Article de méthode

Génération du modèle souris à activation immunitaire maternelle précoce pour évaluer l’inflammation prénatale sur le neurodéveloppement

DOI :

10.3791/70352

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24 mars 2026

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1Department of Cell Biology, College of Medicine, University of Oklahoma, 2Graduate Program in Neuroscience, College of Medicine, University of Oklahoma

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L’article propose un protocole complet pour générer un modèle murin d’activation immunitaire maternelle (MIA) afin d’étudier les effets de l’inflammation précoce de la gestation sur le neurodéveloppement, incluant des indicateurs clés pour garantir la fiabilité et la reproductibilité.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les troubles neurodéveloppementaux (NDD) résultent d’interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques et environnementaux, y compris l’activation immunitaire prénatale. L’activation immunitaire maternelle (MIA) chez la souris est un modèle largement utilisé pour étudier les contributions environnementales aux NDD ; La variabilité des résultats expérimentaux limite la reproductibilité. Ici, nous présentons un protocole standardisé pour induire les MIA lors de la gestation précoce au jour embryonnaire 9,5 (E9,5) chez la souris, intégrant plusieurs indicateurs de contrôle qualité pour évaluer la réponse immunitaire et prédire les résultats de la grossesse. Après administration d’acide polyinosinique :polycytidylique (poly(I :C)), les cytokines sériques maternelles sont quantifiées pour confirmer une activation immunitaire robuste, permettant une métrique d’exclusion pour les faibles répondeurs. Les trajectoires de poids maternel de E0,5 à E12,5 prédisent la viabilité de la portée, les mères ayant produit des portées présentant des schémas de prise de poids caractéristiques, distincts de celles ayant perdu une portée. Nous avons également observé que le fournisseur animal influençait significativement la réponse immunitaire maternelle et la viabilité de la portée, tandis que la formulation poly(I :C) n’était pas un facteur significatif. Dans son ensemble, le protocole propose des stratégies pour améliorer la reproductibilité du modèle d’AMA précoce gestationnelle et la viabilité de la progéniture en surveillant la réponse immunitaire maternelle et les variations de poids, et en contrôlant les vendeurs d’animaux, afin d’étudier finalement l’effet de l’activation immunitaire prénatale sur le neurodéveloppement.

Introduction

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Les études actuelles d’association à l’échelle du génome ont identifié des centaines d’allèles à risque, des réarrangements chromosomiques et des variants du nombre de copies qui contribuent à la susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux (NDD) 1,2,3,4,5. Cependant, les altérations génétiques ne conférent qu’un faible degré de risque accru, et les variants à grand nombre de copies associés à la maladie ne concernent qu’un faible pourcentage descas 6. De plus, des études épidémiologiques humaines révèlent que les facteurs de stress précoces, tels que l’inflammation prénatale, augmentent le risque de diagnostic avec unNDD 7,8,9. Il est donc bien établi que les facteurs environnementaux agissent de concert avec les facteurs de risque génétiques dans l’étiologie des NDD, et les modèles murins sont un outil important pour démêler les contributions des facteurs de risque génétiques et environnementaux dans le développement cérébral et le risque de maladie. Alors que les modèles animaux évaluant les facteurs de risque génétiques pour les NDD sont largement acceptés en raison de leurs résultats robustes et reproductibles, les modèles évaluant les risques environnementaux peinent à gérer une standardisation cohérente et une variabilité des phénotypes résultants, tels que les différences comportementales ou neuroanatomiques chez les descendantsMIA 10,11,12,13,14,15,16,17. Par exemple, des paramètres expérimentaux clés, tels que le moment gestationnel du défi immunitaire, la variabilité du type et de la posologie du stimulus immunitaire, les réponses des cytokines maternelles et la variabilité de la portée, telles que la progéniture résiliente et sensible, influencent substantiellement les résultats expérimentaux mais ne sont pas toujours pris en compte dans les descriptions méthodologiques. Voici un protocole standardisé pour générer une activation immunitaire maternelle (MIA) précoce chez la souris, incluant plusieurs contrôles de qualité afin d’assurer la rigueur et la reproductibilité lors de l’étude de l’impact du stress immunitaire précoce sur le neurodéveloppement et les résultats de santé.

Nos objectifs sont de présenter un protocole visant à 1) améliorer la fiabilité du modèle MIA et 2) caractériser les variables pouvant contribuer à l’hétérogénéité expérimentale. Chez les rongeurs, l’ACB est couramment induit par l’administration systémique de stimulants immunitaires tels que l’acide polyinosique : polycytidique (poly(I :C)), un mimétique viral, ou un lipopolysaccharide (LPS), un mimétique bactérien, à différents moments gestationnels, notamment au jour embryonnaire 9,5 (E9,5), E12,5, E15,5, E17,5, etplus 18,19. Ces manipulations induisent une réponse robuste des cytokines maternelles qui modifie le neurodéveloppement fœtal et conduit à des phénotypes comportementaux et moléculaires indicatifs desNDD 20,21,22,23. Cependant, de nombreuses études n’évaluent pas systématiquement la réponse immunitaire maternelle, ce qui rend difficile la confirmation de la force ou de la cohérence de l’induction des MIA dans les expériences12, 14, 24. Pour y remédier, nous avons établi plusieurs indicateurs de contrôle qualité et fixé un seuil pour la réponse maternelle E9,5 MIA basé sur les niveaux de cytokines mesurés dans le sérum maternel après stimulation immunitaire poly(I :C). Notre approche permet une dosage plus précise du stimulant immunitaire ainsi que l’identification et l’exclusion des personnes à faible ou non répondant, améliorant ainsi la fiabilité et la robustesse du modèle. Bien que rarement évoqué sur le terrain, la faible viabilité de la litière est une limitation connue du modèle MIA, en particulier avec une induction à E9,5. Bien que l’induction en milieu de gestation (E12.5) puisse améliorer la viabilité de la portée, nous visons à établir des points de contrôle lors de l’induction précoce des MIA gestationnelles qui peuvent aider à prédire la viabilité des portées et identifier également les variables favorisant le succès reproductif.

L’AMA est un modèle précieux pour étudier les effets environnementaux sur le neurodéveloppement car, contrairement aux modèles in vitro qui isolent les cellules de leur environnement, l’AME utilise l’environnement in utero pour étudier les effets sur le neurodéveloppement de la progéniture. Bien que l’AMA soit souvent utilisée seule pour modéliser les NDD, elle peut aussi être combinée avec des modèles génétiques ou d’autres facteurs de stress précoces, offrant un aperçu de l’interaction complexe entre gènes et environnement ou de facteurs de stress environnementaux répétés. Des études ont combiné les MIA avec des rongeurs présentant des variants génétiques de risque de NDD, tels que DISC1, CNTNAP2 et SHANK3, afin de démontrer l’interaction synergique entre l’environnement et la génétique 25,26,27,28,29. De plus, un modèle « à deux résultats » du stress environnemental combinait l’absence de disparition avec un second facteur de stress précoce, tel que le stress psychologique ou l’exposition à des drogues chez l’adolescence, menant postnatalement à l’apparition ou à l’exacerbation des phénotypes 30,31,32. Ensemble, ces approches mettent en avant la polyvalence du modèle MIA, qui peut être utilisé seul ou en parallèle avec d’autres facteurs de risque environnementaux ou génétiques.

Cet article propose des méthodes étape par étape pour induire les MIA chez la souris afin d’étudier les effets de l’inflammation prénatale sur le neurodéveloppement. Elle inclut des points de contrôle pour augmenter la reproductibilité et une compréhension des différents facteurs qui influencent l’efficacité des MIA (Figure 1).

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Figure 1 : Chronologie de la génération des MIA. Les mères enceintes chronométrées reçoivent une poly(I :C) ou une solution saline à E9,5, suivie d’une prise de sang 3 heures plus tard. Les poids maternels sont collectés à E0,5, E9,5, E10,5, E11,5 et E12,5 afin de suivre la progression de la grossesse après l’injection. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

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Protocole

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Toutes les expériences animales ont été menées conformément aux directives éthiques de l’Université de l’Oklahoma et ont été approuvées par le Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux (IACUC). Les animaux étaient hébergés dans des cages ventilées individuellement sur une litière en cellulose de 1/8 de pouce, avec un accès improvisé à la nourriture et à l’eau, ainsi que des enrichissements de cage comprenant un nidet et une cabane. L’installation d’élevage animal est maintenue avec un cycle d’éclairage de 14 heures allumé et 10 heures éteint, conformément au laboratoire Jackson afin de refléter la photopériode de la fin du printemps, une saison de reproduction de souris au plus haut niveau.

Consultez le tableau 1 pour les champs de données spécifiques à collecter tout au long du protocole. Consultez le tableau des statistiques supplémentaires (Tableau supplémentaire 1) et GitHub (https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/) pour des analyses statistiques détaillées.

Tableau 1 : Exemple de fiche de collecte de données. Modèle de données importantes à collecter lors de la génération du modèle MIA. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

1. Génération de grossesses chronométrées

  1. Installez deux femelles de 8 à 10 semaines, C57BL/6, avec des mâles éleveurs C57BL/6 en fin d’après-midi ou en soirée. L’utilisation de mâles expérimentés âgés de 2 à 10 mois isolés avant la reproduction permet des grossesses plus rapides et plus fiables.
  2. Évaluez les femmes pour détecter des bouchons vaginaux le lendemain matin et continuez à vérifier une fois par jour jusqu’à ce que le bouchon se produise. Il est important de noter que les bougies sont temporaires et peuvent tomber dans l’après-midi si elles ne sont pas vérifiées le matin.
    REMARQUE : Pour un protocole détaillé de vérification des fiches, voir Behringer et al. (2016)33.
  3. Après confirmation de la présence d’un bouchon vaginal, peser la femelle et noter le poids pour surveiller le statut de grossesse par prise de poids au fil de la gestation.
  4. Séparer les femelles branchées dans des cages individuelles et les maintenir dans des conditions de logement standard avec un accès improvisé à la nourriture et à l’eau. Désigner les femelles tapées comme embryonnaires jour 0,5 (E0,5). Notez la date de la bouche pour assurer un suivi précis de l’âge gestationnel.

2. Préparation de l’acide polyinosisique :polycytidylique (poly(I :C))

  1. Reconstituer le poly(I :C) lyophilisé en solution de stock à haute concentration (10-20 mg/mL) en la dissoudant dans une solution saline stérile ou dans de l’eau stérile selon les instructions du fabricant, ce qui donne une solution claire. Vendeur de disques, numéro de catalogue et numéro de lot de poly (I :C).
    REMARQUE : Le poly(I :C) est un danger chimique ; manipuler conformément aux directives institutionnelles de biosécurité et éliminer dans des récipients appropriés pour déchets biologiques à l’aide d’équipements de protection individuelle appropriés afin de minimiser l’exposition.
  2. Vortex puis diluer en solution de base à faible concentration (4 mg/mL) dans du sérum physiologique. Pour éviter les cycles répétés de gel-dégel, mettez en aliquote des volumes à usage unique de stock à faible concentration (~125 μL) dans des tubes de 1,5 mL et stockez à -20 °C ou -80 °C. Gardez le poly (I :C) reconstitué sur la glace pendant la préparation et la manipulation afin de minimiser la dégradation.
    REMARQUE : Pour une revue complète de la variabilité de poly(I :C), voir Mueller et al. (2019)14.
  3. Juste avant l’injection sous E9.5, diluez le poly(I :C) à faible concentration (4 mg/mL) jusqu’à la concentration de travail souhaitée (2 mg/mL) dans le sérum stérile.
    REMARQUE : Les doses typiques d’injection poly(I :C) chez la souris varient entre ~5 et 20 mg/kg, mais la dose optimale doit être déterminée empiriquement par chaque chercheur.
  4. Chauffer le matériel de travail (2 mg/mL) à 65 °C pendant 10 minutes pour assurer un re-recuit approprié de la structure ARN double brin.
  5. Mélangez par vortex ou pipetage pour garantir que la solution est homogène avant l’injection.

3. Injection de poly(I :C)

  1. Le matin de E9,5, peser le barrage pour confirmer la grossesse et utiliser ce poids pour calculer le volume d’injection poly(I :C) pour les MIA et le volume d’injection de 0,9 % de solution saline pour les témoins (CON). Dans les résultats décrits, une dose de 10 mg/kg est obtenue en utilisant un volume d’injection égal à 5× du poids corporel de l’animal. Les injections de plus de 10 fois le poids de l’animal doivent être évitées.
    E9,5 poids corporel * 5 = μL de poly(I :C) (à 2 mg/mL) ou 0,9 % de solution saline
    REMARQUE : Une prise de poids typique de 2 à 3 grammes est attendue entre E0,5 et E9,5 pour indiquer une grossesse viable.
  2. Prélevez le volume approprié de solution de travail poly(I :C) préparée (2 mg/mL) ou de solution saline dans une seringue stérile de calibre 27 ou moins.
  3. Maintenez correctement le barrage pour minimiser la douleur et la détresse. Injectez le poly(I :C) ou le sérum physiologique intrapéritonéale (IP) sur le quadrant inférieur gauche ou droit, juste au-dessus du niveau de la hanche ou au niveau du second groupe de mamelons. Jetez correctement les seringues dans un contenant spécial pour biosécurité. Enregistrez le côté injection pour maintenir la cohérence à travers la cohorte.
  4. Ramenez immédiatement la digue dans sa cage d’origine et surveillez les signes de détresse. Compléter avec de l’hydrogel pendant au moins 24 heures après l’injection pour éviter la déshydratation due à des comportements de maladie.
  5. Pour garantir une documentation complète, notez la posologie poly(I :C), le μL de poly(I :C) injecté, la date/heure de l’injection, l’âge gestationnel et le numéro de lot du poly(I :C) utilisé (Tableau 1).

4. Prise de sang

  1. Trois heures après l’injection, les souris ont été observées individuellement pendant 1 minute. La présence de l’un des comportements suivants, tels que réduction d’activité, posture voûtée, grimace faciale ou selles liquides, a été enregistrée sur une échelle de trois points (sans phénotype, légère, proéminente), et les souris présentant un ou plusieurs comportements ont été classées comme présentant des comportements de maladie aiguë.
    REMARQUE : Aucun comportement de maladie ne doit être observé dans les barrages CON.
  2. De plus, prélever soigneusement le sang maternel des mères injectées en utilisant une méthode peu invasive, comme le saignement de la queue, et retourner dans la cage d’origine. Visez à prélever environ 50 μL de sang pour quantifier les cytokines inflammatoires.
    REMARQUE : Tous les matériaux en contact avec le sang doivent être considérés comme bio-dangereux et éliminés à l’aide d’équipements de protection appropriés et conformément aux directives institutionnelles de biosécurité.
  3. Laissez le sang coaguler pendant 30 minutes à température ambiante (20-25 °C). Centrifugez à 2 000 x g pendant 5 minutes à température ambiante pour séparer le sérum du caillot. La couche supérieure et transparente représente le sérum, tandis que la granule sombre au fond contient le caillot. Recueillez soigneusement le sérum sans déranger ni aspirer une partie du caillot. Le sérum peut être stocké à -20 °C jusqu’à ce qu’il soit prêt pour l’analyse des cytokines en aval.

5. Surveillance des barrages injectés

  1. Peser les barrages quotidiennement pendant trois jours après l’injection (E10,5, E11,5 et E12,5) pour surveiller leur réponse au poly(I :C). Il est courant d’observer une perte de poids allant jusqu’à 1 g le lendemain de l’injection poly(I :C) (E10,5), suivie d’une récupération progressive, avec un poids dépassant généralement la base E9,5 à E12,5.
    REMARQUE : Une perte de poids supérieure à 1 g ou un échec à reprendre du poids à E12.5 est généralement un signe d’une portée perte.
  2. Pour le reste de la gestation, assurez-vous que les barrages aient un accès continu à la nourriture, à l’eau et aux matériaux de nidification. De plus, limitez la manipulation des animaux ou le déplacement des cages, car cela peut entraîner un stress supplémentaire et contribuer à une diminution de la viabilité des portières.
  3. Le jour de l’accouchement attendu (E19,5), notez les résultats de la portée tels que la taille de la portée, la viabilité du chiot ou l’absence de portée, indiquant une grossesse infructueuse. Retirez rapidement tout chiot décédé et éliminez-les conformément aux directives institutionnelles de biosécurité et aux directives d’élimination des carcasses animales approuvées par l’IACUC.
    REMARQUE : Les MIA peuvent avoir des portées de taille plus petite et rencontrer des complications pour l’accouchement, entraînant un accouchement tardif à E20.5.

6. Validation de la réponse immunitaire

  1. En utilisant le sérum maternel prélevé après les injections d’AM et de CON, quantifiez les cytokines inflammatoires, telles que l’IL-6 ou le TNF-α, à l’aide de tests immunosorbants liés aux enzymes (ELISA) ou de tests multiplex selon les instructions du fabricant. Les dilutions sériques typiques sont 1:100 pour le sérum MIA et 1:25 pour le sérum CON.
  2. Après la quantification, utilisez les résultats pour établir un seuil représentatif de la réponse MIA. Le seuil d’IL-6 du sérum maternel est défini comme une réponse sérique d’IL-6 supérieure à 1 000 pg/mL (environ 25 % inférieure à la réponse moyenne du groupe MIA), et toute barrière atteinte d’atteinte atteinte à un niveau inférieur à ce seuil est exclue de l’ensemble de données comme faible ou non répondante.
    REMARQUE : Les barrages CON doivent avoir des niveaux de cytokines très bas ou indétectables ; toute mère CON ayant des niveaux de cytokines supérieurs à 25 % de la moyenne du groupe CON (c’est-à-dire un seuil de 250 pg/mL) doit être exclue.

7. Analyse statistique

  1. Effectuez toutes les analyses statistiques à l’aide du logiciel statistique R. Considérons le barrage comme l’unité biologique dans toutes les analyses. Définissez la signification statistique comme p < 0,05. Les données présentes sous forme de boîtes graphiques représentant la médiane et l’intervalle interquartile (IQR ; 25e-75e percentiles), les moustaches s’étendent jusqu’à 1,5 × IQR, et les points représentent chaque dam.
  2. Évaluer la normalité à l’aide du test de Shapiro-Wilk pour guider la sélection des analyses paramétriques ou non paramétriques. Effectuer des comparaisons entre deux groupes indépendants à l’aide de tests t non appariés, à deux faces (normales) ou des tests de somme de rangs de Wilcoxon (non normaux), selon le cas. Analysez les mesures appariées chez les mêmes animaux (c’est-à-dire les poids) en utilisant des tests t par paires (normales) ou des tests de Wilcoxon signed rank (non normaux). Effectuer des tests d’un échantillon avec une moyenne nulle lors de l’évaluation de la prise de poids relative sur les jours embryonnaires.
  3. Évaluer la relation entre les niveaux sériques maternels d’IL-6 et de TNF-α en utilisant la corrélation de rang de Spearman. Utilisez le test exact de Fisher pour comparer la proportion de portées réussies entre les fournisseurs et les formulations poly(I :C). Consultez le résumé statistique détaillé fourni dans le Tableau Supplémentaire 1 et le code d’analyse sur GitHub (https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/).

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Résultats

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Après administration de poly(I :C) ou de solution saline à E9,5, les cytokines sériques maternelles ont été évaluées afin d’évaluer l’efficacité et la robustesse de l’induction des MIA (Figure 2). Les barrages MIA présentaient des niveaux d’interleukine-6 (IL-6) significativement accrus par rapport aux barrages CON (Figure 2A). De plus, l’évaluation des niveaux d’IL-6 a permis d’exclure les barrages MIA qui n’atteignaient pas le...

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Discussion

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Dans ce protocole, nous avons établi des points de contrôle pour augmenter l’efficacité, la robustesse et la reproductibilité du modèle d’activation immunitaire maternelle précoce (MIA), en nous concentrant sur les réponses des cytokines maternelles, les trajectoires de poids et les variables expérimentales influençant les résultats de la grossesse. Nos résultats démontrent que l’AMI induit des réponses immunitaires maternelles variables, l’IL-6 servant de biomarqueur fiable pour identif...

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Déclarations de divulgation

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.

Remerciements

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La recherche a été généreusement financée par un K01 des NIH (K01AG087810), une subvention du Burroughs Wellcome Fund Next Gen pregnancy initiative (1266845), et une bourse pilote COBRE (P20GM134973). La figure 1 a été créée avec BioRender.com.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Balance d'animalKent ScientificSCL-4000Pour peser les souris
Seringues d'insuline BD Lo-Dose U-100 - 28GFisher Scientific14-826-79Pour PIC, injection intrapéritonéale
Souris femelles C57BL/6JThe Jackson Laboratory000664Âgées de 10-12 semaines, femelles vierges
Souris mâles C57BL/6JThe Jackson Laboratory000664Mâles reproducteurs
Souris femelles C57BL/6NCrlCharles River Laboratories027Âgées de 10-12 semaines, femelles vierges
Centrifugeuse (24 places standard de laboratoire)Eppendorf5425 RCentrifuger le sang pour recueillir le sérum
Plateforme de documentation des donnéesAirtable, Microsoft Excel, etc.Conserver les enregistrements de données importantes, telles que les poids, l'heure de l'injection, etc. (Tableau 1)
Bain sec numérique - Un blocMedicus Health5277M1Utiliser pour chauffer le PIC avant l'injection
Tubes Eppendorf - 1,5 mLEppendorf30123611Utiliser lors de la dilution du PIC aux concentrations de stock et de travail
Éponges de gaze FisherbrandFisher ScientificMSD-1400250Utiliser pour arrêter le saignement de la queue après le prélèvement sanguin
Sonde mall Fisherbrand 6 poFisher Scientific13-820-026Utiliser pour obturer
HydroGelClear H2070-01-5022Supplément après les injections
Kit ELISA IL-6 de souris non recouvertThermo Fisher Scientific88-7064-88Quantifier les niveaux d'IL-6 dans le sérum maternel
Béchers en polypropylène Griffin de faible hauteur NalgeneThermo Fisher Scientific1201-1000PKPlacer les souris dans le bécher lors du pesage
Poly(I:C) (LMW)Invivogentlrl-picwPIC (LMW) pour l'injection MIA
Sel sodium d'acide polyinosinique-polycytidiqueSigmaP9582PIC (Sigma) pour l'injection MIA
Lames de scalpel, #22, paquet de 10Home Science ToolsDE-SC22BLDUtiliser pour couper l'extrémité de la queue pour le prélèvement sanguin
Chlorure de sodium à 0,9% (Sérum physiologique), USP, Grade stérile, Cytiva HycloneCytivaZ1376Injecter pour la génération de souris témoins
Plateforme de coupe de queueBraintree Scientific, Inc.IL-200Maintenir correctement les souris pendant les prélèvements sanguins
Vortex-Genie 2Scientific Industries, Inc.SI-0236Agitateur pour mélanger le PIC après dilution

Références

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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