséquence, les différences de fréquence doivent être interprétées comme des effets relatifs au sein de la séance. La « fréquence optimale » identifiée reflète la condition la plus performante durant cette séance et doit être interprétée comme un résultat de classement relatif, guidé par les données, propre à la séance, plutôt que comme un paramètre de stimulation définitif ou généralisable en l'absence de réplication²⁰.

Comparaison avec les approches alternatives

Les protocoles à fréquence fixe permettent une standardisation, mais ne tiennent pas compte de la variabilité interindividuelle, tandis que le réglage basé sur les symptômes manque d'insight physiologique direct²¹. Les approches guidées par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI) offrent une couverture spatiale plus étendue, mais sont moins réalisables pour des utilisations répétées ou au chevet du patient. Par rapport à ces approches, le protocole actuel présente des avantages en termes de portabilité, de faisabilité pour des mesures répétées et d'évaluation directe au niveau du réseau, tout en étant limité par une profondeur spatiale réduite et une sensibilité aux artefacts de mouvement²². Il doit donc être considéré comme un cadre pragmatique pour la cartographie exploratoire de paramètres, plutôt qu'une stratégie d'optimisation cliniquement validée.

Limites

Le protocole repose sur un dispositif expérimental en une seule séance et n'évalue pas la persistance des effets au niveau du réseau ni les résultats cliniques. Une stimulation séquentielle pourrait induire des effets résiduels entre les conditions²³. Ces facteurs peuvent influencer la stabilité et la généralisabilité des réponses spécifiques aux fréquences identifiées. De plus, la variabilité anatomique, le positionnement des électrodes et l'impédance cutanée peuvent affecter l'efficacité de la stimulation, tandis que des critères rigoureux de contrôle qualité en fNIRS peuvent réduire le nombre de jeux de données analysables. En outre, les mesures par fNIRS sont limitées aux régions corticales et ne capturent pas l'activité sous-corticale, qui pourrait contribuer aux effets au niveau du réseau.

Portée et applicabilité

Ce protocole est particulièrement adapté aux chercheurs réalisant des études pilotes, des tests de faisabilité ou un développement précoce de protocoles dans le domaine de la recherche en neuromodulation. Il permet une sélection des paramètres de stimulation candidats fondée sur les réseaux cérébraux, mais n'établit ni l'efficacité thérapeutique ni la psychiatrie de précision. Ce cadre peut être adapté à d'autres réseaux, troubles ou paramètres de stimulation en modifiant le positionnement des optodes et les définitions des régions d'intérêt (ROI), à condition de maintenir un prétraitement cohérent, un contrôle qualité rigoureux et des procédures de comparaison transparentes²⁴.

Déclarations de divulgation

Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit avant leur participation aux expériences. Les protocoles de l'étude ont été examinés et approuvés par le comité d'éthique compétent de l'Université de Marbourg.

Les scripts de logiciels personnalisés, les données anonymisées et les autres matériaux utilisés dans cette étude peuvent être mis à disposition des parties intéressées sur demande.

Déclaration relative à la contribution des auteurs

Svenja J. Francke a contribué au recrutement des participants, à l'acquisition des données, à la gestion du projet, à la méthodologie, ainsi qu'à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé. Sarah Alizadeh a contribué à la conception, à la méthodologie, à l'analyse des données, à la visualisation et à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé. José C. García Alanis a contribué à la conception, à la méthodologie, à la gestion du projet, à l'analyse des données, ainsi qu'à la relecture et à la modification du manuscrit. Dorian Kock a contribué au recrutement des participants, à l'acquisition des données, à la méthodologie et à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé. Jannick Herrmann a contribué au recrutement des participants, à l'acquisition des données, à la méthodologie et à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé. Maximilian Kastl a contribué au recrutement des participants, à l'acquisition des données, à la méthodologie et à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé. Hamidreza Jamalabadi a contribué à la conception, à la méthodologie, à l'analyse des données, à la supervision, ainsi qu'à la relecture et à la modification du manuscrit. Felix P. Bernhard a contribué à la conception, à la méthodologie, à la supervision et à la rédaction du projet initial et du manuscrit révisé.

Remerciements

Ce travail a été financé en partie par des subventions consortiales de la Fondation allemande pour la recherche (DFG) SFB/TRR 393 (subvention de projet n° 521379614), par une subvention de recherche de la von Behring Röntgen Stiftung (n° 70\_00038), par une subvention de recherche de l'Hôpital universitaire de Gießen et Marburg (UKGM, n° 1/2024 MR) et par la Edda und Helmut Laich Stiftung. Ce travail a également été soutenu par le centre DYNAMIC, financé par le programme LOEWE du ministère hessois de la Science et des Arts (numéro de subvention : LOEWE 1/16/519/03/09.001(0009)/98) et la Deutsche Forschungsgemeinschaft (Fondation allemande pour la recherche, DFG) dans le cadre de la

Stratégie d'excellence (EXC 3066/1 « The Adaptive Mind », numéro de projet 533717223).

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Système fNIRS (multicanal à onde continue portable)	NIRx	NIRSport2	Système fNIRS multicanal portable à deux longueurs d'onde pour l'enregistrement hémodynamique cortical
Logiciel d'acquisition fNIRS	NIRx	Aurora	Logiciel natif utilisé pour l'acquisition du signal, la surveillance et le marquage des événements
Capot fNIRS avec optodes	NIRx	Compatible avec NIRSport2	Utilisé pour le positionnement des sources et des détecteurs
Optodes (sources et détecteurs)	NIRx	Compatible avec NIRSport2	Canaux à longue séparation (~30 mm) et canaux à courte séparation (~8 mm)
MATLAB	MathWorks	Dernière version utilisée dans l'étude	Utilisé pour le prétraitement, l'analyse de connectivité et les scripts personnalisés
Boîte à outils de traitement du signal	MathWorks	Extension MATLAB	Utilisée pour le filtrage et le traitement des séries temporelles
Boîte à outils de statistiques et d'apprentissage automatique	MathWorks	Extension MATLAB	Utilisée pour le classement, les statistiques descriptives et les métriques d'accord
Scripts d'analyse personnalisés	Interne	N/A	Utilisés pour le prétraitement, l'extraction de caractéristiques et la sélection de fréquences basée sur le classement
Dispositif de stimulation taVNS	tVNS GmbH	Modèle d'appareil utilisé dans l'étude	Utilisé pour la stimulation transcutanée auriculaire du nerf vague
Électrodes de stimulation auriculaire	tVNS GmbH	Compatible avec le stimulateur	Utilisées pour le positionnement au niveau de la cymba conchae gauche
Câbles et connecteurs d'électrodes	tVNS GmbH	Compatible avec le stimulateur	Utilisés pour connecter les électrodes au dispositif de stimulation
Crème de contact / gel conducteur	tVNS GmbH	N/A	Utilisé pour améliorer le contact électrode-peau pendant la stimulation
Compresses alcoolisées	tVNS GmbH	N/A	Utilisées pour la préparation de la peau avant le positionnement des électrodes
PsychoPy	Open Science Tools Ltd.	Version 2024.4.2	Utilisé pour le contrôle expérimental, le chronométrage, la randomisation par blocs, la présentation des stimuli et la synchronisation
Station de travail informatique	Lenovo	ThinkPad T14, G31666	Utilisée pour le contrôle de l'acquisition et l'analyse hors ligne ; Intel Core Ultra 5, 16 Go de RAM, SSD de 500 Go, Windows 11 Pro
Écran / moniteur	Lenovo	ThinkVision T32UD-40	Écran IPS de 31,5 pouces utilisé pour la présentation de la croix de fixation ; résolution 3840 × 2160 à 60 Hz
Salle d'essai insonorisée	Installation institutionnelle	N/A	Utilisée pour minimiser les distractions environnementales pendant les enregistrements

Références

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Réimpressions et autorisations

Étiquettes

Cartographie fNIRS Neuroimagerie de la dépression Réseau du mode par défaut Cartographie de la fréquence de stimulation Analyse au niveau du réseau Stimulation vagale transcutanée Sélection individualisée des paramètres

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