Une étude cas-témoins rétrospective associée selon l’âge et le sexe a montré que l’hypertension et le tabagisme actuel étaient indépendamment associés au tout premier AVC ischémique et produisaient conjointement une augmentation supra-additive du risque.
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Article de recherche
Effet synergique de l’hypertension et du tabagisme sur le risque d’AVC ischémique : une étude cas-témoins avec analyse d’interaction additive et multiplicative
Dans cet article
Résumé
Résumé
L’AVC ischémique reste une cause majeure de décès et d’invalidité dans le monde. Cette étude rétrospective monocentrique a évalué les effets indépendants et interactifs du tabagisme, de la consommation d’alcool et des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels sur le tout premier AVC ischémique. Les cas ayant confirmé radiologiquement le premier AVC ischémique et les témoins ont été appariés selon un ratio de 1:2 selon l’âge (±3 ans) et le sexe entre janvier 2018 et juin 2025. Le statut tabagique, les années de paquet, la consommation d’alcool, l’hypertension, le diabète sucré et les variables lipidiques ont été évaluées. Une régression logistique conditionnelle avec des covariables pré-spécifiées a été appliquée, l’interaction étant évaluée à la fois sur des échelles multiplicatives et additives. La pénalisation de Firth a été utilisée pour traiter les données clairsemées, et l’imputation multiple par équations enchaînées a été utilisée pour traiter les données manquantes. Un total de 312 cas et 624 témoins ont été inclus. Tabagisme actuel (rapport de cotes [OR] 2,34, intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,82–3,01), consommation excessive d’alcool (>100 g/semaine ; OR 1,89, IC 95 % 1,34–2,67), l’hypertension (OR 3,21, IC 95 % 2,54–4,06) et le diabète sucré (OR 2,12, IC 95 % 1,56–2,88) étaient indépendamment associés à un AVC ischémique. L’hypertension et le tabagisme actuel ont montré une interaction significative à la fois sur le multiplicatif (interaction OR 1,58, IC 95 % 1,12–2,24 ; P = 0,009) et des échelles additives (risque excédentaire relatif dû à l’interaction 2,87, IC 95 % 1,21–4,53 ; proportion attribuable 0,32, IC 95 % 0,15–0,49 ; indice de synergie 2,18, IC 95 % 1,35–3,52). La discrimination par modèle était bonne (aire sous la courbe 0,82, IC 95 % 0,79–0,85). Ces résultats soutiennent des stratégies de prévention intégrées pour les personnes présentant une hypertension et une exposition au tabac en même temps.
Introduction
L’AVC ischémique représente un fardeau sanitaire mondial majeur, représentant plus de 6,55 millions de décès et 12,2 millions de cas incidents dans le monde en 2020(1,2). Malgré les avancées dans le traitement aigu et la prévention secondaire, l’incidence des AVC ischémiques continue d’augmenter, portée par le vieillissement de la population et la prévalence croissante des facteurs de risquemodifiables 2,3. Comprendre les effets indépendants et synergiques de ces facteurs de risque est essentiel pour élaborer des stratégies de prévention primaire efficaces et identifier les populations à haut risque pour des interventions ciblées. Notamment, l’AVC ischémique aigu est une maladie hétérogène, et la répartition des facteurs de risque, de la gravité de l’AVC et des résultats peut varier considérablement selon les sous-types, notamment l’AVC cardioembolique, l’infarct lacunaire, l’infarct athérothrombotique et l’infarct d’étiologieinhabituelle 4. Une différenciation adéquate des sous-types d’AVC ischémique est donc une considération importante dans les études cliniques étudiant les profils de facteurs de risque.
Les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, en particulier l’hypertension, ont été constamment identifiés comme des contributeurs majeurs au risque d’AVCischémique 5,6. L’hypertension confère le risque attribuable au plus élevé pour la population parmi tous les facteurs de risque modifiables, des études montrant que le contrôle de la tension artérielle (BP) pourrait prévenir plus de la moitié de tous les AVC6. De même, le diabète sucreté (DM) et la dyslipidémie ont été établis comme des facteurs de risque indépendants, avec des mécanismes impliquant dysfonctionnement endothélial, athérosclérose et étatsprothrombotiques 7. La relation entre ces facteurs de risque métaboliques et vasculaires et l’AVC a été largement documentée dans des études prospectives et méta-analyses à grande échelle.
Les facteurs liés au mode de vie, en particulier le tabagisme, représentent une autre dimension cruciale du risque d’AVC. Le tabagisme actuel double presque le risque d’AVC ischémique, avec une relation claire dose-réponse entre les années paquets et le risqued’AVC 8,9. L’étude sur la prévention des AVC chez les jeunes hommes a démontré des rapports de chances (OR) allant de 1,46 pour les fumeurs légers (<11 cigarettes/jour) à 5,66 pour les gros fumeurs (≥40 cigarettes/jour)8. L’étude INTERSTROKE (Étude de l’importance des facteurs de risque conventionnels et émergents de l’AVC dans différentes régions et groupes ethniques du monde), englobant 32 pays, a rapporté un risque attribuable à la population mondiale de 12,4 % pour le tabagismeactuel 10, soulignant sa contribution substantielle à la charge de l’AVC dans des populations diverses. Le tabagisme exerce ses effets délétères par de multiples voies, notamment la promotion de l’athérosclérose, des dysfonctions endothéliales, une augmentation de l’agrégation plaquettaire, une élévation des niveaux de fibrinogène et une diminution du flux sanguin cérébral secondaire à la vasoconstriction9.
La relation entre la consommation d’alcool et l’AVC ischémique est plus complexe, présentant une courbe en forme de J dans la plupart des populations11,12. Une consommation légère à modérée d’alcool (1 à 2 verres par jour) a été associée à une réduction du risque d’AVC ischémique dans plusieursétudes 11,13, potentiellement grâce à des effets favorables sur le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C), la fonction plaquettaire et l’inflammation. Cependant, une consommation excessive d’alcool (≥3 verres/jour) augmente le risque d’AVC par des mécanismes tels que l’hypertension, la fibrillation auriculaire (FA), les anomalies de la coagulation et la neurotoxicitédirecte 14,15. Des données récentes de l’Étude sur la consommation d’alcool et la santé suggèrent que même une consommation modérée d’alcool peut augmenter le risque d’AVC ischémique à des niveaux de deux boissons standard par jour (risque relatif 1,08, intervalle de confiance à 95 % 1,01–1,15)16, remettant en question les hypothèses antérieures sur les effets protecteurs.
Bien que les effets indépendants de ces facteurs de risque aient été bien documentés, leurs effets interactifs ou synergiques restent moins globalement caractérisés dans certains contextes d’études. L’interaction à l’échelle additive, quantifiée par des mesures telles que le risque excédentaire relatif dû à l’interaction (RERI), est particulièrement pertinente d’un point de vue de santé publique, car elle informe si des interventions ciblant simultanément plusieurs facteurs de risque produiraient des bénéfices dépassant la somme des bénéfices des interventionsindividuelles 17,18. Des études antérieures, incluant de larges cohortes prospectives telles que UK Biobank, l’étude multiethnique sur l’athérosclérose et l’étude Healthy Life in an Urban Setting, ont examiné l’interaction tabagisme-hypertension en relation avec les critères de résultats des maladiescardiovasculaires 9,19,20. Cependant, de nombreuses études cas-témoins antérieures étaient limitées par de petites tailles d’échantillons et, dans certains cas, par des définitions d’exposition moins standardisées ou par l’absence d’évaluation formelle de l’interactionadditive 21,22. Il est reconnu qu’il existe d’importantes preuves de cohorte à grande échelle sur ce sujet, et la présente étude vise à compléter plutôt qu’à remplacer ces résultats.
Plusieurs défis méthodologiques ont été relevés dans des enquêtes cas-témoins antérieures. Les études cas-témoins antérieures utilisaient parfois des définitions d’exposition incohérentes qui auraient pu entraver la comparabilitédirecte 10. Les définitions du statut tabagisme allaient de simples catégorisations binaires à des classifications plus nuancées intégrant la durée et l’intensité. La quantification de la consommation d’alcool manquait également de standardisation dans certaines études plus anciennes, avec des définitions diverses de consommation modérée et excessive. Certaines études cas-témoins ont souffert de tailles d’échantillon insuffisantes, entraînant des rapports événements par variable (EPV) inférieurs au seuil recommandé de 10–1523, conduisant à des estimations instables des coefficients et à des erreurs standard biaisées. Des données clairsemées dans des combinaisons d’exposition spécifiques peuvent entraîner une séparation de la régression logistique, produisant un rapport de chances (OR)24 incroyablement élevé. De plus, les données manquantes ont souvent été traitées de manière sous-optimale par une analyse complète de cas, introduisant un biais de sélection et réduisant la puissance statistique.
Pour remédier à ces limitations, une étude cas-témoins rétrospective sur un seul centre a été réalisée. L’hypothèse principale était que le tabagisme et la consommation d’alcool démontreraient des interactions synergiques avec les facteurs de risque traditionnels, en particulier l’hypertension, à la fois sur des échelles multiplicatives et additives, suggérant que les expositions combinées confèrent un risque supérieur à la somme des effets individuels. L’objectif était de quantifier ces effets indépendants et interactifs afin d’éclairer la stratification des risques et les stratégies de prévention, en mettant particulièrement l’accent sur l’identification des sous-groupes à haut risque qui pourraient bénéficier le plus d’une intervention multifactorielle intensive.
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Protocole
Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et approuvée par le Comité d’éthique de la recherche de l’Hôpital général du Hebei (numéro d’approbation IRB : LW-104). En raison de la nature rétrospective de l’étude et de l’utilisation d’informations anonymes des patients, le comité d’éthique de l’hôpital général du Hebei a levé l’exigence de consentement éclairé. Les outils de recherche utilisés dans ce protocole sont listés dans le tableau des matériaux.
1. Conception de l’étude
Cette enquête constituait une étude caso-témoin rétrospective unicentre, menée à l’hôpital général du Hebei. Les cas comprenaient des personnes ayant subi un premier AVC ischémique, et les témoins ont été recrutés parmi des patients d’examen médical contemporains ou des patients externes non cérébrovasculaires du même établissement. L’appariement individuel a été réalisé par âge (±3 ans) et sexe, avec un ratio cas/témoins de 1:2. Lorsque l’appariement individuel était irréalisable, le raccordement fréquentiel était utilisé comme stratégie complémentaire, les facteurs d’appariement étant intégrés dans les modèles statistiques ultérieurs.
Les sources de données comprenaient les dossiers médicaux électroniques, les systèmes d’archivage et de communication d’images pour la neuroimagerie, les systèmes de gestion des informations de laboratoire et les bases de données d’examens de santé. Pour garantir une taille d’échantillon adéquate et un nombre suffisant d’événements par variable (EPV) pour l’inférence statistique, une période de collecte des données du 1er janvier 2018 au 30 juin 2025 a été définie. Cette période a été calibrée pour produire au moins 300 cas et 600 témoins, répondant aux exigences statistiques prédéterminées et aux seuils de VE pour le modèle analytique primaire.
2. Participants à l’étude
Les cas ont été définis comme des individus subissant un premier AVC ischémique, avec des manifestations cliniques compatibles avec un déficit neurologique focal aigu de l’étiologie vasculaire, des preuves de neuroimagerie confirmatoires via tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) avec imagerie pondérée par diffusion (DWI) démontrant un infarctus cérébral aigu, et aucun antécédent antérieur d’AVC ischémique basé sur la revue du dossier médical et l’entretien par procuration du patient ou par procuration. Les sous-types d’AVC ischémique ont été classés selon les critères de l’essai Org 10172 dans le traitement de l’AVC aigu (TOAST) par des neurologues jugeants.
Les critères d’exclusion comprenaient un AVC hémorragique (hémorragie intracérébrale ou hémorragie sous-arachnoïdienne) ou une crise ischémique transitoire (AIT) sans infarctus à l’imagerie, une thrombose du sinus veineux cérébral, ainsi que de nombreuses données manquantes sur des variables critiques (>30 % de manque sur des mesures clés d’exposition ou de covariables qui ne pouvaient pas être imputées de manière fiable).
Deux neurologues certifiés ont jugé chaque cas potentiel de manière indépendante, les divergences étant résolues par consultation avec un troisième neurologue senior. Ce processus d’adjudication standardisé garantissait la cohérence diagnostique et minimisait les biais de mauvaise classification. La date d’indice pour les cas était définie comme la date d’apparition des symptômes d’AVC ou, lorsque le moment précis d’apparition n’était pas disponible, la date de présentation médicale initiale avec symptômes d’AVC.
Les témoins ont été prélevés auprès de personnes présentant le centre d’examen de santé de l’hôpital ou présentant des consultations externes non cérébrovasculaires durant la même période d’étude. Les critères d’éligibilité exigeaient l’absence de tout antécédents de maladie cérébrovasculaire, y compris un AVC ou un AIT, tel que documenté dans les dossiers médicaux et confirmé par un entretien structuré. Les témoins ont été individuellement appariés selon l’âge (±3 ans) et le sexe selon un ratio de 1:2. Lorsque l’appariement individuel n’était pas possible, l’appariement fréquentiel a été utilisé pour garantir une répartition globale d’âge et de sexe comparable entre les groupes. Dans de tels cas, les facteurs d’appariement étaient explicitement inclus comme covariables dans les modèles de régression logistique conditionnelle ou inconditionnelle pour contrôler la confusion résiduelle.
Des recherches antérieures ont documenté des problèmes omniprésents de taille d’échantillon insuffisante et d’EPV insuffisant dans des études épidémiologiques utilisant la régression logistique25. Pour répondre à ces limitations, la règle empirique de Peduzzi, recommandant un EPV minimum de 10, a été appliquée, avec des directives contemporaines suggérant un EPV ≥ 15 pour les modèles incorporant des termes d’interaction. Le modèle analytique principal a été spécifié a priori pour inclure environ 12 paramètres, comprenant des variables d’exposition catégorielles telles que le statut de tabagisme et la consommation d’alcool, des facteurs de confusion prédéfinis tels que l’âge avec splines, l’indice de masse corporelle (IMC), la pression artérielle systolique (SBP) avec splines, le diabète, la dyslipidémie, l’utilisation de médicaments, la fonction rénale et l’homocystéine, ainsi qu’un terme d’interaction principal entre hypertension et tabagisme actuel.
Les catégories par année de paquet et les catégories de statut de fumeur n’étaient pas incluses simultanément dans le modèle primaire pour éviter la linéarité ; au lieu de cela, ceux-ci ont été examinés dans des modèles séparés. L’inclusion simultanée du diagnostic d’hypertension et de la spline SBP a été justifiée car la variable binaire hypertension capture le statut de traitement, tandis que la spline SBP modélise la relation continue, potentiellement non linéaire, entre la pression artérielle mesurée et le risque d’AVC. L’évaluation du facteur d’inflation de la variance (VIF) a confirmé une colinéarité acceptable (VIF < 3,5 pour les deux variables). En appliquant le seuil conservateur de l’EPV ≥ 15, le nombre minimum de cas requis de 180 a été calculé.
La taille cible de l’échantillon a été fixée à ≥300 cas avec ≥600 contrôles appariés. Cette taille d’échantillon fournissait également une puissance statistique suffisante pour détecter les effets principaux et les interactions clés. En utilisant la méthode Hsieh26 pour les conceptions cas-témoins appariées, des calculs formels de puissance ont été réalisés pour l’exposition primaire au tabagisme, en supposant une prévalence d’exposition témoin de 30 % pour le tabagisme actuel, un rapport de chances (OR) anticipé de 1,6, α = 0,05 (bilatéral), un rapport de correspondance de 1:2, et une puissance cible de 90 %.
3. Variables et mesures
Le critère principal a été la première apparition d’un AVC ischémique (oui/non). La détermination des cas nécessitait une évaluation par un double neurologue basée sur la présentation clinique et la neuroimagerie confirmatoire. Le moment de l’AVC était défini comme la date d’apparition des symptômes ou, lorsque l’absence possible, la date de la première évaluation médicale documentant des déficits neurologiques aigus.
Les variables d’exposition comprenaient le tabagisme et la consommation d’alcool. Le comportement tabagiste était classé comme n’ayant jamais fumé, ancien fumeur ou fumeur actuel. Ne jamais fumer était défini comme une consommation à vie de moins de 100 cigarettes, un arrêt de fumée ancienne au moins 6 mois avant l’indice ou la date de référence, et le tabagisme actuel comme fumeur actif dans les 6 mois suivant l’indice ou la date de référence. L’intensité du tabagisme était quantifiée en années-paquets, calculées comme (moyenne de cigarettes par jour ÷ 20) × années de tabagisme. Des catégories ordinales (<10, 10–20, >20 années-paquet) ont été utilisées pour les analyses dose-réponse.
La consommation d’alcool a été standardisée en grammes d’éthanol pur par semaine (g/semaine), sur la base des hypothèses standards de teneur en éthanol pour la bière (5 %), le vin (12 %) et les spiritueux (40 %). Une boisson standard était définie comme environ 10 g d’éthanol. Les niveaux de consommation étaient classés comme nul (0 g/semaine), légers à modérés (1–100 g/semaine) et élevés (>100 g/semaine).
Toutes les données d’exposition ont été collectées par entretiens structurés complétés par une abstraction des dossiers médicaux. Dans les cas, les expositions reflétaient des schémas habituels l’année précédant le début de l’AVC ; Pour les témoins, les expositions correspondaient à la période précédant l’examen médical ou la visite en clinique. Lorsque cela était nécessaire, des entretiens téléphoniques de suivi avec les patients ou les mandataires étaient menés.
La Figure 1 présente un graphe orienté acyclique illustrant les relations hypothétées entre expositions, facteurs de confusion et résultats, qui ont influencé la sélection des covariables. L’ensemble de covariables pré-spécifiées comprenait l’âge, le sexe, l’IMC, la SBP, le diabète sucré, la dyslipidémie, l’utilisation de médicaments, le profil lipidique (LDL-C, HDL-C), la fonction rénale (eGFR), l’homocystéine, la fibrillation auriculaire et les antécédents familiaux. Les variables étaient codées de manière cohérente : 1 indique la présence ou l’élévation, et 0 indique l’absence ou les niveaux normaux. Le tableau 1 fournit des définitions détaillées et des spécifications de mesure pour les variables.
Figure 1 : Graphe acyclique orienté (DAG). Ce schéma présente les relations prédéfinies entre le tabagisme, la consommation d’alcool, les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, les facteurs de confusion mesurés et l’AVC ischémique. Les flèches dirigées indiquent la structure analytique supposée utilisée pour identifier l’ensemble minimal d’ajustement suffisant avec l’algorithme de la dagitty. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.
| Variable | Définition et mesure | Encodage | Notes |
| AVC ischémique | Toute première de l’histoire, imagerie confirmée | 1/0 | Résultat des primaires |
| Statut fumeur | Jamais/Ancien/Actuel | 0/1/2 | Aussi des années de meute record |
| Années de meute | (Cigarettes/jour ÷ 20) × ans | Continu | Modélisation RCS |
| Alcool (g/semaine) | Grammes d’éthanol purs/semaine | Continu | Catégories : 0, 1-100, >100 |
| TA systolique | mmHg | Continu | Modélisation RCS |
| Hypertension | TA ≥140/90 ou médicaments | 1/0 | Binaire |
| Diabète | Diagnostic ou médicaments | 1/0 | Binaire |
| Dyslipidémie | Diagnostic ou médicaments | 1/0 | Binaire |
| LDL-C | mmol/L | Continu | Plus haut = pire |
| HDL-C | mmol/L | Continu | Plus bas = pire |
| eGFR | CKD-EPI, mL/min/1,73 m² | Continu | Plus bas = pire |
| Homocystéine | μmol/L | Continu | Plus haut = pire |
| Utilisation des statines | Historique des médicaments | 1/0 | Binaire |
| Utilisation antihypertensive | Historique des médicaments | 1/0 | Binaire |
| HTN × Smoking | Terme produit | -- | Interaction primaire |
| La tension artérielle, la tension artérielle ; CKD-EPI, Collaboration sur l’épidémiologie des maladies rénales chroniques ; HDL-C, cholestérol lipoprotéiné à haute densité ; HTN, hypertension ; LDL-C, cholestérol lipoprotéiné de basse densité ; RCS, splines cubiques restreintes | |||
| (Uniforme 1=Présent/Haut, 0=Absent/Bas) | |||
Tableau 1 : Dictionnaire de codage variable (Uniforme 1=Présent/Haut, 0=Absent/Bas). Ce tableau définit le cadre de codage utilisé pour toutes les variables binaires, catégoriques et continues et documente les règles de mesure harmonisées appliquées lors de l’abstraction des données.
4. Sources de données, nettoyage et gestion des données manquantes
Pour minimiser les erreurs de transcription, deux chercheurs indépendants ont réalisé une abstraction parallèle des données pour tous les cas et un échantillon aléatoire de 10 % de témoins, les divergences étant résolues par un arbitrage tiers. L’assurance qualité des données comprenait des contrôles de plage pour des valeurs invraisemblables, des vérifications de cohérence logique et une résolution de doublons d’enregistrements. La fiabilité inter-évaluateurs a été évaluée à l’aide de coefficients de corrélation intraclasse pour les variables continues et des statistiques kappa de Cohen pour les variables catégorielles, toutes les valeurs dépassant 0,85.
Les données manquantes ont été traitées par imputation multiple par équations enchaînées (MICE). L’appariement prédictif des moyennes a été utilisé pour les variables continues, la régression logistique pour les variables binaires, et la régression logistique multinomiale ou ordinale pour les variables catégorielles selon le cas. Vingt ensembles de données imputés ont été générés pour améliorer la précision de l’estimation. Le modèle d’imputation comprenait toutes les variables d’analyse, les variables auxiliaires liées à l’absence et le résultat. Les variables dérivées, y compris les termes d’interaction, étaient imputées passivement pour maintenir la cohérence.
5. Analyse statistique
La bonté de l’ajustement du modèle et la performance prédictive ont été évaluées à l’aide de plusieurs métriques. La multicolinéarité a été évaluée à l’aide de facteurs d’inflation de variance (VIF), le VIF >10 indiquant une multicolinéarité problématique nécessitant une correction par réduction variable ou pénalisation de la crête. La discrimination a été quantifiée à l’aide de la surface sous la courbe (AUC). Il convient de noter que, puisqu’il s’agissait d’une étude cas-témoins appariée, les risques absolus ne pouvaient pas être estimés directement, et l’AUC a été dérivé d’un modèle de régression logistique inconditionnelle incluant l’âge, le sexe et toutes les covariables pré-spécifiées comme évaluation secondaire de la capacité discriminatoire plutôt qu’une revendication d’étalonnage au niveau de la population. Le score de Brier rapporté reflète la différence quadratique moyenne entre les probabilités prédites et le statut cas-témoins observé dans l’échantillon analytique et est présenté comme une mesure relative de performance du modèle plutôt qu’un indicateur calibré au niveau de la population, étant donné que le ratio cas/contrôle de 1:2 ne reflète pas la véritable prévalence de la maladie. L’analyse de la courbe de décision a été réalisée comme évaluation secondaire ; Les métriques numériques et les plages de seuils sont indiquées dans le texte.
Concernant les mesures d’interaction additive (RERI, AP, S), il est reconnu que ces indicateurs sont formellement définis en termes de risques ou de risques relatifs (RR). Dans le design actuel cas–témoin apparié, les rapports de chances (OR) estimés à partir de la régression logistique conditionnelle servent d’approximations aux RR sous l’hypothèse de maladie rare. D’après les données de la population source (3 847 cas cérébrovasculaires potentiels dépistés auprès d’une population clinique plus large avec 18 456 témoins éligibles), la prévalence brute des AVC dans ce cadre institutionnel était d’environ 17 % à 18 %. Bien que cela dépasse le seuil conventionnel pour l’hypothèse de maladie rare, des travaux méthodologiques récents ont montré que les mesures d’interaction additive dérivées des OR restent informatives et directionnellement cohérentes avec celles basées sur les RR même lorsque la prévalence de la maladie est modérée, bien que l’ampleur des RERI puisse être quelque peu surestimée17,18. Les OR conditionnels de l’analyse appariée ont été utilisés pour calculer RERI, AP et S, avec des intervalles de confiance démarrés (1 000 réplications) pour fournir une inférence valide. Ces résultats doivent être interprétés comme des mesures approximatives de la force de l’interaction additive plutôt que comme des attributions exactes de risque au niveau de la population.
Les six cas appariés en fréquence (1,9 % du total) ont été traités en incluant des variables d’appariement (âge et sexe) comme covariables dans le modèle de régression logistique conditionnelle. Une analyse de sensibilité excluant ces six cas et leurs témoins appariés a donné des résultats pratiquement identiques (données non montrées), confirmant que ce léger écart par rapport à l’appariement individuel n’a pas influencé les conclusions.
Des observations influentes et des valeurs aberrantes ont été identifiées à l’aide des statistiques delta–bêta et de la distance de Cook, et des analyses de sensibilité excluant les valeurs extrêmes ont été réalisées pour évaluer les résultats. Les analyses de sensibilité pré-spécifiées suivantes ont été réalisées : réanalyse en utilisant uniquement le fumeur actuel (contre jamais ou ancien combiné) comme exposition binaire ; l’évaluation des associations avec les sous-types d’AVC ischémique classés selon les critères TOAST lorsque les données le permettaient ; comparaison de modèles utilisant différents nombres et positions de nœuds à splines cubiques restreintes (RCS) pour des covariables continues ; analyse complète de cas restreinte aux individus disposant de données complètes sur toutes les variables du modèle ; suppression séquentielle des observations avec des valeurs de covariables extrêmes (au-delà des 1er et 99e percentiles) ; stratification par sexe et catégories d’âge (<60 et ≥60 ans), incluant une analyse distincte des jeunes patients victimes d’AVC (≤55 ans) ; et, si un déséquilibre résiduel de covariables persistait après correspondance (différence moyenne standardisée ≥0,10), l’inverse de la probabilité de pondération du traitement (IPTW) en utilisant les scores de propension pour les expositions clés comme analyses auxiliaires.
Concernant l’estimation du score de propension dans ce modèle cas-témoins, le modèle de propension a été adapté pour prédire la probabilité de tabagisme actuel (exposition), conditionnée aux covariables avant exposition, plutôt que de prédire le statut cas–témoins ; par conséquent, le ratio d’échantillonnage de 1:2 n’affecte pas la validité du score de propension. Toutes les analyses ont été réalisées avec la version R 4.3.x ou ultérieure (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche). Les packages clés comprenaient survival (régression logistique conditionnelle), logistf (régression logistique pénalisée de Firth), rms (RCS et diagnostic de modèles), epiR (mesures d’interaction additives), mice (imputation multiple), boot (intervalles de confiance bootstrap) et ggplot2 (visualisation des données).
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Résultats
Succès de la dérivation et du jumelage de l’échantillon
La figure 2 illustre le diagramme de flux des participants suivant les directives « Renforcement du reporting des études observationnelles en épidémiologie ». Sur un groupe initial de 3 847 patients présentant des événements cérébrovasculaires suspects entre janvier 2018 et juin 2025, 892 victimes d’AVC hémorragique, 456 d’AIT sans infarctus, 127 d’une thrombose veineuse cérébrale, 1 238 d’AVC r...
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Discussion
Cette étude cas-témoins, avec EPV = 26,0, pré-enregistrement, pénalisation de Firth, imputation multiple et évaluation d’interaction à double échelle, a généré plusieurs conclusions. Premièrement, des associations indépendantes entre des facteurs de risque modifiables — tabagisme actuel, consommation excessive d’alcool, hypertension et diabète sucré — et le tout premier AVC ischémique ont été confirmées, avec des tailles d’effet compatibles avec la littérature internationale. Deuxièmemen...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. Aucun conflit d’intérêts financier ou non financier n’a influencé la conception de l’étude, la collecte des données, l’analyse, l’interprétation ou la préparation du manuscrit.
Remerciements
Les auteurs remercient les participants à l’étude pour leurs contributions. Le personnel médical et les assistants de recherche de l’hôpital général du Hebei sont reconnus pour leur aide à la collecte de données et aux soins aux patients. Cette étude a été soutenue par le projet spécial Health and Wellness Innovation (numéro de projet : 242W7703Z) et le projet des fonds centraux pour guider le développement technologique local (recherche fondamentale exploratoire libre) (numéro de projet : 236Z7745G).
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Système d'imagerie par tomodensitométrie (CT) | Service de radiologie de l'Hôpital général de Hebei | N/A | Plateforme clinique de CT utilisée dans le cadre de l'évaluation neuroimagerie de routine pour les événements cérébrovasculaires suspectés. |
| Système de dossier de santé électronique (EHR) | Hôpital général de Hebei | N/A | Système de dossiers cliniques institutionnel utilisé pour extraire les informations démographiques, les diagnostics, les antécédents médicaux, l'utilisation de médicaments et les données des rencontres cliniques pour les participants anonymisés. |
| Base de données d'examen de santé | Hôpital général de Hebei | N/A | Base de données institutionnelle d'examen de santé utilisée comme source pour l'identification et l'appariement des contrôles. |
| Système de gestion de l'information de laboratoire (LIMS) | Hôpital général de Hebei | N/A | Base de données de laboratoire institutionnelle utilisée pour extraire le LDL-C, HDL-C, eGFR, homocystéine et d'autres variables de laboratoire. |
| Système d'imagerie par résonance magnétique (IRM) avec imagerie pondérée en diffusion (DWI) | Service de radiologie de l'Hôpital général de Hebei | N/A | Plateforme clinique IRM/DWI utilisée pour confirmer l'infarctus cérébral aigu lorsque disponible. |
| Formulaire d'extraction de dossiers médicaux | Formulaire développé pour l'étude, Hôpital général de Hebei | N/A | Feuille d'extraction standardisée utilisée par des chercheurs indépendants pour extraire les données sur l'exposition, les covariables, les médicaments et les résultats. |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Classeur compatible Microsoft 365/Excel | Utilisé pour organiser les données sources tabulaires et préparer le classeur de données supplémentaires. |
| Système d'archivage et de communication d'images (PACS) | Hôpital général de Hebei | N/A | Archives institutionnelles de neuroimagerie utilisées pour examiner les études CT et IRM/DWI pour la confirmation et l'arbitrage des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. |
| Package R : boot | Auteurs de packages R/CRAN | boot | Utilisé pour calculer les intervalles de confiance par bootstrap. |
| Package R : dagitty | Projet dagitty/CRAN | dagitty | Utilisé pour la spécification de graphes acycliques orientés et la vérification des ensembles d'ajustement. |
| Package R : epiR | Auteurs de packages R/CRAN | epiR | Utilisé pour estimer les mesures d'interaction additive, y compris RERI, AP et l'indice de synergie. |
| Package R : ggplot2 | Auteurs de packages R/CRAN | ggplot2 | Utilisé pour générer des figures et des visualisations statistiques. |
| Package R : logistf | Auteurs de packages R/CRAN | logistf | Utilisé pour la régression logistique pénalisée de Firth afin de traiter le biais des données rares. |
| Package R : mice | Auteurs de packages R/CRAN | mice | Utilisé pour l'imputation multiple par équations en chaîne. |
| Package R : rms | Auteurs de packages R/CRAN | rms | Utilisé pour les splines cubiques restreintes et les diagnostics des modèles. |
| Package R : survival | Auteurs de packages R/CRAN | survival | Utilisé pour la régression logistique conditionnelle dans l'analyse cas-témoins appariée. |
| Logiciel statistique R | Fondation R pour le calcul statistique | Version 4.3.x ou ultérieure | Environnement statistique principal utilisé pour la modélisation de régression, l'imputation, l'analyse d'interaction, le bootstrapping, les diagnostics et la visualisation. |
| Liste de vérification de rapport STROBE | Initiative STROBE | N/A | Cadre de rapport utilisé pour structurer le flux d'étude observationnelle et le rapport manuscrit. |
| Formulaire d'entretien structuré | Formulaire développé pour l'étude, Hôpital général de Hebei | N/A | Formulaire standardisé utilisé pour collecter ou vérifier le statut tabagique, le nombre d'années-paquet, la consommation d'alcool et les informations pertinentes sur les expositions historiques. |
| Classification des sous-types d'accident vasculaire cérébral ischémique TOAST | Système de classification du Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment | N/A | Système de classification clinique utilisé par les neurologues pour catégoriser les sous-types d'accident vasculaire cérébral ischémique. |
Références
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