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Article de méthode

Saxagliptine combinée à liraglutide vs. saxagliptine seule sur la microinflammation et les adipokines chez des patients obèses atteints de diabète type 2 présentant une faible réponse à la metformine

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DOI :

10.3791/70462

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10 juillet 2026

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1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit une méthode de cohorte rétrospective pour évaluer la thérapie combinée saxagliptine et liraglutide sur des profils d’inflammation et d’adipokine chez des patients obèses diabètiques de type 2 présentant une faible réponse à la metformine.

Résumé

La metformine est la première intention pour les patients obèses atteints de diabète de type 2 (DT2) ; Cependant, une proportion importante des patients présente un contrôle glycémique insuffisant malgré un dosage optimal. Ce protocole décrit une approche de cohorte rétrospective visant à évaluer les effets de la saxagliptine combinée au liraglutide sur les profils de microinflammation et d’adipokine chez des patients obèses atteints de diabète de type 2 présentant une faible réponse à la metformine. Un total de 116 patients éligibles ont été identifiés à partir de dossiers médicaux électroniques et assignés à recevoir soit une monothérapie par la saxagliptine, soit par la saxagliptine combinée à liraglutide, selon des critères cliniques prédéfinis. Le protocole inclut des procédures standardisées pour la sélection des patients, l’allocation des groupes, l’évaluation métabolique et la mesure en laboratoire des marqueurs inflammatoires, des adipokines et des paramètres métaboliques.

Les résultats représentatifs démontrent que les deux traitements sont associés à des améliorations du contrôle glycémique, du métabolisme lipidique et de la résistance à l’insuline. Le schéma combiné présente une réduction plus importante des marqueurs inflammatoires et une modulation plus favorable des profils d’adipokine par rapport à la monothérapie, tout en maintenant un profil de sécurité comparable. Ces résultats illustrent l’application de ce protocole pour évaluer les interventions métaboliques multi-cibles dans des contextes cliniques réels.

Cette méthode fournit un cadre reproductible pour évaluer les stratégies pharmacologiques combinées chez les patients obèses atteints de DT2 présentant une réponse sous-optimale à la thérapie de première intention et peut soutenir d’autres recherches cliniques et translationnelles.

Mots-clés : Saxagliptin ; Liraglutide ; Diabète de type 2 lié à l’obésité ; réponse inflammatoire ; Réponse micro-inflammatoire

Introduction

La T2DM est une épidémie mondiale, dont l’incidence augmente d’année en année et représente une menace majeure pour la santé publique. Les enquêtes épidémiologiques indiquent environ 463 millions de patients diabétiques dans le monde, dont plus de 90 % souffrent de DT2. L’obésité est l’un des facteurs de risque les plus importants pour leDT2 (DT1). En Chine, le développement économique rapide et les changements de mode de vie ont entraîné une forte augmentation des DT2 liées à l’obésité, créant un « double fardeau de maladies ». Ces patients présentent souvent non seulement des troubles importants du métabolisme du glucose, mais aussi des anomalies lipidiques, une résistance à l’insuline (RI), une inflammation chronique de faible grade et une sécrétion d’adipokine dérégulée, constituant ensemble un syndrome métaboliquecomplexe 2,3,4. La metformine est l’agent antidiabétique oral de première intention pour les patients obèses atteints de DT2 en raison de son efficacité dans la réduction de la gluconéogenèse hépatique, de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline périphérique et de son profil de sécurité favorable. Cependant, environ 20 à 45 % des patients n’atteignent pas un contrôle glycémique adéquat (HbA1c < 7,0 %) malgré la prise de metformine à une dose de ≥ 1500 mg·jour à 1 pendant ≥ 12 semaines. Ces patients sont considérés comme ayant une « faible réponse à la metformine » et nécessitent une thérapie complémentaire. Les mécanismes sous-jacents à une mauvaise réponse incluent une résistance sévère à l’insuline, un effet incrétique altéré et un dysfonctionnement β-cellulaireprogressif 5,6.

La physiopathologie de la DT2 obèse implique une inflammation chronique de faible grade (microinflammation) et une dysrégulation des adipokines, qui sont des liens clés entre l’obésité, la résistance à l’insuline (RI) et le dysfonctionnement des cellulesβ 7,8. En obésité, l’hypoxie du tissu adipeux et le stress favorisent l’infiltration des macrophages et la libération de facteurs pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α, IL-6, CRP), conduisant à une « inflammation du tissu adipeux »9. Cet état aggrave la dysrégulation de la résistance RI et du glucose en interférant avec la signalisation de l’insuline, en affectant la fonction des cellules β et en augmentant la gluconéogenèse hépatique, formant un cerclevicieux 10,11. Parallèlement, des profils d’adipokine modifiés (diminution de l’adiponectine, augmentation de la résistine) aggravent encore les troubles métaboliques et le risquecardiovasculaire 12,13. Ainsi, un traitement efficace du DT2 obèse doit non seulement contrôler la glycémie, mais aussi cibler la résistance à la résistance à la résistance à la résistance (IR), restaurer l’équilibre des adipokines et soulager la microinflammation en tant qu’intervention multi-domaine. Cette approche est particulièrement adaptée à l’évaluation de stratégies thérapeutiques multi-cibles chez des patients souffrant d’une dysrégulation métabolique complexe qui ne répondent pas adéquatement à la thérapie de première ligne.

Liraglutide, agoniste du récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP-1), et l’inhibiteur de la peptidylpeptidase-4 (DPP-4), inhibiteur saxagliptine, sont actuellement deux types de nouveaux médicaments hypoglycémiques couramment utilisés en pratique clinique. Les deux exercent leurs effets en augmentant l’activité du GLP-1 endogène, mais leurs mécanismes d’action et effets diffèrent14,15. La liraglutide, en tant qu’agoniste du récepteur GLP-1, a plusieurs effets : elle retarde le vidange gastrique, inhibe le centre de l’appétit, favorise la sécrétion d’insuline, inhibe la libération de glucagon et peut avoir un effet anti-inflammatoiredirect 16,17,18. Des études cliniques ont confirmé que le liraglutide fait non seulement baisser efficacement la glycémie, mais aussi réduire significativement le poids, améliorer la résistance à l’insuline et le profil lipidique, et a un effet positif sur la teneur en graisse hépatique et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)19. La saxagliptine, en tant qu’inhibiteur de DPP-4, prolonge l’activité de GLP-1 en inhibant sa dégradation, favorise la sécrétion d’insuline de manière dépendante de la concentration de glucose, inhibe la libération de glucagon, a un effet de poids neutre et offre une excellente sécurité20,21. Il convient de noter que, bien que ces deux médicaments agissent sur le système GLP-1, leurs mécanismes d’action sont complémentaires : le liraglutide fournit une activation exogène des récepteurs GLP-1, tandis que la saxagliptine augmente l’activité endogène du GLP-1 en inhibant la DPP-4. Théoriquement, la combinaison des deux pourrait produire un effet synergique, contrôlant la glycémie tout en améliorant de manière plus complète les IR, le poids et les anomalies métaboliques.

À l’heure actuelle, les recherches sur la combinaison de la saxagliptine et du liraglutide pour le traitement des patients obèses atteints de diabète type 2 présentant une efficacité sous-optimale de la méformine sont relativement limitées, en particulier l’impact de ce schéma combiné sur l’état micro-inflammatoire et le profil des facteurs lipidiques n’a pas été entièrement clarifié. Des études existantes ont montré que la monothérapie au liraglutide peut réduire significativement les niveaux d’AST, ALT, TB, TBA, TC, TG et FFA chez les patients atteints de DT2 atteints de NAFLD, et augmenter leHDL-C 22. Une autre étude montre que le liraglutide combiné à la metformine dans le traitement du diabète de type 2 obèse peut améliorer significativement l’état micro-inflammatoire des patients et réduire les niveaux de TNF-α etd’IL-623. Cependant, les effets de la saxagliptine combinée à la liraglutide sur les adipokines (telles que l’adiponectine, la résistine, le Vaspin, la Chemerin) et le mécanisme synergique de leur régulation dans les réponses micro-inflammatoires nécessitent encore des explorations. Les effets spécifiques de la saxagliptine combinée à la liraglutide sur la régulation des adipokines et les voies micro-inflammatoires chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 restent largement inconnus.

Cette étude vise à étudier les effets de la saxagliptine combinée à la liraglutide sur les réponses micro-inflammatoires et les adipokines chez les patients obèses atteints de DT2 présentant une efficacité sous-optimale de la metformine. L’objectif de ce protocole est de fournir une approche rétrospective standardisée pour évaluer les interventions pharmacologiques combinées ciblant les voies métaboliques et inflammatoires chez les patients obèses de diabète de type 2. Un total de 116 patients répondant aux critères ont été inclus, et ils ont été répartis en groupe témoin et groupe combiné selon la méthode d’intervention. Les principaux résultats comprenaient les mesures anthropométriques, le métabolisme du glucose et des lipides, les profils d’adipokines, les marqueurs inflammatoires et la sécurité. Nous émettons l’hypothèse que la thérapie combinée offre des effets métaboliques et anti-inflammatoires supérieurs à la monothérapie. Nous émettons l’hypothèse que la thérapie combinée offre des effets métaboliques et anti-inflammatoires supérieurs à la monothérapie. Cette étude proposera un plan de traitement combiné plus optimisé pour les patients obèses atteints de DT2 présentant une efficacité sous-optimale de la metformine et fournira de nouvelles preuves cliniques pour comprendre le mécanisme du médicament.

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Protocole

1. Approbation éthique

  1. Obtenez une approbation écrite du comité d’éthique institutionnel avant de commencer toute procédure d’étude.
  2. Archiver le document d’approbation (Comité d’éthique du Centre de santé communautaire Dapuqiao du district de Huangpu, numéro d’approbation : 2022-032-A, daté du 12 mars 2022). Incluez ce numéro dans la publication finale.

2. Identification des patients et dépistage d’éligibilité

  1. Récupérez les dossiers médicaux électroniques (DME) de tous les patients diagnostiqués avec un diabète sucré de type 2 (DT2DM) ayant visité l’hôpital entre mai 2022 et décembre 2023 (voir la Figure 1 pour le flux de travail).
  2. Appliquer le filtre suivant dans l’interface de requête DME : IMC ≥ 28 kg·m⁻2, dose de metformine ≥ 1500 mg·jour⁻1, et durée du traitement ≥ 12 semaines.
  3. Générez une liste préliminaire de patients chaque semaine. Exportez la liste sous forme de fichier de valeurs séparées par virgules (CSV) contenant l’âge, le sexe, l’IMC, l’HbA1c et les médicaments actuels.
  4. Assignez deux médecins chercheurs formés (chacun avec ≥ 3 ans d’expérience en endocrinologie) pour examiner de manière indépendante tous les dossiers des candidats.
  5. Marquez un patient comme « initialement qualifié » si les deux médecins s’accordent à dire que tous les critères d’inclusion sont remplis et qu’aucun des critères d’exclusion ne s’applique.
    1. Critèresd’inclusion 24 : diagnostic de diabète de type 2, âge ≥ 18 ans, IMC ≥ 24 kg·m⁻2, monothérapie à la metformine (≥ 1500 mg·day⁻1) pour ≥12 semaines, et HbA1c ≥ 7,5 % plus récent.
    2. Critèresd’exclusion 25 : diabète de type 1, diabète gestationnel ou secondaire ; maladies auto-immunes actives ou inflammatoires chroniques ; infection aiguë ou chirurgie majeure dans les 4 semaines ; malignité active (sauf le cancer basocellulaire de la peau) ; dysfonctionnement thyroïdien non traité ; ALT ou AST > 3× limite supérieure de la normale ; la bilirubine totale > 2× limite supérieure normale ; eGFR < 45 mL·min⁻1·1,73 m⁻2 ; utilisation de glucocorticoïdes systémiques (> 7 jours), d’AINS à haute dose (> 3 jours), d’agonistes GLP-1, d’inhibiteurs de DPP-4 (autres que les médicaments étudiés), d’inhibiteurs SGLT2, de thiazolidinedions, d’insuline ou de médicaments pour la perte de poids dans un délai de 3 mois ; grossesse ou allaitement ; une maladie mentale grave ; abus d’alcool/drogues dans l’année ; allergie connue à la saxagliptine ou à la liraglutide ; Histoire de la pancréatite ; antécédents personnels ou familiaux de MEN-2 ou de carcinome médullaire de la thyroïde.
  6. Orientez les cas avec des évaluations incohérentes à un troisième endocrinologue senior (≥ 10 ans d’expérience). Demandez à l’endocrinologue principal de prendre la décision finale d’éligibilité et de documenter la raison du désaccord.
  7. Dressez la liste finale des patients éligibles. Confirmez que 116 patients remplissent tous les critères parmi le groupe initial de 328 patients. Archivez tous les dossiers de filtrage, évaluations d’éligibilité et journaux de décision dans un dossier protégé par mot de passe pour référence future.

3. Répartition par groupe (basée sur les dossiers cliniques existants)

  1. Classez chaque patient éligible selon le schéma de traitement documenté dans le DME. Attribuer les patients recevant la saxagliptine seule (5 mg·jour⁻1) au groupe témoin (n = 58).
  2. Attribuer les patients recevant saxagliptine (5 mg·jour⁻1) plus liraglutide au groupe combiné (n = 58).
  3. Vérifiez que la prescription de liraglutide était basée sur des critères institutionnels documentés dans le DME : HbA1c ≥ 8,5 % malgré la metformine ≥ 1500 mg·jour⁻1 pendant ≥ 12 semaines, ou IMC ≥ 30 kg·m⁻2, ou HOMA-IR ≥ 3,5, ou obésité centrale (circonférence de taille ≥ 90 cm pour les hommes, ≥ 85 cm pour les femmes). Si aucun de ces critères n’est rempli, le patient aurait dû être affecté au groupe témoin.

4. Évaluation de référence (semaine 0)

  1. Demandez au patient de jeûner toute la nuit (≥ 8 heures, eau autorisée) et de porter des vêtements légers sans chaussures ni chaussettes.
  2. Mesurez la hauteur à l’aide d’un stadiomètre mural calibré (plage 60-200 cm, précision 0,5 cm). Demandez au patient de se tenir droit, talons collés, occiput et dos en contact avec le pilier. Lisez la valeur jusqu’aux 0,5 cm le plus proches.
  3. Mesurez le poids à l’aide d’une balance électronique calibrée (max 150 kg, précision 0,1 kg). Demandez au patient de se placer au centre de la balance. Notez la valeur une fois la lecture stabilisée.
  4. Mesurez la circonférence de la taille avec un ruban à mesurer souple standard (précision 0,1 cm). Localiser le point médian entre l’épine iliaque antérieuro-supérieure et le bord inférieur de la 12e côte. Enroulez le ruban horizontalement autour de l’abdomen. Prenez la lecture à la fin de l’expiration normale.
  5. Mesurez la circonférence de la hanche à la circonférence maximale des fesses avec le même ruban à mesurer. Enregistrer jusqu’à 0,1 cm.
  6. Calculer le rapport taille-hanche (WHR) = circonférence taille (cm) ÷ circonférence de la hanche (cm). Répétez toutes les mesures anthropométriques deux fois et enregistrez la moyenne.
  7. Évaluez l’activité physique à l’aide du questionnaire international d’activité physique (IPAQ-SF). Demandez au patient de se rappeler les activités des 7 derniers jours.
    1. Calculer la marche MET-min/semaine = 3,3 × marche quotidienne min-× jours de marche par semaine. Calculer un MET à intensité modérée par semaine = 4,0 × une activité modérée quotidienne min, × jours d’activité par semaine.
    2. Calculer le MET à haute intensité par semaine = 8,0 × une activité quotidienne de haute intensité min × jours d’activité par semaine. Additionnez les trois valeurs pour obtenir un MET min/semaine total. Classez : sédentaire (< 600), légère (600-2999), modérée (3000-5999) ou sévère (≥ 6000).

Pause 1 : Après avoir terminé les évaluations de référence (semaine 0) et avant d’assigner le plan de traitement, les données ont été collectées et vérifiées. Le patient peut partir, et l’intervention peut commencer lors de la prochaine consultation.

5. Planification alimentaire (étapes concrètes pour le diététicien)

  1. Ouvrez le logiciel d’évaluation nutritionnelle (« Dietary Analysis and Meal Planning System », version 2.0 ou supérieure). Sélectionnez « Fichier » → « Nouveau dossier patient ».
  2. Entrez la taille du patient (cm, à 0,5 cm), son poids (kg, à 0,1 kg), son âge (ans, entier) et son genre (homme/femme) dans les champs correspondants.
  3. Sélectionnez l’équation Mifflin-St Jeor dans le menu « Outils → calculateur du taux métabolique basal ».
    1. Pour les hommes : BMR (kcal·jour⁻1) = 10 × poids (kg) + 6,25 × taille (cm) – 5 × âge (ans) + 5.
    2. Pour les femmes : BMR = 10 × poids (kg) + 6,25 × taille (cm) – 5 × âge (années) – 161 ans.
  4. Multipliez le BMR par le coefficient d’activité obtenu à partir de la classification IPAQ-SF : sédentaire ×1,2, légère ×1,375, modérée ×1,55, sévère ×1,725. Cela donne la dépense énergétique au repos (REE).
  5. Fixez l’objectif calorique quotidien = REE × 0,90 (restriction calorique légère). Si le résultat se situe en dehors de 25-30 kcal·kg⁻1 de poids corporel idéal, ajustez à la valeur limite la plusproche de 26.
  6. Naviguez dans « Planifier » → « Générer un plan alimentaire ». Fixez des ratios de macronutriments : glucides 50-55 %, protéines 15-20 %, graisses 25-30 % (utilisez des glisseurs).
  7. Dans les paramètres de sortie, sélectionnez « Liste des portions de l’échange alimentaire » et un menu récurrent de 7 jours. Confirmer les définitions d’échange : 1 portion de grains = 15 g de glucides ; 1 portion de viande/œufs = 7 g de protéines ; 1 portion de matières grasses = 5 g de matières grasses.
  8. Cliquez sur « Générer ». Fournir au patient une version papier imprimée (A4) et, si disponible, partager une version synchronisée avec l’application mobile du patient (« Assistant alimentaire », version 1.0) en utilisant le numéro d’étude unique du patient.
  9. Demandez au patient de noter tous les repas et collations quotidiennement à l’aide de l’application mobile ou d’un journal papier standardisé (voir Annexe A). Assignez une infirmière de recherche pour revoir les dossiers alimentaires chaque semaine (par téléphone, 10-15 min). Si l’écart par rapport à l’objectif calorique prescrit dépasse 10 % pendant deux semaines consécutives, répétez les étapes 5.1 à 5.9 pour rééduquer le patient.

6. Plan d’exercice structuré

  1. Demandez au patient d’effectuer une marche d’intensité modérée (ou un jogging lent) pendant 10 à 15 minutes, en commençant 1 heure après chaque repas principal (petit-déjeuner, déjeuner, dîner). La durée totale quotidienne doit être ≥ 30 minutes.
  2. Fournir un bracelet Bluetooth pour fréquence cardiaque (modèle : enregistreur universel optique de fréquence cardiaque pour poignet, fréquence d’échantillonnage 1 Hz). Calculez la plage cible de fréquence cardiaque : (220 – âge) × 60 % à (220 – âge) × 70 %.
  3. Demandez au patient de porter le bracelet pendant chaque séance d’exercice. Notez l’heure de début, la durée, la fréquence cardiaque moyenne et le score subjectif de fatigue (EPR, échelle 6-20) dans un journal d’exercices papier (Annexe B).
  4. Chaque samedi, à 20h00, le patient connecte le bracelet à une tablette de recherche dédiée. Ouvrez le logiciel de synchronisation des données, sélectionnez « Données de synchronisation → appareil » et téléchargez les données de fréquence cardiaque minute par minute sur 7 jours.
  5. Le dimanche soir, l’infirmière de recherche compare le journal avec les données téléchargées.
    REMARQUE : Erreur autorisée : durée de l’exercice ± 5 minutes, fréquence cardiaque moyenne ± 5 bpm. En cas d’incohérence, marquez la séance d’exercice comme « non vérifiée ».
  6. Effectuez des visites de suivi ou des appels téléphoniques toutes les deux semaines (semaines 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16). Ouvrez les données des exercices des 14 derniers jours sur la tablette. Demandez au patient les raisons de son non-respect (par exemple, météo, inconfort, oubli) et notez les réponses en Annexe C.
  7. Si le pourcentage de temps où la fréquence cardiaque est dans la plage cible est < 70 % pour deux suivis consécutifs, ou la durée totale hebdomadaire de l’exercice < 210 minutes, organisez une séance de coaching supplémentaire en présentiel de 30 minutes avec un thérapeute en rééducation.

7. Intervention pharmacologique

  1. Administration Saxagliptin (des deux groupes)
    1. Demandez au patient de prendre un comprimé de 5 mg de saxagliptine (Approbation nationale du médicament H20193008) par voie orale chaque matin au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner, ou à la même heure fixe chaque jour, quels que soient les repas.
    2. Avalez le comprimé entier avec au moins 200 mL d’eau tiède. Fournissez une boîte à pilloles marquée avec les jours de la semaine.
    3. Demandez au patient de cocher le journal des médicaments (papier, annexe D) immédiatement après chaque dose et de noter le temps d’administration (h : min).
    4. Lors des visites de suivi (semaines 4, 8, 12, 16), l’infirmière de recherche compte les comprimés restants dans la boîte à pilles. Une seconde infirmière répète le compte de manière indépendante. Si les deux décomptes diffèrent (≥ 1 comprimé), effectuez un troisième décompte et confirmez conjointement.
    5. Calculer l’adhésion au médicament ( %) = (nombre réel de doses prises / nombre de doses prescrites) × 100 %. Doses prescrites pour 4 semaines = 28. Si l’observance < 80 % ou > 120 %, notez la raison (par exemple, une dose manquée, un surdosage) dans le formulaire de rapport de cas.
  2. Administration de liraglutide (groupe combiné uniquement)
    ATTENTION : le liraglutide peut provoquer des nausées, des vomissements et une hypoglycémie. Ne pas utiliser chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de MEN-2.
    1. Utilisez un stylo d’injection pré-rempli (National Drug Approval J20160005, 3 mL contenant 18 mg de liraglutide, c’est-à-dire 6 mg·mL⁻1). Fixez une nouvelle aiguille de 32G×4 mm avant chaque injection.
    2. Formez le patient et un membre de la famille à l’utilisation d’un stylo d’entraînement sans aiguille jusqu’à ce qu’ils puissent effectuer de manière autonome deux procédures consécutives d’injection complète sans erreur.
      REMARQUE : La formation doit inclure le lavage des mains, la sélection et la rotation du site d’injection, l’installation de l’aiguille, le réglage de la dose (0,6 mg), l’insertion à 90 degrés, l’appui sur le bouton et le maintien pendant 6 secondes, le retrait de l’aiguille et l’élimination sécurisée.
    3. Faites tourner les sites d’injection chaque jour selon un cycle fixe de 8 jours. Gardez chaque injection ≥ 2 cm de distance des points précédents. Jour 1 – abdomen gauche supérieur, jour 2 – abdomen gauche inférieur, jour 3 – abdomen droit, jour 4 – abdomen inférieur droit, jour 5 – cuisse gauche, jour 6 cuisse droite, jour 7 – bras gauche, jour 8 – bras droit. Gardez chaque injection à ≥2 cm des points précédents.
    4. Commencez par 0,6 mg une fois par jour. Maintenez cette dose pendant au moins 7 jours. Pause point 2 : Avant la semaine 4, évaluation de l’augmentation de la dose pour le groupe combiné. Le patient a pris 0,6 mg de liraglutide pendant une semaine. Faites une pause pour évaluer la tolérance ; Le protocole peut être repris après confirmation de tolérance. Après 7 jours, évaluez la tolérance. La tolérance est bonne si le score de réaction indésirable gastro-intestinale ≤ 2 et la durée < 3 jours.
    5. Si la tolérance est bonne, augmentez la dose à 1,2 mg une fois par jour le premier jour de la deuxième semaine. Maintenez-le pendant 7 jours, puis réévaluez la tolérance. Si la tolérance reste bonne, augmentez à la dose d’entretien cible de 1,8 mg une fois par jour le premier jour de la 3e semaine28.
    6. Si des réactions indésirables intolérables surviennent lors de l’escalade, revenez à la dernière dose tolérée et ne tentez pas d’aggraver davantage. Continuez la dose d’entretien de 1,8 mg (ou la dose maximale tolérée) jusqu’à une semaine.

8. Collecte et traitement des échantillons de sang

  1. Prélève tous les échantillons de sang le matin après un jeûne nocturne (≥ 8 heures). Effectuez une ponction de vene au niveau de la fosse antécubitale à l’aide d’une aiguille et d’un support de collecte de sang sous vide de 21G.
  2. Prélever 3 mL de sang dans un tube fluorure de sodium/oxalate de potassium (haut gris) pour la glycémie plasmatique à jeun (FPG) puis, plus tard, la glucose postprandiale (2hPG) à 2 heures. Prélève 3 mL de sang dans un tube EDTA (couvercle violet) pour le HbA1c.
  3. Prélever 4 mL de sang dans un tube de séparation de coagulation (jaune ou rouge bouchon) pour les lipides (TC, TG, HDL-C, LDL-C) et l’insuline à jeun. Laissez reposer à température ambiante (20-25°C) pendant 30 minutes pour coaguler.
  4. Prélève 5 mL de sang dans un tube de séparation de coagulation (jaune) pour détecter les marqueurs inflammatoires (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP) et les adipokines/adipokine (adiponectine, Vaspin, Chemerin, résistine).
  5. Traiter tous les tubes dans les 60 minutes suivant la collecte. Centrifugez les tubes gris et violets à 4°C, 1500 × g pendant 10 minutes (rotor à angle fixe F-34-6-38, rayon 15 cm). Centrifugez les tubes jaunes/rouges à température ambiante (20-25°C) ou 22°C si la température ambiante dépasse 25°C, à 1500 × g pendant 10 minutes.
  6. Séparez immédiatement le sérum ou le plasma. Injectez 500 μL dans chaque tube de microcentrifuge de 1,5 mL.
  7. Étiquetez chaque tube avec le numéro du patient, la date de prélèvement et la date de congélation. Conservez immédiatement à –80°C dans un congélateur réglé à -80°C ± 1°C.
  8. Temps de stockage maximal avant analyse : 6 mois. Ne prévoyez qu’un seul cycle de congélation-dégel. Pour dégeler, placez le tube à 4 °C pendant 12 à 16 heures. Ne regelez pas ; Si un nouveau test est nécessaire, utilisez un aliquot séparé.
    Pause point 3 : Après avoir terminé toutes les collectes d’échantillons de points de fin de la semaine 16, avant de commencer les analyses en laboratoire. Les échantillons de sérum/plasma sont stockés à -80°C et peuvent être analysés ultérieurement.

9. Analyses de laboratoire

  1. Tests sur les marqueurs inflammatoires (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP par ELISA)
    1. Prélever les échantillons de sérum à –80°C et dégeler à 4°C pendant 12 à 16 heures. Équilibrez tous les réactifs et échantillons à température ambiante (20–25°C) pendant 30 minutes.
      ATTENTION : Le substrat TMB est un irritant potentiel. Portez des gants et des lunettes de sécurité. Travaillez dans une hotte ou un meuble de biosécurité lors de la manipulation.
    2. Préparez des courbes standard pour chaque analyte en utilisant les dilutions sérielles fournies dans le kit ELISA commercial. Plages typiques : IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 points), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      Pause point 4 : Après avoir ajouté des échantillons et des réactifs à la plaque ELISA, avant la première étape d’incubation. La plaque peut être scellée et conservée à 4 °C toute la nuit (≤ 16 heures) sans affecter les résultats.
    3. Ajouter 100 μL d’échantillon standard ou d’échantillon (pré-diluer 1:2 avec diluant d’échantillon pour ASAA et CRP) à chaque puits d’une plaque de 96 puits.
    4. Couvrez la plaque d’une membrane d’étanchéité. Incubez à 37°C pendant 2 heures (statique, sans secousses).
    5. Jetez le liquide. Ajoutez 300 μL de tampon de lavage (PBS avec 0,05 % Tween-20) par puits, laissez tremper pendant 30 secondes, puis jetez. Répétez le lavage 5 fois. Après le lavage final, tapez la plaque sur du papier absorbant pour enlever les résidus de tampon.
    6. Ajouter 100 μL d’anticorps de détection marqué à la biotine dans chaque puits (concentrations de travail : IL-6 0,5 μg·mL⁻1, TNF-α 0,25 μg·mL⁻1, ASAA 0,2 μg·mL⁻1, CRP 0,4 μg·mL⁻1). Incubez à 37°C pendant 1 heure. Lavez 5 fois comme à l’étape 9.1.5.
    7. Ajoutez 100 μL de streptavidine marquée à la peroxydase de raifort (diluée 1:200) dans chaque puits. Incubez à 37°C pendant 30 minutes. Lavez 5 fois comme à l’étape 9.1.5.
    8. Ajoutez 100 μL de solution substrat TMB à chaque puits. Incubez dans le noir à température ambiante (20-25°C) pendant exactement 15 minutes. Ajoutez 100 μL de solution d’arrêt (2 M H₂SO₄) à chaque puits. Mélangez doucement en tapotant l’assiette.
    9. Absorbance de lecture à 450 nm avec une longueur d’onde de référence de 570 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques. Ajustez une courbe de régression logistique à quatre paramètres en utilisant le logiciel du lecteur (concentration standard sur l’axe x, absorbance sur l’axe y). Calculez les concentrations d’échantillon à partir de la courbe.
  2. Adipokines (Adiponectine, Vaspin, Chemerin, Resistin par ELISA)
    1. Utilisez les mêmes procédures de décongélation, d’équilibre et de sécurité que dans les étapes 9.1.1-9.1.2. Sélectionnez des kits ELISA commerciaux spécifiques à chaque adipokine.
    2. Préparez les courbes standard : adiponectine 0-50 μg·mL⁻1, Vaspin 0-20 ng·mL⁻1, Chemerin 0-50 ng·mL⁻1, résistance 0-100 ng·mL⁻1 (huit points chacun).
    3. Ajoutez 100 μL d’étalon ou d’échantillon à chaque puits. Pour la chimine et la résistine, prédiluez les échantillons 1:5 avec un diluant d’échantillon. Couvrez et incubez à 37°C pendant 2 heures (statique). Lavez 5 fois comme à l’étape 9.1.6.
    4. Ajoutez 100 μL d’anticorps de détection (adiponectine 1 μg·mL⁻1, Vaspin 0,5 μg·mL⁻1, Chimisine 0,3 μg·mL⁻1, résistance 0,4 μg·mL⁻1). Incubez à 37°C pendant 1 heure. Laver 5 fois. Ajoutez 100 μL de conjugué enzymatique (dilué 1:200). Incubez à 37°C pendant 30 minutes.
    5. Laver 5 fois. Ajoutez 100 μL de TMB, faites éclore dans l’obscurité pendant 15 minutes. Ajouter une solution d’arrêt de 100 μL (2 M H₂SO₄). Lecture de l’absorbance à 450/570 nm. Calculer les concentrations en utilisant la régression logistique à quatre paramètres.
  3. Indicateurs glycémiques (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. Pour le FPG : utilisez le plasma à tube gris provenant du tirage à jeun. Pour 2hPG : prélever un second tube à dessus gris exactement 2 h après le début d’un test standard de tolérance orale à 75 g (OGTT).
    2. Centrifugez les deux tubes à sommet gris comme décrit à l’étape 8.6. Analysez immédiatement le plasma ou conservez à –80°C pendant jusqu’à 1 semaine.
    3. Réglez l’analyseur biochimique automatique) sur la méthode de l’hexokinase avec les paramètres suivants : longueur d’onde principale 340 nm, volume d’échantillon 3 μL, volume du réactif 200 μL, température d’incubation 37 °C, temps d’incubation 5 min.
    4. Calibrez l’analyseur à l’aide de quatre calibrateurs (2,5, 5,0, 10,0, 20,0 mmol· L-1) avant la première série de chaque lot.
    5. Effectuer un échantillon de contrôle qualité (niveau normal : 4,5-6,0 mmol· L-1, niveau anormal : 10,0-12,0 mmol· L-1) après tous les 20 échantillons de patients.
    6. Pour l’HbA1c : utilisez du sang total anticoagulé à l’EDTA (top violet). Injecter l’échantillon dans un analyseur de chromatographie liquide haute performance (HPLC) réglé sur : débit 1,5 mL·min⁻1, température de colonne 40°C, longueur d’onde de détection 415 nm. Résultats du rapport en unités NGSP ( %) et IFCC (mmol·mol⁻1).
  4. Indicateurs du métabolisme lipidique (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. Utilisez le sérum du tube supérieur jaune/rouge (séparation de coagulation) traité à l’étape 8.6.
    2. Pour le cholestérol total (TC) : réglez l’analyseur biochimique selon la méthode CHOD-PAP (longueur d’onde principale 500 nm, secondaire 600 nm, échantillon 3 μL, réactif 200 μL, 37°C, 10 min).
    3. Pour les triglycérides (TG) : réglez selon la méthode GPO-PAP (longueur d’onde principale 540 nm, secondaire 600 nm, échantillon 3 μL, réactif 200 μL, 37°C, 10 min).
    4. Pour le HDL-C : utiliser la méthode directe (inhibition de l’héminase). Longueur d’onde principale 600 nm, secondaire 700 nm, échantillon 3 μL, R1 (bloqueur) 150 μL, R2 (enzyme/chromogène) 50 μL, 37°C, 10 min.
    5. Pour le LDL-C : utiliser la méthode directe (inhibition sélective du tensioactif) avec les mêmes réglages de longueurs d’onde que pour le HDL-C.
    6. Étalonneurs fournis par le fabricant (TC 5,17 mmol· L⁻1, TG 1,69 mmol· L⁻1, HDL-C 1,55 mmol· L⁻1, LDL-C 3,36 mmol· L⁻1) et deux niveaux d’échantillons de contrôle qualité dans chaque lot.
  5. Indicateurs de la fonction insulinique (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. Utilisez le sérum provenant du tube supérieur jaune/rouge (séparation de coagulation) comme à l’étape 8.6
    2. Détectez l’insuline à jeun (FINS) à l’aide d’un analyseur automatisé d’immunodosage chimiluminescence (méthode sandwich à double anticorps). Paramètres de réglage : volume d’échantillon 50 μL, anticorps de capture 100 μL, anticorps de détection 100 μL, incubation à 37°C pendant 18 minutes, lavage 3 fois avec un tampon de lavage de 300 μL, ajout de substrat luminol de 100 μL, mesure des unités lumineuses relatives.
    3. Ajuster une courbe logistique à quatre paramètres en utilisant six concentrations standard (0, 5, 10, 50, 100, 200 mU· L⁻1). Run low (10-15 mU· L⁻1) et élevée (60-80 mU· L⁻1) contrôles de qualité par lot.
    4. Calculer HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × FINS (mU· L⁻1) ÷ 22,5.
    5. Calculer HOMA-β = 20 × FINS (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3,5).

10. Surveillance de la sécurité et enregistrement des événements indésirables

  1. À chaque visite de suivi (semaines 4, 8, 12, 16), demandez au patient, à l’aide d’un questionnaire standardisé (Annexe E), quels symptômes ont ressenti au cours des 4 dernières semaines : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, perte d’appétit, événements hypoglycémiques (palpitations, tremblements, sueur froide, faim, glycémie < 3,9 mmol· L⁻1), vertiges, éruption cutanée, réactions au site d’injection (rougeurs, douleur, induration).
  2. Demandez au patient d’enregistrer tout inconfort dans la colonne « Événements indésirables » du journal des médicaments (Annexe D), y compris la date d’apparition, la durée et la gravité (léger : aucun effet sur les activités quotidiennes ; modéré : effet partiel ; sévère : incapacité à effectuer des activités).
  3. Si le patient signale une hypoglycémie suspectée, demandez-lui de mesurer immédiatement la glycémie capillaire du bout des doigts à l’aide de son propre glucomètre. Confirmer l’hypoglycémie lorsque la glycémie < 3,9 mmol· L⁻1 avec ou sans symptômes. Définissez une hypoglycémie sévère comme glucose < 2,8 mmol· L⁻1 ou nécessitant l’aide d’autrui.
  4. Classez chaque événement indésirable selon le CTCAE. Notez la relation avec le médicament étudié comme : définitivement lié, probablement lié, possiblement lié, possiblement non lié, définitivement non lié.
  5. Signalez tout événement indésirable de grade ≥ 3 ou tout événement hypoglycémique grave au chercheur principal et au comité d’éthique dans les 24 heures.
  6. Pour les événements de grade ≥ 3, suspendez le médicament d’étude jusqu’à ce que l’événement se résolve à ≤ grade 1. Si la résolution n’a pas lieu dans les 7 jours, interrompez le traitement pour ce patient et orientez-vous vers un spécialiste.

11. Sécurité en laboratoire et procédures de biosécurité

  1. Effectuer toutes les étapes de manipulation du sang dans un laboratoire de biosécurité de niveau 2 (BSL-2).
    ATTENTION : les échantillons de sang humain sont potentiellement infectieux (VIH, HBV, HCV). Portez toujours une blouse de laboratoire, des gants en latex jetables, des lunettes de protection et un masque lors de la manipulation d’échantillons.
  2. Effectuer toute manipulation libre du sérum/plasma (par exemple, aliquotation, dilution, ajout ELISA) à l’intérieur d’un cabinet de sécurité biologique de classe II A2.
    1. Avant utilisation, vérifiez que l’armoire fonctionne et que l’alarme de flux d’air n’est pas active.
    2. Disposez les objets à l’intérieur de l’armoire avec une zone « propre » claire (réactifs, pipettes) et une zone « contaminée » (tubes d’échantillons, embouts usés).
    3. Après la finition, essuyez toutes les surfaces intérieures avec une solution d’hypochlorite de sodium à 0,5 % (fraîchement diluée), puis avec de l’éthanol à 70 %. Laissez l’armoire fonctionner 10 minutes supplémentaires pour l’auto-purification.
  3. Jetez immédiatement toutes les aiguilles usées, tubes de collecte de sang, pipettes de transfert et autres objets tranchants dans un contenant à objets tranchants résistant aux perforations.
  4. Placez tous les plastiques contaminés (tubes de microcentrifuge, pointes de pipette) et gants dans un sac jaune de déchets biologiques. Autoclave le sac à 121°C pendant 20 minutes avant de l’éliminer par une société agréée de déchets médicaux.
  5. Gardez un poste de lavage oculaire et une trousse de premiers secours dans le laboratoire. En cas de déversement d’échantillon, couvrez la zone déversée avec des tampons absorbants, versez une solution d’hypochlorite de sodium à 0,5 %, laissez agir pendant 20 minutes, puis nettoyez avec des pinces et jetez les déchets biologiques.

12. Calcul de la taille de l’échantillon

  1. Utilisez le logiciel G*Power pour estimer la taille d’échantillon requise. Fixez le niveau de signification (α) à 0,05 et la puissance de test (1 - β) à 90 %.
  2. Sur la base de la taille d’effet rapportée dans l’étude précédente de Coppenrath V A et al.30, calculez qu’un minimum de 50 sujets par groupe est requis. Pour tenir compte du risque potentiel d’abandon des sujets, incluez 58 sujets de recherche dans chaque groupe. Cette taille d’échantillon garantit la puissance statistique et la fiabilité des conclusions de la recherche.

13. Analyse statistique

  1. Effectuez toutes les analyses à l’aide du logiciel SPSS. Tester les variables continues pour la normalité en utilisant le test de Shapiro-Wilk.
  2. Pour les données distribuées normalement, exprimer en moyenne ± écart-type (\(\bar{x} \pm s\)). Utilisez des mesures répétées à double sens ANOVA avec le temps (avant, post) comme facteur dans le sujet et le groupe (contrôle, combinaison) comme facteur intermédiaire. Si l’interaction time-group est significative (p < 0,05), effectuer des comparaisons post-hoc par paires en utilisant la correction de Bonferroni.
  3. Pour les variables catégorielles (événements indésirables), exprimez en nombre et pourcentage [n ( %)] et comparez entre groupes à l’aide du test du chi carré (χ2). Fixer la signification statistique à deux queues p < 0,0531.

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Résultats

Un total de 116 patients obèses atteints de diabète de type 2 présentant une faible réponse à la metformine (HbA1c ≥ 7,5 % malgré la metformine ≥ 1500 mg·jour-1 pendant ≥ 12 semaines) ont été inclus rétroactivement (Tableau 1). Les patients ont été répartis dans un groupe témoin (saxagliptine seule, n = 58) ou un groupe combiné (saxagliptine plus liraglutide, n = 58). Les caractéristiques démographiques et cliniques de base étaient comparables entre les deux g...

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Discussion

Avec l’évolution de la société et l’évolution des habitudes alimentaires, les caractéristiques cliniques des patients diabétiques ont montré de nouvelles tendances. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les symptômes traditionnels du type « trois de plus et un de moins » ne sont plus courants. Les données indiquent que 44 % des patients atteints de DT2 ne présentaient pas de symptômes cliniques typiques, et que le surpoids ou l’obésité présente une forte prévalence dans la pop...

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Déclarations de divulgation

Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêts financiers.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le studio de médecins célèbres du district Lu Hao Huangpu de médecine générale et de spécialité (Grant n°2023QZ03).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
32G×4 mm aiguilles jetablesBD Medical328418Pour l'injection sous-cutanée de liraglutide; la longueur de 4 mm réduit le risque d'injection intramusculaire
5810RCentrifugeuse réfrigéréeEppendorf5810R
Kit ELISA AdiponectineR&D SystemsDY1065Pour la mesure quantitative de l'adiponectine humaine dans le sérum; format de plaque de 96 puits
AU680Analyseur biochimique entièrement automatiséBeckman CoulterAU680
Moniteur de fréquence cardiaque BluetoothXiaomiMi Band 6Pour surveiller la fréquence cardiaque pendant l'exercice; fréquence d'échantillonnage de 1 Hz; synchronisation avec une tablette de recherche
Kit ELISA ChemerinR&D SystemsDY2325Pour la détection de la chemerine humaine (RARRES2) dans le sérum; sensibilité <50 pg/mL
Cobas e601Immunoanalyseur à chimiluminescence entièrement automatiséRoche DiagnosticsCobas e601
Kit ELISA protéine C-réactive (CRP)Abcamab260078Pour la mesure de haute sensibilité de la CRP humaine; plage 0,1–100 ng/mL
Boîtes de médicaments étiquetées par dateMedCenterM0314Organisateur quotidien de pilules avec 7 compartiments; aide à suivre l'observance des médicaments
Système d'analyse nutritionnelle et de planification des repasLogiciel de planification diététiqueNutritionist ProVersion 2.0 ou supérieure
Tubes anticoagulants EDTA (capuchon violet)BD Vacutainer367861Pour HbA1c et numération globulaire complète; volume de prélèvement de 5 mL; EDTA enduit par pulvérisation
Balance électroniqueTanitaHD-351Pour la mesure du poids corporel; capacité de 150 kg, précision de 0,1 kg
Journal d'exercice (papier)InterneN/AFormulaire conçu sur mesure pour enregistrer le type d'exercice, la durée, la fréquence cardiaque et le score RPE
Tubes anticoagulants fluorure/oxalate (capuchon gris)BD Vacutainer367835Pour la mesure de la glycémie; inhibe la glycolyse; volume de prélèvement de 3 mL
Analyseur biochimique entièrement automatiséBeckman CoulterAU680Pour la mesure du FPG, 2hPG, TC, TG, HDL-C, LDL-C; débit jusqu'à 800 tests/h
Immunoanalyseur à chimiluminescence entièrement automatiséRoche DiagnosticsCobas e601Pour la mesure de l'insuline à jeun (FINS); méthode électrochimique
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, AllemagneRRID:SCR_013726Logiciel gratuit d'analyse de puissance statistique. La version utilisée dans cette étude est la 3.1.9.6. Page de téléchargement et d'information officielle: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. Référence clé: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: un programme d'analyse de puissance statistique flexible pour les sciences sociales, comportementales et biomédicales. Méthodes de recherche comportementale, 39(2), 175-191.
G11Analyseur HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11
Analyseur HbA1c (HPLC)Tosoh BioscienceG11Pour la quantification de l'hémoglobine glyquée; certifié NGSP; temps de rétention de 2,4 min
Kit ELISA IL-6R&D SystemsDY206Pour la détection de l'IL-6 humaine dans le sérum; sensibilité <0,7 pg/mL
Stylo-plume d'injection pré-rempli de liraglutideNovo NordiskJ20160005Stylo-plume prérempli de 3 mL (18 mg) pour injection sous-cutanée; délivre 0,6, 1,2 ou 1,8 mg/dose
Journal de médicaments (papier)InterneN/AEnregistrement quotidien de la prise de médicaments, des événements indésirables et de la rotation des sites d'injection
Mi Band 6Moniteur de fréquence cardiaque portableXiaomiMi Band 6
Lecteur de microplaques (ELISA)BioTekSynergy H1Pour la mesure de l'absorbance à 450 nm (référence 570 nm); lecteur de plaques de 96 puits
Application mobile (enregistrement alimentaire)Nutritionist ProApplication mobile v2.1Pour l'auto-enregistrement des repas par le patient; synchronisation avec le logiciel de nutritionniste
Logiciel d'évaluation nutritionnelleNutritionist Prov7.0Pour calculer le BMR, le REE et générer des plans d'échange alimentaire sur 7 jours
Équipement de protection individuelle (blouse de laboratoire, gants, lunettes, masque)DiversN/AExigence BSL-2; gants en latex, nitrile en option; lunettes de sécurité antibuée
Centrifugeuse réfrigéréeEppendorf5810RPlage de température de -9°C à 40°C; rotor à angle fixe F-34-6-38; utilisée pour la centrifugation des échantillons sanguins
Kit ELISA ResistineR&D SystemsDY1359Pour la détection de la résistine humaine (RETN) dans le sérum; CV intra-test <5%
Kit ELISA SAAAbcamab100634Pour la mesure de l'amyloïde sérique A1 (SAA1) humain; plage 0,15–20 ng/mL
Comprimés de saxagliptine (5 mg)Jiangsu Aosaikang PharmaceuticalH20193008Inhibiteur oral de la DPP-4; 5 mg une fois par jour; conserver à 20-25°C
Tubes séparateurs de sérum (capuchon jaune/rouge)BD Vacutainer367988Pour la séparation du sérum; contient un activateur de caillot et une barrière en gel; prélèvement de 4 mL
Conteneur à pointesBD305790Conteneur résistant à la perforation pour l'élimination sûre des aiguilles et lancettes
Logiciel SPSSIBMVersion 25.0Pour l'analyse statistique: tests t, ANOVA, chi-carré; compatible avec Windows 10
StadimètreSeca213Pour la mesure de la taille; p

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