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Sources de données FAERS
Les données réelles de cette étude ont été obtenues à partir de la base de données FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Il s’agit d’une base de données accessible au public et anonymisée, donc une approbation éthique n’était pas requise pour cette étude. Les informations sur les cinq médicaments inclus sont présentées dans le tableau 1. La recherche a été réalisée en limitant d’abord les événements indésirables à une fracture de la hanche, et la période de recherche s’est étendue du premier trimestre 2014 au quatrième trimestre 2023. Pour garantir des données fiables et stables, l’étude a standardisé la terminologie des événements indésirables signalés via la version 26.142 du dictionnaire MedDRA. Les fichiers ASCII trimestriels de FAERS du premier trimestre 2014 au quatrième trimestre 2023 ont été téléchargés et importés pour analyse. Les tables FAERS extraites comprenaient DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR et OUTC. Ces tables étaient réparties dans tous les quartiers avant la filtration. Les rapports ont été liés via CASEID et PRIMARYID afin d’assurer la cohérence entre données démographiques, médicamenteuses, réactions, thérapies, signalements et résultats. Les médicaments ciblés comprenaient l’étanercept, l’adalimumab, l’infliximab, le certolizumab pegol et le golimumab. Les noms des médicaments dans le tableau DRUG ont été standardisés en convertissant le texte en majuscules, en supprimant des espaces supplémentaires et en vérifiant les variantes orthographiques lorsque nécessaire. Les médicaments cibles ont été identifiés à l’aide de noms génériques standardisés dans le tableau MÉDICAMENT, et la restriction du rôle du médicament a été effectuée en utilisant ROLE_COD = « PS », indiquant le principal médicamentsuspect 43. La feuille de route spécifique des techniques de dépistage de l’étude est présentée à la Figure 2. Après nettoyage et dépistage des données, un ensemble de données unique et analysable de rapports éligibles de fractures de la hanche a été obtenu pour des analyses ultérieures.
Les rapports FAERS en double ont été supprimés avant la détection du signal. Les doublons ont été identifiés selon CASEID et PRIMARYID. Lorsque plusieurs rapports partageaient le même CASEID, le rapport le plus récent était conservé selon FDA_DT. Si plusieurs rapports avaient le même CASEID et le même FDA_DT, le rapport avec le PRIMARYID le plus élevé était conservé. Après déduplication, chaque CASEID n’a contribué qu’un seul enregistrement au jeu de données analytique final. Les rapports ont été inclus s’ils répondaient à tous les critères suivants : date de déclaration entre le premier trimestre 2014 et le quatrième trimestre 2023 ; l’événement indésirable a été codé comme « fracture de la hanche » ; au moins un des cinq inhibiteurs du TNF a été enregistré dans le tableau des MÉDICAMENTS ; et le rôle de la drogue a été codé comme suspect principal. Les rapports étaient exclus s’il s’agissait de dossiers en double, sans informations valides sur les CASEID ou PRIMAIRES, sans entrée correspondante DRUG ou REAC, sans l’événement indésirable cible, ou si l’inhibiteur du TNF cible n’était listé que comme médicament suspect concomitant ou secondaire.
Sources de données GWAS pour la randomisation mendélienne
Les données d’exposition pour le TNF-α dans la randomisation mendélienne de cette étude ont été obtenues à partir de la base de données IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), avec GWAS ID prot-c-3722_49_2 à partir de l’étude de Suhre K et al. La population étudiée était d’ascendance européenne, et le nombre de SNP était de 501 42844.
Les données d’exposition pour sTNFR1 dans la randomisation mendélienne de cette étude ont été obtenues à partir de la base de données IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), avec GWAS ID prot-c-2654_19_1 issu de l’étude de Suhre K et al. La population étudiée était d’ascendance européenne, et le nombre de SNP était de 501 42844.
Les données d’exposition pour sTNFR2 dans la randomisation mendélienne de cette étude ont été obtenues à partir de la base de données IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/), avec GWAS ID prot-c-3152_57_1 issus de l’étude de Suhre K et al. La population étudiée était d’ascendance européenne, et le nombre de SNP était de 501 42844.
Les données de résultats pour la fracture de la hanche, le GWAS ID GCST90161240, déposées dans le catalogue GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), proviennent d’une méta-analyse d’un GWAS à grande échelle comprenant 11 516 cas de fracture de la hanche et 723 838 témoins45. La classification des maladies est conforme à la Classification internationale des maladies (CIM ; les codes CIM-10 S72.0–S72.2 et le code CIM-9 820).
L’approbation éthique et le consentement éclairé avaient été obtenus dans les études GWAS originales. Comme la présente étude utilisait des données FAERS anonymisées et publiques ainsi que des statistiques résumées GWAS, aucune approbation éthique supplémentaire n’était requise.
Environnement logiciel et implémentation des flux de travail
Toutes les analyses ont été réalisées avec la version 4.3.2 de R. L’importation, le nettoyage, la fusion et la tabulation des données FAERS étaient réalisés à l’aide de flux de travail de gestion de données basés sur R. Les tables de données étaient importées à l’aide de fonctions telles que data.table ::fread() ou readr ::read_delim(), fusionnées avec CASEID et PRIMARYID, et traitées avec des fonctions dplyr. Les statistiques descriptives et 2 × 2 tables de contingence ont été générées à l’aide de scripts R personnalisés.
Des analyses de randomisation mendélienne ont été réalisées à l’aide de TwoSampleMR version 0.5.6. Les instruments d’exposition ont été extraits en utilisant un seuil de signification de P < 1 × 10⁻5 ou formatés à partir de statistiques résumées GWAS à l’aide de structures d’entrée compatibles TwoSampleMR. Le regroupement des instruments a été réalisé en utilisant clump_data() avec clump_r2 = 0,001 et clump_kb = 10 000. Les données issues ont été extraites ou formatées en utilisant extract_outcome_data() ou read_outcome_data(), selon le format source. Les ensembles de données d’exposition et de résultats ont été harmonisés à l’aide de harmonise_data(). Les estimations causales ont été générées en utilisant mr() avec les méthodes de randomisation mendélienne suivantes : MR-Egger, médiane pondérée, pondérée inverse de variance, mode simple et mode pondéré. L’hétérogénéité a été évaluée à l’aide de mr_heterogeneity(), et la pléiotropie horizontale a été évaluée à l’aide de mr_pleiotropy_test(). Tous les ensembles de données ont été importés, nettoyés, harmonisés et analysés dans cet environnement logiciel afin d’assurer un flux de travail analytique cohérent et reproductible.
Analyse de pharmacovigilance
Des analyses descriptives ont été utilisées pour résumer les événements indésirables liés aux fractures de la hanche associés aux cinq médicaments. Des analyses de détection de signaux ont ensuite été réalisées à l’aide de quatre algorithmes de disproportionnalité, dont le rapport de rapport de rapport (ROR), le rapport de rapport proportionnel (PRR), le réducteur de Poisson gamma multi-items (MGPS) et le réseau de neurones de propagation de confiance bayésienne (BCPNN). Les critères pour les quatre algorithmes majeurs sont présentés dans le tableau 246.
Analyse de randomisation mendélienne
Les statistiques résumées pour TNF-α, sTNFR1 et sTNFR2 ont été extraites comme ensembles de données d’exposition, et les statistiques résumées sur les fractures de la hanche ont été extraites comme ensemble de données de résultats. Les analyses étaient limitées aux ensembles de données d’ascendance européens lorsqu’ils étaient disponibles afin de réduire le biais de stratification des populations.
Pour minimiser les biais causés par le déséquilibre de liaison et la faiblesse des instruments, les critères suivants ont été appliqués : seuil de signification génomique P < 1 × 10⁻5, seuil de déséquilibre de liaison r2 < 0,001, fenêtre de regroupement de 10 000 kb, et statistique F > 20. La statistique F a été calculée pour chaque variable instrumentale conservée commebêta 2/se2 afin d’évaluer la puissance de l’instrument. Les SNP avec F-statistique ≤ 20 ont été exclus des analyses en aval.
Après la sélection des SNP, les ensembles de données d’exposition et de résultats ont été harmonisés pour aligner les allèles d’effet. Lors de l’harmonisation, les allèles d’effet et d’autres allèles ont été alignés entre les ensembles de données d’exposition et de résultats. Les SNP avec des allèles incompatibles ont été retirés, et les SNP palindromiques avec des fréquences allèles ambiguës ont été exclus lorsque l’orientation du brin n’a pas pu être déterminée. Après harmonisation, les SNP conservés ont été vérifiés pour confirmer que les coefficients bêta correspondaient au même allèle d’effet dans les deux ensembles de données. Le nombre de SNP conservés après agglutination et harmonisation a été enregistré pour chaque exposition comme un point de contrôle de reproductibilité intermédiaire.
Cinq méthodes de randomisation mendélienne ont été appliquées, dont MR-Egger, médiane pondérée, pondérée inverse de variance, mode simple et mode pondéré. L’hétérogénéité potentielle des variables instrumentales a été évaluée à l’aide du test Q de Cochran, et P < 0,05 a été considéré comme indicateur d’une hétérogénéité significative. La pléiotropie horizontale potentielle a été évaluée à l’aide de l’interception MR-Egger, et P < 0,05 indiquait une pléiotropie, suggérant une fiabilité réduite de l’estimationcausale 47. Ces analyses ont généré des estimations de l’effet causal, ainsi que des statistiques d’hétérogénéité et de pléiotropie pour chaque exposition.
Points de contrôle intermédiaires pour la reproductibilité
Des points de contrôle intermédiaires étaient enregistrés après chaque étape majeure de traitement afin d’assurer la reproductibilité du flux de travail. Pour le flux de travail FAERS, les points de contrôle comprenaient le nombre de dossiers DEMO importés, le nombre de dossiers uniques après la déduplication, le nombre de rapports contenant une fracture de la hanche comme événement indésirable cible, le nombre de rapports impliquant les cinq inhibiteurs du TNF, et le nombre final de rapports éligibles dans lesquels les inhibiteurs du TNF ont été enregistrés comme médicaments suspects principaux. Pour le flux de travail de randomisation mendélien, les points de contrôle comprenaient le nombre de SNP extraits pour chaque exposition, le nombre de SNP conservés après le regroupement de déséquilibre de liaison, le nombre de SNP disponibles dans l’ensemble de données de résultats, le nombre de SNP conservés après l’harmonisation, et le nombre final de variables instrumentales utilisées dans chaque analyse de randomisation mendélienne.
Rapports statistiques
Des résultats continus ont été rapportés avec des estimations d’effet correspondantes, des intervalles de confiance à 95 % (IC 95 %) et des valeurs P . Sauf indication contraire, la signification statistique était définie comme un P à deux faces < 0,05. Pour l’analyse de pharmacovigilance, des décomptes descriptifs et des estimations de disproportionnalité ont été rapportés pour chaque inhibiteur individuel du TNF et pour le groupe des inhibiteurs du TNF regroupé. Pour l’analyse de randomisation mendélienne, des estimations causales, des erreurs standard, des intervalles de confiance à 95 %, des valeurs P , des statistiques d’hétérogénéité, des résultats du test de pléiotropie et le nombre de SNP conservés ont été rapportés pour chaque exposition.