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Article de recherche

Étude des effets causaux des traits métaboliques chroniques sur l’AVC et du rôle médiateur de la dépression : preuves issues de la randomisation mendélienne

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DOI :

10.3791/70295

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22 juin 2026

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1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit une approche visant à étudier les effets causaux des traits métaboliques chroniques sur l’AVC des petits vaisseaux et à évaluer le rôle médiateur de la dépression à l’aide d’une analyse de randomisation mendélienne.

Résumé

Des traits métaboliques chroniques tels que l’indice de masse corporelle (IMC), l’obésité et le diabète de type 2 (DT2) sont des facteurs de risque connus pour les maladies cérébrovasculaires. La dépression, souvent comorbide avec des troubles métaboliques, peut influencer ces associations. Une analyse de randomisation mendélienne (RM) sur deux échantillons a été réalisée pour examiner les effets causaux de l’IMC génétiquement prédit, de l’obésité et du DT2 sur l’AVC des petits vaisseaux (SVS) et le trouble dépressif majeur (TDM). La relation entre dépression et SVS a été approfondie, et une analyse de médiation IRM en deux étapes a été appliquée pour explorer si la dépression médie les associations entre les traits métaboliques chroniques et le risque de SVS. Un IMC plus élevé, l’obésité et le diabète de type 2 étaient significativement associés à un risque accru de SVS (IMC : OR = 1,25, p = 1,27 × 10-3 ; Obésité : OR = 1,09, p = 0,032 ; T2D : OR = 1,17, p = 1,14 × 10-7). Les trois caractéristiques ont également augmenté le risque de TDM (IMC : ou = 1,20, p = 3,31 × 10-10 ; Obésité : OR = 1,06, p = 0,006 ; T2D : OR = 1,03, p = 0,035). La TDM, à son tour, augmentait le risque de SVS (OR = 1,11, p = 0,035). Les analyses de médiation ont indiqué que la dépression montrait un effet partiel médiateur potentiel sur l’association IMC–SVS (effet indirect = 0,019, p = 0,046), tandis que la médiation via l’obésité ou le DT2 était non significative. Ces résultats soulignent l’importance de traiter la dépression comorbide chez les personnes souffrant de troubles métaboliques afin de réduire le risque cérébrovasculaire.

Introduction

L’AVC est l’une des principales causes de mortalité et d’incapacité dans le monde, avec environ 12 millions de nouveaux cas chaque année et plus de 100 millions de personnes vivant avec ses conséquences à longterme 1,2. Avec le vieillissement de la population mondiale et la prévalence croissante des affections liées au mode de vie, le fardeau des AVC devrait encore augmenter, entraînant des impacts importants sur la santé et les relationssocio-économiques 1,2. En plus des facteurs de risque bien établis tels que l’hypertension, le diabète, la dyslipidémie, le tabagisme et l’obésité, des preuves émergentes suggèrent que les troubles psychiatriques, en particulier le trouble dépressif majeur (TDM), pourraient également contribuer au risqued’AVC 3,4,5. Cependant, l’interaction complexe entre maladies métaboliques, dépression et AVC reste peu comprise.

La randomisation mendélienne (RM) utilise des variants génétiques comme variables instrumentales (IV) pour réduire la confusion et la causalité inverse, fournissant ainsi un cadre plus robuste pour l’inférence causale comparé aux études observationnellesconventionnelles 6. Contrairement aux plans observationnels, qui sont susceptibles de confusion résiduelle, d’erreur de mesure et de causalité inverse, l’IRM exploite l’allocation aléatoire des variants génétiques à la conception pour approcher une expérience naturelle. De plus, comparée à d’autres approches d’inférence causale telles que les modèles de médiation basés sur la régression, l’IRM offre une plus grande robustesse face à la confusion non mesurée, en particulier lorsqu’on étudie des traits complexes et interreliés. Des études d’association génomique à grande échelle (GWAS) ont permis l’application de l’IRM à deux échantillons pour étudier les liens causaux entre traits complexes et maladies au niveau génétique. Des études IRM précédentes ont démontré des effets causaux de maladies métaboliques — telles que l’indice de masse corporelle (IMC), l’obésité et le diabète de type 2 (DT2) — sur l’AVC7, 8, 9. De même, les preuves génétiques soutiennent une relation bidirectionnelle entre la dépression etl’AVC 10. Cependant, la question de savoir si la dépression est la médiatrice de l’effet des maladies métaboliques sur l’AVC n’a pas été évaluée de manière systématique.

Plusieurs mécanismes biologiques potentiels soutiennent un rôle médiateur de la dépression. Les troubles métaboliques chroniques sont connus pour favoriser une inflammation systémique, un dysfonctionnement endothélial et une dysrégulation de l’axe hypothalamo–hypophyse–surrénal, ce qui peut accroître la vulnérabilité à la dépression. À son tour, la dépression est associée à des facteurs de risque comportementaux (par exemple, le tabagisme, l’inactivité physique, une mauvaise alimentation), un déséquilibre autonome, une hyperactivité plaquettaire et une augmentation de la sécrétion de cortisol, qui peuvent tous augmenter le risqued’AVC 12,13. Des études observationnelles ont tenté de traiter ces voies, mais les résultats restent incohérents en raison de la confusion, du suivi court et de l’erreurde mesure 14. Par conséquent, la nature causale de la voie métabolique–dépression–AVC reste incertaine. Bien que l’IRM puisse renforcer l’inférence causale, elle ne peut pas élucider pleinement les mécanismes biologiques détaillés ni informer directement les interventions cliniques, et sa validité dépend d’hypothèses clés telles que l’absence de pléiotropie horizontale.

Dans cette étude, deux hypothèses ont été étudiées à l’aide d’analyses IRM univariables, multivariées et en deux étapes sur deux échantillons. Tout d’abord, les associations causales entre les caractéristiques métaboliques (IMC, obésité et DT2) et le risque d’AVC de petits vaisseaux (SVS) ont été examinées. Deuxièmement, le rôle médiateur potentiel de la dépression dans ces associations a été évalué, et la proportion médiatisée a été quantifiée. Ce cadre analytique est particulièrement adapté pour démêler les effets de médiation entre traits métaboliques et psychiatriques corrélés, car il décompose les effets totaux en composantes directes et indirectes tout en minimisant la confusion. En s’appuyant sur les statistiques synthèses GWAS à grande échelle, cette étude fournit de nouvelles preuves génétiques pour clarifier l’interaction entre troubles métaboliques, dépression et SVS. Ces résultats peuvent aider à identifier les voies biologiques sous-jacentes au risque d’AVC et à orienter des stratégies de prévention intégrées ciblant à la fois la santé métabolique et la santé mentale.

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Protocole

Des analyses de médiation IRM univariable, multivariée et en deux étapes sur deux échantillons ont été réalisées pour étudier si les maladies métaboliques chroniques génétiquement prédites étaient causalement associées au risque de SVS et pour évaluer la proportion de médiation par TDM. Le schéma de flux des analyses IRM dans cette étude est présenté à la Figure 1. Les caractéristiques détaillées de tous les ensembles de données GWAS utilisés dans cette étude sont résumées dans le Tableau Supplémentaire 1. Les statistiques résumées GWAS ont été obtenues à partir d’une base de données publique (IEU OpenGWAS : https://gwas.mrcieu.ac.uk/) à l’aide d’une plateforme logicielle d’analyse randomisée mendélienne (voir Table of Materials) via les fonctions extract_instruments() et extract_outcome_data(). Les expositions comprenaient un IMCde 15 (ebi-a-GCST90013974), l’obésitéde 16 (ieu-a-90) et le diabète de type 2 (DT2 ; ebi-a-GCST006867). Le médiateur était le trouble dépressif majeur (TDM ; ieu-a-1188)18, et le résultat était SVS (ebi-a-GCST006909). Tous les ensembles de données GWAS comprenaient des individus d’ascendance principalement européenne afin de minimiser le biais de stratification de la population.

Données GWAS sur les caractères métaboliques chroniques

Les maladies métaboliques chroniques ont été examinées comme des expositions, notamment l’IMC, l’obésité et le diabète de type 2. Les statistiques résumées GWAS pour l’IMC15 (ebi-a-GCST90013974) et l’obésité16 (IEU-A-90) ont été obtenues auprès du consortium MRC-IEU et GIANT (ascendance européenne, jusqu’à 407 609 individus pour l’IMC et 32 858 cas/65 839 témoins pour l’obésité). Les données sur le diabètede type 2 17 (ebi-a-GCST006867) ont été obtenues du consortium DIAGRAM (ascendance européenne, 62 892 cas/596 424 témoins). Ces ensembles de données GWAS sont accessibles publiquement et reposent principalement sur la UK Biobank et d’autres cohortes à grande échelle.

Données GWAS pour la dépression

Pour l’issue de la dépression, les dernières statistiques résumées GWAS du Psychiatric Genomics Consortium (PGC) (ieu-a-1188)18 ont été utilisées, incluant 59 851 cas et 113 154 témoins d’ascendance européenne. Le diagnostic de TDM dans les cohortes incluses était basé sur des entretiens cliniques structurés ou des auto-rapports validés selon les critères diagnostiques du DSM-III/IV ou CIM-9/10. Les personnes ayant des antécédents de trouble bipolaire ou de schizophrénie ont été exclues.

Données GWAS pour SVS

Les statistiques résumées sur l’AVC ont été obtenues auprès du consortium MRC-IEU (ebi-a-GCST006909)19, qui comprenait jusqu’à 5 386 cas et 192 662 témoins d’ascendance principalement européenne. SVS a été défini sur la base du diagnostic médical et/ou des dossiers cliniques. Cet ensemble de données a été largement utilisé dans des études d’IRM étudiant les facteurs de risque vasculaires et est disponible publiquement.

Analyse statistique

Toutes les analyses ont été réalisées en R (version 4.1.2) à l’aide d’une plateforme logicielle d’analyse randomisée mendélienne (voir Tableau des matériaux). L’IRM à deux échantillons a été réalisée en utilisant des polymorphismes à nucléotide unique (SNP) comme variables instrumentales (IV), ce qui doit satisfaire à trois hypothèses fondamentales : pertinence (associée à l’exposition), indépendance (non associée aux facteurs de confusion) et restriction d’exclusion (n’affectant le résultat que par l’exposition)20,21,22. Les SNP ont été sélectionnés sur la base de la signification génomique globale (p < 5 × 10-5), de l’élagage par déséquilibre de liaison (r2 < 0,001 dans une fenêtre de 10 000 kB), et de la statistique F >10 pour éviter un biais faiblede l’instrument 20,22. Le regroupement LD a été réalisé à l’aide du panel de référence européen du projet 1000Genomes Project 23. Les SNP palindromes et ambiguës ont été exclus lors des procédures d’extraction et d’harmonisation des données. Lors de l’extraction des données de résultats via la fonction extract_outcome_data(), les SNP palindromiques ont d’abord été conservés à l’aide de fonctions d’extraction standard, et les informations de fréquence allèlique ont été utilisées pour déduire l’alignement des brins lorsque cela est possible. Les SNP avec une fréquence allèlique mineure (MAF) inférieure à un seuil prédéfini (par exemple, MAF < 0,3) ont été conservés, car l’orientation des brins pouvait être déduite de manière fiable, tandis que ceux avec des fréquences allèles intermédiaires étaient considérées comme ambiguës. Lors de l’étape d’harmonisation via la fonction harmonise_data(), les SNP palindromiques avec une orientation ambiguë des brins — en particulier ceux avec des fréquences allèles intermédiaires — ont été exclus afin d’assurer un alignement cohérent des allèles d’effet à travers les ensembles de données d’exposition, de médiateurs et de résultats. L’harmonisation des SNP a été réalisée via la fonction harmonise_data() pour aligner les allèles d’effet entre les ensembles de données. Au cours de ce processus, les brins d’allèles ont été alignés pour assurer la cohérence, et les SNP avec des allèles incompatibles ou une ambiguïté des brins ont été exclus. Après filtrage, environ 600 à 800 SNP pour l’IMC, 70 à 90 SNP pour l’obésité et 326 SNP pour le DT2 ont été conservés pour les analyses en aval (voir Tableau 1 et Tableau 2).

Pour l’IRM univariable, la méthode principale utilisée était la pondération inverse de la variance (IVW), qui estime l’effet causal en combinant des estimations spécifiques au rapport SNP en utilisant une pondération inverse de variance sous l’hypothèse de ne pas avoir de pléiotropiehorizontale 20. La pléiotropie a été évaluée à l’aide du test d’interception MR-Egger réalisé via la fonction mr_pleiotropy(), avec P < 0,05 indiquant une pléiotropie horizontale potentielle. L’hétérogénéité a été évaluée à l’aide du test Q de Cochran, mis en œuvre via la fonction mr_heterogeneity(). Si l’hétérogénéité était détectée (P < 0,05), un modèle de FIV à effets aléatoires était appliqué ; sinon, un modèle de FIV à effets fixes était utilisé. Pour les analyses IRM multivariées, les SNP ont été combinés entre expositions et médiateurs. Les allèles d’effet ont été harmonisés à l’aide de la fonction harmonise_data() à travers les ensembles de données d’exposition, de médiateur et de résultats, et une analyse de la FIV multivariée a été réalisée comme méthode principale.

Pour tenir compte des comparaisons multiples, la correction du taux de fausse découverte (FDR) a été appliquée en utilisant la méthode de Benjamini–Hochberg via la fonction p.adajust() dans R à travers les principales analyses de randomisation mendéliennes. Plus précisément, un ajustement a été effectué pour le nombre total de tests causaux primaires, incluant les effets des caractères métaboliques sur SVS (n = 3), les traits métaboliques sur la dépression (n = 3) et la dépression sur SVS (n = 1), aboutissant à un total de sept tests. Les valeurs P ajustées (valeurs q FDR) ont été calculées, et la signification statistique a été interprétée en tenant compte à la fois des valeurs P nominales et des valeurs corrigées par FDR. Les résultats restés significatifs après la correction FDR ont été considérés comme robustes, tandis que ceux ayant une signification nominale ont été interprétés avec prudence.

Analyse de la médiation

Pour les analyses de médiation, un cadre IRM en deux étapes a été appliqué pour estimer les effets indirects des traits métaboliques chroniques sur le SVS par dépression. Ce cadre a été mis en œuvre en réalisant deux analyses MR séquentielles à l’aide de statistiques résumées GWAS. Dans ce cadre, E désigne l’exposition (IMC, obésité ou DT2), M désigne le médiateur (dépression), et Y désigne le résultat (SVS). Tout d’abord, l’effet causal de chaque trait métabolique chronique (IMC, obésité et DT2) sur le médiateur (β (Efigure-protocol-1M)) a été estimé. Deuxièmement, l’effet causal du médiateur sur le résultat (β (Mfigure-protocol-2Y)) a été évalué. L’effet indirect (effet de médiation) a été calculé en multipliant ces deux estimations :

figure-protocol-3

et la proportion médiatisée a été dérivée en divisant l’effet indirect par l’effet total

(Proportion médiatisée = figure-protocol-4).

L’erreur standard (SE) de l’effet indirect a été estimée à l’aide de la méthode delta, en supposant l’indépendance entre les deux estimations de l’effet :

SE indirect = figure-protocol-5

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Résultats

Effets causaux des traits métaboliques chroniques sur le SVS

Dans les analyses IRM univariées, des IMC plus élevés, de l’obésité et du DT2 génétiquement prédits étaient tous positivement associés à un risque accru de SVS. Les associations étaient cohérentes entre les analyses de sensibilité, sans preuve de pléiotropie horizontale substantielle issue du test d’interception MR-Egger. Un IMC génétiquement plus élevé était significativement associ...

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Discussion

Dans cette étude IRM, les associations causales entre les principaux traits métaboliques chroniques (IMC, obésité et DT2), la dépression et le SVS ont été systématiquement étudiées. L’étude met en lumière trois conclusions clés. Premièrement, un IMC génétiquement plus élevé, l’obésité et le DT2 étaient causalement associés à un risque accru de SVS. Deuxièmement, ces traits métaboliques étaient également associés à un risque accru de dépression, tandis que la dépression elle-même présenta...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le programme Science et Technologie de Jiaxing (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) et le programme des sciences et technologies médicales et de la santé du Zhejiang (2024KY1689).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
R software (version 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/Environnement de calcul statistique
TwoSampleMR package (version 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlPlateforme logicielle d'analyse de randomisation mendélienne

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