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Protocole standardisé pour l'évaluation cardiométabolique précoce dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique

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DOI :

10.3791/70593

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29 septembre 2026

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1Clinical Research Department, Experimental Metabolism and Clinical Research Laboratory, 2Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Laboratory of Biochemistry and Experimental Medicine, 3Cardiology Department, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), 4Facultad de Enfermería y Nutrición, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, 5Centro de Investigación en Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada (CICATA), Instituto Politécnico Nacional (IPN)

Dans cet article

Résumé

Ce protocole décrit un flux de travail standardisé pour l'évaluation précoce des troubles cardiométaboliques chez les adultes atteints de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), intégrant une évaluation de l'inflammation alimentaire, des biomarqueurs biochimiques, une échocardiographie et une échographie carotidienne, ainsi que des procédures standardisées d'acquisition, de contrôle qualité et de validation des données afin d'améliorer la reproductibilité.

Résumé

La maladie hépatique graisseuse associée au désordre métabolique (MASLD) est associée à une inflammation chronique de bas grade et à un risque accru de maladie cardiovasculaire. L'identification précoce des altérations cardiométaboliques subcliniques reste difficile, car les protocoles standardisés intégrant une évaluation de l'inflammation alimentaire avec un examen cardiovasculaire objectif sont limités. Ce protocole décrit un flux de travail reproductible permettant d'évaluer l'association entre le potentiel pro-inflammatoire de l'alimentation et les altérations cardiométaboliques précoces chez des adultes ayant une MASLD confirmée. Les participants sont inclus selon des critères d'éligibilité standardisés, et la stéatose hépatique est confirmée par échographie. L'apport alimentaire est évalué à l'aide d'un questionnaire de fréquence alimentaire semi-quantitatif validé (FFQ), à partir duquel l'indice inflammatoire alimentaire (DII) est calculé selon la méthodologie initiale fondée sur la littérature. L'évaluation cardiométabolique comprend des mesures anthropométriques, des analyses biochimiques à jeun, le calcul du rapport triglycérides/cholestérol lipoprotéines de haute densité (TG/HDL-C) et de l'indice athérogène du plasma (AIP), la quantification par dosage immunoenzymatique (ELISA) de biomarqueurs inflammatoires, une évaluation échocardiographique transthoracique de la fonction diastolique ventriculaire gauche à l'aide du rapport E/e′ dérivé du Doppler tissulaire, et une échographie carotidienne bilatérale pour mesurer l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT). Des procédures standardisées d'acquisition, des points de contrôle de qualité prédéfinis et des étapes de validation des données sont intégrés afin d'assurer la cohérence méthodologique et la reproductibilité. Des résultats représentatifs illustrent les données standardisées produites par le protocole, notamment la classification selon le DII, les profils de biomarqueurs inflammatoires, les indices échocardiographiques et les mesures de CIMT, sans impliquer d'associations biologiques confirmées. Ce protocole fournit un cadre méthodologique détaillé et reproductible pour mener des études cliniques et translationnelles explorant la relation entre la charge inflammatoire alimentaire et les altérations cardiométaboliques précoces chez les adultes atteints de MASLD.

Introduction

La maladie hépatique grasse associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est la maladie chronique du foie la plus répandue dans le monde, touchant environ un tiers de la population adulte. Au-delà des lésions hépatiques progressives, la MASLD se caractérise par une inflammation chronique de bas grade, une résistance à l'insuline, un dysfonctionnement endothélial et une athérosclérose accélérée1,2. Les maladies cardiovasculaires constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les personnes atteintes de MASLD, soulignant ainsi la nécessité de disposer d'approches fiables permettant d'identifier les altérations cardiométaboliques précoces avant l'apparition de maladies cardiovasculaires cliniquement manifestes3,4. L'objectif de ce protocole est de fournir un flux de travail standardisé et reproductible pour l'évaluation intégrée de la charge inflammatoire alimentaire, de l'inflammation systémique et des dysfonctionnements cardiovasculaires précoces et subcliniques chez les adultes atteints de MASLD. Ce protocole est destiné aux études cliniques et translationnelles qui visent à explorer le risque cardiométabolique précoce précédant les maladies cardiovasculaires cliniquement significatives dans cette population.

Des preuves croissantes indiquent que l'alimentation joue un rôle déterminant dans l'initiation et la progression de la MASLD. Les régimes alimentaires caractérisés par une forte consommation d'aliments ultra-transformés, de graisses saturées, de glucides raffinés et de sucres ajoutés favorisent le stress oxydatif, le dysfonctionnement endothélial, l'activation du système immunitaire et l'inflammation systémique chronique5,6. En revanche, les régimes alimentaires riches en fibres, en polyphénols, en acides gras oméga-3 et en micronutriments antioxydants atténuent les voies inflammatoires associées au dysfonctionnement métabolique et aux maladies cardiovasculaires6,7.

L'indice alimentaire de l'inflammation (DII) a été mis au point pour estimer le potentiel inflammatoire de l'apport alimentaire habituel à l'aide d'un système de notation fondé sur la littérature, qui repose sur les effets de 45 composants alimentaires sur des biomarqueurs de l'inflammation, notamment la protéine C-réactive (CRP), l'interleukine (IL)-1β, l'IL-4, l'IL-6, l'IL-10 et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α)8. Des scores DII plus élevés ont été associés à une augmentation des médiateurs inflammatoires circulants, à une résistance à l'insuline, au syndrome métabolique, au diabète sucré de type 2 et aux maladies cardiovasculaires dans diverses populations9,10.

Bien que l'IDR ait été associée à des résultats métaboliques défavorables, peu d'études ont intégré l'évaluation de l'inflammation alimentaire à l'imagerie cardiovasculaire objective afin de détecter les altérations cardiovasculaires précoces chez les personnes atteintes de MASLD4,11. Parmi les premières manifestations des lésions cardiométaboliques figurent la dysfonction diastolique subclinique du ventricule gauche, évaluée par le rapport E/e′ dérivé de l'écho-Doppler tissulaire, qui reflète une pression accrue de remplissage du ventricule gauche et constitue une caractéristique précoce de la cardiomyopathie diabétique et métabolique12,13, et l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT), un marqueur substitut validé de l'athérosclérose subclinique qui prédit indépendamment les événements cardiovasculaires futurs14,15.

Par rapport à l'évaluation cardiométabolique classique, qui repose principalement sur des mesures anthropométriques, des analyses biochimiques de routine et des facteurs de risque cardiovasculaire isolés, ce protocole intègre l'évaluation de l'inflammation alimentaire, le profilage des biomarqueurs inflammatoires, l'évaluation échocardiographique de la fonction diastolique et l'échographie carotidienne au sein d'un flux de travail standardisé unique. Cette approche intégrée permet d'évaluer simultanément l'exposition alimentaire, l'inflammation systémique et le remodelage cardiovasculaire subclinique à l'aide de techniques non invasives largement disponibles dans les contextes de recherche clinique. Bien que des approches plurimodales aient été proposées afin d'améliorer la caractérisation du dysfonctionnement cardiovasculaire précoce dans les maladies métaboliques, les protocoles standardisés de mise en œuvre restent limités.

Pour compléter l'évaluation conventionnelle du profil lipidique, ce protocole intègre également le rapport triglycérides sur cholestérol des lipoprotéines de haute densité (TG/HDL-C) et l'indice athérogène du plasma (AIP), calculé comme log (TG/HDL-C). L'AIP reflète l'équilibre entre les lipoprotéines athérogènes et anti-athérogènes et s'est imposé comme un marqueur indirect des particules de lipoprotéines de basse densité (LDL) petites et denses, de la résistance à l'insuline, d'une dysfonction endothéliale et du risque cardiovasculaire résiduel. Par conséquent, l'AIP permet une évaluation plus complète de l'athérodyslipidémie et a démontré une bonne capacité discriminante pour identifier les personnes présentant un risque cardiovasculaire accru, en particulier celles souffrant de troubles métaboliques tels que la MASLD16,17.

En outre, ce protocole intègre un panel de biomarqueurs inflammatoires circulants afin de mieux caractériser les mécanismes biologiques reliant le potentiel inflammatoire de l'alimentation aux lésions cardiométaboliques dans la MASLD. Ces biomarqueurs ont été sélectionnés car ils jouent un rôle central dans le recrutement des leucocytes, l'activation de l'immunité innée, la signalisation pro- et anti-inflammatoire, la dysfonction endothéliale et la résistance à l'insuline. L'évaluation simultanée de ces médiateurs permet une caractérisation plus complète de l'inflammation systémique que la CRP seule et approfondit la compréhension mécanistique du lien entre la charge inflammatoire alimentaire et les lésions cardiovasculaires précoces dans la MASLD1,18,19.

Par conséquent, ce protocole fournit une méthodologie normalisée et reproductible pour évaluer l'association entre le potentiel inflammatoire de l'alimentation et les altérations cardiométaboliques précoces chez les adultes atteints de MASLD, en intégrant l'évaluation diététique, le profilage des biomarqueurs inflammatoires, des analyses biochimiques, une échocardiographie et une échographie carotidienne. En incorporant des procédures de mesure standardisées et des points de contrôle qualité prédéfinis, ce flux de travail est conçu pour faciliter la reproductibilité entre les investigateurs et les sites d'étude, tout en soutenant la recherche clinique et translationnelle sur le risque cardiométabolique précoce dans la MASLD.

Protocole

Le protocole de l'étude a été approuvé par les comités institutionnels de recherche et d'éthique de la recherche du Centre médical national « 20 de Noviembre », Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Mexico, Mexique (ID d'approbation : 04-118-2025). Réaliser toutes les procédures conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux réglementations nationales applicables régissant la recherche impliquant des participants humains. Obtenir le consentement éclairé écrit de tous les participants avant leur inclusion. Protéger la confidentialité des participants en utilisant des identifiants codés pour toutes les données cliniques, de laboratoire, alimentaires et d'imagerie.

1. Recrutement des participants et évaluation des critères d'éligibilité

  1. Recruter les participants
    1. Recruter des adultes âgés de 18 ans ou plus présentant une suspicion de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) entre 2025 et 2026.
    2. Expliquer les objectifs de l'étude, les procédures, les risques potentiels et les mesures de confidentialité avant l'inscription.
    3. Obtenir le consentement éclairé écrit de chaque participant avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude.
  2. Confirmer la MASLD
    1. Réaliser une échographie abdominale selon les procédures institutionnelles standardisées.
    2. Confirmer la stéatose hépatique en identifiant une échogénicité hépatique accrue par rapport au cortex rénal, associée à une atténuation acoustique postérieure.
    3. Poser le diagnostic de MASLD en confirmant la présence de stéatose hépatique et d'au moins un facteur de risque cardiométabolique, conformément aux critères consensuels actuels.
      NOTE : Réaliser tous les examens échographiques en utilisant le même protocole d'acquisition et, dans la mesure du possible, le même radiologue expérimenté afin de minimiser la variabilité dépendant de l'opérateur.
  3. Évaluer l'éligibilité
    1. Inclure les participants qui remplissent tous les critères d'éligibilité prédéfinis et qui ont fourni un consentement éclairé écrit.
    2. Exclure les participants ayant une consommation importante d'alcool.
    3. Exclure les participants présentant une hépatite virale (VHB ou VHC), une maladie hépatique auto-immune, une atteinte hépatique induite par un médicament, des maladies hépatiques héréditaires, une grossesse, une malignité active, une insuffisance cardiaque décompensée ou d'autres maladies hépatiques chroniques pouvant interférer avec l'évaluation cardiométabolique.
      NOTE : Protéger la confidentialité des participants en attribuant à chacun un identifiant codé pour l'étude, en supprimant les noms, les numéros de dossier médical et autres identifiants personnels des bases de données de recherche, et en stockant les images échocardiographiques et les échographies carotidiennes dans une base de données institutionnelle sécurisée.

2. Questionnaire de fréquence alimentaire

  1. Sélectionner l'instrument d'évaluation diététique
    1. Sélectionner un questionnaire de fréquence alimentaire (QFA) semi-quantitatif validé, adapté à la population étudiée.
      NOTA : Utiliser des QFA précédemment validés par comparaison avec des rappels alimentaires de 24 heures répétés ou des journaux alimentaires. Dans ce protocole, le QFA semi-quantitatif de 140 items ENSANUT a été utilisé pour évaluer l'apport habituel au cours des 7 jours précédents20,21.
  2. Préparer l'évaluation diététique
    1. Former tous les intervieweurs à l'aide d'instructions écrites standardisées avant le recrutement des participants.
    2. Standardiser parmi tous les intervieweurs l'administration du questionnaire, l'estimation des tailles de portions, l'interprétation des réponses et la saisie des données.
  3. Administrer le QFA
    1. Réaliser le QFA lors d'un entretien en face à face.
    2. Demander aux participants de déclarer leur consommation habituelle d'aliments et de boissons pendant la période de référence précisée par le QFA.
    3. Inclure les aliments consommés tant en semaine que le week-end.
    4. Exclure les modifications alimentaires temporaires liées à une maladie aiguë, à une hospitalisation ou à des interventions thérapeutiques à court terme.
  4. Enregistrer l'apport alimentaire
    1. Enregistrer la consommation alimentaire en utilisant les catégories de fréquence prédéfinies du QFA.
    2. Estimer les tailles de portions à l'aide d'ustensiles ménagers standardisés, de modèles alimentaires, de photographies ou de guides de référence des portions.
    3. Préciser les aliments inconnus, les tailles de portions ou les catégories de fréquence sans influencer les réponses des participants.
      NOTA : Vérifier la qualité des données en examinant chaque QFA immédiatement après l'entretien. Identifier les réponses manquantes ou incohérentes, et résoudre les divergences directement avec le participant avant d'entrer les données dans la base de données de l'étude.
  5. Calculer l'apport alimentaire quotidien
    1. Convertir les fréquences de consommation déclarées en apport moyen quotidien (portions/jour).
    2. Convertir les tailles de portions en grammes ou en millilitres par jour conformément au manuel du QFA.
    3. Calculer l'apport quotidien en nutriments à l'aide de la base de données appropriée sur la composition des aliments et d'un logiciel d'analyse nutritionnelle.
    4. Appliquer la même procédure de calcul des nutriments à tous les participants.
      POINT D'ARRÊT : Conserver de façon sécurisée les QFA remplis après vérification de la qualité, puis les traiter ultérieurement pour l'analyse des nutriments et le calcul de l'indice diététique inflammatoire (DII).

3. Estimation de l'indice inflammatoire de l'alimentation

REMARQUE : L'indice alimentaire de l'inflammation (DII) est un algorithme fondé sur la littérature scientifique qui estime le potentiel pro-inflammatoire de l'apport alimentaire habituel à partir de données recueillies à l'aide d'un instrument validé d'évaluation diététique8.

  1. Préparer les données sur l'apport alimentaire
    1. Convertir toutes les réponses du QAD en apports quotidiens en nutriments à l’aide d’une base de données normalisée sur la composition des aliments et d’un logiciel d’analyse nutritionnelle.
    2. Appliquer la même procédure de calcul des nutriments à tous les participants.
  2. Sélectionner les composantes alimentaires
    1. Identifier les composantes alimentaires disponibles pour le calcul de l’IDI.
    2. Calculer l’IDI en utilisant uniquement les composantes alimentaires correctement mesurées par le QAD sélectionné et la base de données sur la composition des aliments.
    3. Appliquer le même ensemble de composantes alimentaires à tous les participants.
      NOTA : Ne pas attribuer une valeur nulle aux composantes alimentaires qui n’ont pas été mesurées.
  3. Calculer les scores standardisés
    1. Comparer l’apport de chaque composante alimentaire avec la moyenne de référence mondiale correspondante et l’écart-type décrits dans la méthodologie initiale de l’IDI8.
    2. Calculer le score standardisé à l’aide de l’équation suivante :
    3. Score standardisé = (Apport du participant − Moyenne de référence mondiale) ÷ Écart-type de référence mondial
  4. Calculer les percentiles centrés
    1. Convertir chaque score standardisé en un percentile centré conformément à la méthodologie initiale de l’IDI.
    2. Calculer le percentile centré à l’aide de l’équation suivante :
    3. Percentile centré = (Percentile × 2) − 1
  5. Calculer les scores d’IDI par composante
    1. Multiplier le percentile centré par le score d’effet inflammatoire attribué à chaque composante alimentaire dans la base de données initiale de l’IDI8.
    2. Répéter le calcul pour toutes les composantes alimentaires disponibles.
    3. Score d’IDI par composante = Percentile centré × Score d’effet inflammatoire
  6. Calculer l’indice de inflammabilité alimentaire global
    1. Faire la somme des scores d’IDI par composante afin d’obtenir le score d’IDI global pour chaque participant.
    2. Interpréter les valeurs négatives comme un profil alimentaire plus anti-inflammatoire.
    3. Interpréter les valeurs positives comme un profil alimentaire plus pro-inflammatoire.
  7. Classer les participants
    1. Classer les participants selon leurs scores d’IDI.
    2. Répartir les participants en quartiles selon la distribution au sein de la population étudiée.
  8. Effectuer le contrôle qualité
    1. Utiliser le même QAD, la même base de données sur la composition des aliments, le même logiciel d’analyse nutritionnelle et la même méthode de calcul de l’IDI pour tous les participants.
    2. Examiner tous les dossiers alimentaires afin de détecter les informations manquantes, les apports énergétiques invraisemblables et les erreurs de saisie avant l’analyse.
    3. Recalculer indépendamment l’IDI pour un échantillon aléatoire de participants afin de vérifier la précision des calculs.
    4. Documenter toutes les composantes alimentaires incluses dans le calcul de l’IDI et indiquer celles qui n’étaient pas disponibles.

4. Évaluation de la MASLD

  1. Confirmer la stéatose hépatique comme indiqué en 1.2.2.
    REMARQUE : Dans la mesure du possible, faire réaliser tous les examens par le même radiologue expérimenté en utilisant des paramètres d'acquisition identiques afin de minimiser la variabilité dépendant de l'opérateur.
  2. Évaluer la consommation d'alcool
    1. Évaluer la consommation d'alcool à l'aide d'un entretien clinique standardisé.
    2. Exclure les participants dont l'apport en alcool dépasse les seuils diagnostiques actuels pour la MASLD.
  3. Exclure les causes secondaires de stéatose hépatique
    1. Exclure les participants atteints d'hépatite virale chronique (VHB ou VHC).
    2. Exclure les participants présentant une maladie hépatique auto-immune, une atteinte hépatique induite par un médicament, des maladies hépatiques héréditaires, une grossesse, une malignité active ou d'autres affections hépatiques chroniques pouvant interférer avec l'évaluation cardiométabolique.
  4. Évaluer les facteurs de risque cardiométaboliques
    1. Évaluer l'indice de masse corporelle (IMC) et classer le surpoids ou l'obésité comme un IMC ≥25 kg/m2.
    2. Évaluer le diabète sucré de type 2 à l'aide d'une glycémie plasmatique à jeun >125 mg/dL.
    3. Évaluer la dysrégulation métabolique en confirmant la présence d'au moins deux des critères suivants : tour de taille augmenté, pression artérielle ≥130/85 mmHg, triglycérides ≥150 mg/dL, HDL-C <40 mg/dL chez les hommes ou <50 mg/dL chez les femmes, glycémie plasmatique à jeun comprise entre 100 et 125 mg/dL ou HbA1c entre 5,7 % et 6,4 %, ou des marqueurs élevés de résistance à l'insuline, tels que le HOMA-IR.
  5. Poser le diagnostic de MASLD lorsque la stéatose hépatique est confirmée en association avec au moins un facteur de risque cardiométabolique selon les critères consensuels actuels.

5. Évaluer le risque cardiométabolique

  1. Obtenir les mesures démographiques et anthropométriques
    1. Enregistrer l’âge, le sexe, les antécédents médicaux, les médicaments en cours et les maladies cardio-métaboliques diagnostiquées du participant, notamment le diabète de type 2 et l’hypertension artérielle.
    2. Mesurer la taille et le poids corporel à l’aide d’un équipement étalonné.
    3. Calculer l’indice de masse corporelle (IMC) en divisant le poids corporel (kg) par le carré de la taille (m2).
    4. Mesurer la circonférence abdominale au milieu de la distance entre la marge inférieure de la dernière côte et la crête iliaque, à l’aide d’un ruban à mesurer non extensible.
  2. Déterminer les marqueurs biochimiques du risque cardio-métabolique à l’aide de méthodes de laboratoire clinique automatisées courantes.
    1. Prélever des échantillons sanguins à jeun conformément aux procédures du laboratoire institutionnel.
    2. Mesurer les marqueurs biochimiques, notamment le cholestérol total, le HDL-C, le LDL-C, les triglycérides, la glycémie plasmatique à jeun, l’HbA1c et l’insuline à jeun, à l’aide d’analyses automatisées de laboratoire clinique standard.
      NOTE : Les analyses automatisées de laboratoire clinique déterminent généralement le cholestérol total et les triglycérides à l’aide de dosages colorimétriques enzymatiques ; le HDL-C et le LDL-C à l’aide de dosages enzymatiques colorimétriques homogènes directs ; la glycémie plasmatique à jeun à l’aide d’une méthode enzymatique à l’hexokinase ; l’HbA1c par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ; et l’insuline à jeun par un dosage immunoenzymatique chimiluminescent.
    3. Calculer le modèle d’évaluation de l’homéostasie de la résistance à l’insuline (HOMA-IR).
    4. Calculer le ratio triglycérides/HDL-cholestérol (TG/HDL-C).
    5. Calculer l’indice athérogène du plasma (AIP) selon la formule suivante :
      AIP = log (TG/HDL-C)
  3. Mesurer les biomarqueurs plasmatiques de l’inflammation
    NOTE : Manipuler les spécimens biologiques humains conformément aux réglementations institutionnelles de biosécurité et aux précautions standard. Porter des EPI appropriés, utiliser des matériaux stériles et des techniques aseptiques, transporter les spécimens dans des récipients hermétiques et éliminer les déchets biologiques conformément aux réglementations institutionnelles.
    1. Acquérir et traiter les échantillons sanguins
      1. Prélever 15 mL de sang veineux à jeun de la veine antécubitale en utilisant une technique stérile, dans des tubes contenant un anticoagulant approprié.
      2. Inverser doucement les tubes 8 à 10 fois. Centrifuger à 2 000 × g pendant 10 min à 4 °C.
      3. Transférer le surnageant plasmatique dans un tube stérile étiqueté et fractionner selon les besoins. Conserver les aliquots à −80 °C jusqu’à l’analyse.
    2. Réaliser un ELISA
      1. Préparer les dilutions des étalons et des échantillons. Ajouter 100 µL des étalons, des témoins et des échantillons plasmatiques dilués de façon appropriée, en double, dans les puits revêtus d’anticorps désignés.
      2. Inuber pendant 2,5 h à température ambiante, avec agitation douce. Aspirer le contenu et laver les puits 3 fois avec 300 µL de PBS contenant 0,05 % de polysorbate 20 (PBST), pH 7,2–7,4, en éliminant le liquide résiduel après le dernier lavage.
      3. Ajouter 100 µL d’anticorps de détection et incuber pendant 1 h à température ambiante. Laver la plaque, puis ajouter 100 µL de streptavidine-HRP et incuber pendant 30 à 60 min à température ambiante. Répéter l’étape de lavage.
      4. Ajouter 100 µL de substrat TMB pour le développement de la couleur. Incuber pendant 20 à 30 min à température ambiante à l’abri de la lumière. Ajouter la solution d’arrêt.
      5. Mesurer l’absorbance à 450 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques. Calculer les concentrations des analytes à partir de la courbe d’étalonnage.
      6. Analyser chaque échantillon plasmatique en double et calculer la valeur moyenne pour l’analyse statistique.
      7. Inclure des étalons de calibration et des échantillons de contrôle qualité dans chaque série analytique.
      8. Vérifier que les mesures en double respectent le critère prédéfini de coefficient de variation. Répéter les mesures si le critère est dépassé ou si des erreurs techniques sont détectées.
      9. Enregistrer les résultats finaux en utilisant des identifiants codés des participants. Préserver l’anonymat des spécimens tout au long de l’analyse en laboratoire.
  4. Évaluer la fonction diastolique du ventricule gauche par échocardiographie
    1. Préparer le participant et l’équipement
      1. Laisser le participant se reposer tranquillement pendant au moins 10 min avant l’acquisition des images.
      2. Placer le participant en position décubitus latéral gauche et fixer les électrodes ECG pour la synchronisation du cycle cardiaque.
      3. Acquérir toutes les images pendant une respiration calme en minimisant les mouvements respiratoires.
      4. Utiliser un système d’échographie haute résolution équipé d’un transducteur en réseau phasé de 2 à 5 MHz, capable de Doppler en onde impulsionnelle et d’imagerie Doppler tissulaire.
      5. Conserver, dans la mesure du possible, le même équipement d’échographie, les mêmes réglages du transducteur et les mêmes paramètres d’acquisition tout au long de l’étude.
        NOTE : Réaliser tous les examens conformément aux recommandations actuelles de l’American Society of Echocardiography et de l’European Association of Cardiovascular Imaging12,22.
    2. Acquérir les images échocardiographiques standard
      1. Obtenir les vues standard en long-axe parasternal, en court-axe parasternal, en quatre-chambres apical, en deux-chambres apical et en long-axe apical.
      2. Optimiser le gain, la profondeur, la largeur du secteur et la fréquence d’images avant l’acquisition Doppler.
    3. Mesurer le flux mitral
      1. Placer le volume d’échantillonnage du Doppler en onde impulsionnelle entre les extrémités des feuillets mitraux en vue apicale quatre-chambres.
      2. Enregistrer les vitesses d’écoulement transmitral précoces (E) et tardives (A).
      3. Acquérir au moins trois cycles cardiaques consécutifs pour l’analyse.
    4. Réaliser l’imagerie Doppler tissulaire
      1. Activer l’imagerie Doppler tissulaire en onde impulsionnelle en vue apicale quatre-chambres.
      2. Placer le volume d’échantillonnage successivement au niveau de l’anneau mitral septal et latéral.
      3. Maintenir le faisceau ultrasonore aussi parallèle que possible au mouvement myocardique.
      4. Enregistrer trois cycles cardiaques consécutifs à chaque position annulaire.
    5. Calculer les vitesses annulaires
      1. Mesurer les vitesses e′ septales et latérales.
      2. Moyenner trois cycles cardiaques pour chaque emplacement annulaire.
      3. Calculer la vitesse moyenne e′ annulaire.
    6. Calculer le ratio E/e′
      1. Calculer le ratio E/e′ moyen en divisant la vitesse E mitrale par la vitesse moyenne e′ annulaire.
      2. Signaler séparément les ratios E/e′ septal et latéral lorsqu’ils sont disponibles.
        NOTE : Pour le contrôle qualité, acquérir au moins trois cycles cardiaques consécutifs pendant une respiration stable et moyenner trois mesures indépendantes pour chaque variable échocardiographique. Conserver toutes les images numériques pour une analyse hors ligne par au moins deux opérateurs formés, aveugles aux données de laboratoire et alimentaires, et évaluer la reproductibilité inter-opérateurs avant l’analyse finale des données.
  5. Évaluer l’athérogenèse subclinique en mesurant l’épaisseur intima-média carotidienne
    1. Préparer le participant et l’équipement
      1. Réaliser l’échographie carotidienne à l’aide d’un système d’échographie haute résolution équipé d’un transducteur vasculaire linéaire de 7 à 15 MHz.
      2. Laisser le participant se reposer en position décubitus dorsal pendant au moins 10 min avant l’acquisition des images.
      3. Placer le cou en légère extension et tourner la tête d’environ 30 à 45° vers l’opposé du côté examiné.
      4. Éviter une rotation excessive de la tête afin de préserver la géométrie des vaisseaux et d’optimiser la qualité des images.
      5. Utiliser, dans la mesure du possible, le même système d’échographie, le même transducteur, les mêmes réglages d’acquisition et le même logiciel d’analyse pour tous les participants.
    2. Réaliser l’échographie carotidienne
      1. Examiner les artères carotides droite et gauche indépendamment.
      2. Identifier l’artère carotide commune, la cloison carotidienne, l’artère carotide interne et l’artère carotide externe en plan transversal.
      3. Rotationner le transducteur pour obtenir une image longitudinale avec des interfaces lumière-intima et media-adventice bien définies.
      4. Optimiser la profondeur d’image, la zone de focalisation et le gain global avant d’effectuer les mesures.
    3. Mesurer l’épaisseur intima-média carotidienne
      1. Définir l’EIMC comme la distance entre le bord supérieur de l’interface lumière-intima et le bord supérieur de l’interface media-adventice.
      2. Sélectionner un segment sans plaque de la paroi distale de l’artère carotide commune, situé à environ 10 mm en amont de la cloison carotidienne.
        NOTE : Ne pas inclure la cloison carotidienne ou l’artère carotide interne dans la mesure principale de l’EIMC de l’artère carotide commune, sauf si ces régions sont des critères d’évaluation prédéfinis dans l’étude.
    4. Calculer l’EIMC
      1. Effectuer au moins trois mesures pour chaque artère carotide.
      2. Calculer la moyenne de l’EIMC pour les artères carotides droite et gauche séparément.
      3. Calculer la moyenne globale de l’EIMC comme la moyenne des valeurs moyennes droite et gauche.
      4. Enregistrer l’EIMC maximale sans plaque de chaque côté comme variable descriptive secondaire.
    5. Interpréter l’EIMC
      1. Analyser l’EIMC principalement comme une variable continue.
      2. Appliquer un seuil prédéfini d’EIMC spécifique à l’étude (<0,7 mm ou ≥0,7 mm) uniquement pour des analyses catégorielles représentatives, le cas échéant.
      3. Enregistrer la présence de plaques carotidiennes séparément des mesures d’EIMC.
        NOTE : Utiliser un seuil d’EIMC de ≥0,7 mm uniquement pour des analyses représentatives ; utiliser, si disponibles, des valeurs de référence spécifiques à l’âge et au sexe. Assurer le contrôle qualité à l’aide de sonographes formés, d’images codées et d’une analyse indépendante aveugle par au moins deux investigateurs. Évaluer la fiabilité inter- et intra-observateur à l’aide de coefficients de corrélation intraclasse (ICC) avec des intervalles de confiance à 95 %, et répéter les mesures lorsque les interfaces artérielles ne sont pas suffisamment visibles.

6. Analyse statistique

  1. Estimer la taille de l'échantillon
    1. Estimer la taille d'échantillon requise en fonction de l'objectif principal de l'étude et de l'effet attendu.
    2. Utiliser un seuil de significativité (α) de 0,05 et une puissance statistique d'au moins 80 %.
  2. Évaluer la distribution des variables continues à l'aide d'un test de normalité approprié, tel que le test de Shapiro–Wilk.
  3. Sélectionner les tests statistiques
    1. Analyser les variables continues normalement distribuées à l'aide du test t de Student.
    2. Analyser les variables continues non normalement distribuées à l'aide du test U de Mann–Whitney.
    3. Comparer plus de deux groupes à l'aide d'une analyse de variance à un facteur (ANOVA) ou du test de Kruskal–Wallis, selon le cas.
    4. Analyser les variables catégorielles à l'aide du test du chi-deux ou du test exact de Fisher.
    5. Évaluer les associations entre variables normalement distribuées à l'aide d'une analyse de corrélation de Pearson.
    6. Évaluer les associations entre variables non normalement distribuées à l'aide d'une analyse de corrélation des rangs de Spearman23,24,25.
  4. Ajuster pour les variables de confusion
    1. Réaliser des analyses de régression multivariées, le cas échéant, afin d'évaluer l'association indépendante entre l'indice alimentaire de l'inflammation et les résultats cardiometaboliques.
    2. Ajuster les modèles de régression pour des variables de confusion cliniquement pertinentes, notamment l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, le tour de taille, les comorbidités, le statut tabagique, l'activité physique et les médicaments pouvant influencer les biomarqueurs inflammatoires26.
  5. Considérer qu'une valeur p bilatérale <0,05 est statistiquement significative.
  6. Rendre compte des analyses statistiques
    1. Présenter les variables continues sous forme de moyenne ± écart-type ou de médiane (intervalle interquartile), selon le cas.
    2. Présenter les variables catégorielles sous forme de fréquences et de pourcentages.
    3. Indiquer les estimations d'effet accompagnées des intervalles de confiance à 95 % correspondants, chaque fois que possible.

Résultats

Tous les participants présentaient une DASH confirmée par une échographie hépatique standardisée. La population étudiée était appariée par âge et sexe, et les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète de type 2, l'hypertension artérielle systémique et la dyslipidémie, comme résumé dans le Tableau 1. Les données brutes sous-jacentes aux analyses représentatives sont fournies dans le Fichier supplémentaire 1.

À titre d'application représentative du protocole, l'indice diététique d'inflammation (DII) a été analysé comme indicateur du potentiel pro-inflammatoire de l'alimentation. Des analyses exploratoires ont révélé une corrélation modérée positive entre le DII et le rapport E/e′ (ρ de Spearman = 0,50, p < 0,05), tandis qu'aucune corrélation significative n'a été observée entre le DII et l'IMGC (ρ de Spearman = 0,40, p = 0,81 ; Figure 1). En conséquence, la corrélation DII–IMGC doit être interprétée comme un résultat exploratoire non significatif.

Des analyses biochimiques représentatives ont démontré que les participants atteints de MASLD présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées de glucose, d'hémoglobine A1c (HbA1c) et de triglycérides, ainsi qu'un risque cardiovasculaire accru, reflété par des rapports triglycérides sur cholestérol HDL (TG/HDL-C) élevés et par l'indice athérogène du plasma. L'athérosclérose subclinique a été évaluée plus avant en stratifiant les participants selon l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT). Des analyses représentatives ont montré qu'une CIMT augmentée n'était pas associée au poids corporel, à l'indice de masse corporelle ou à la circonférence abdominale, mais qu'elle était associée à la présence de MASLD (Tableau 2).

L'application du protocole est davantage illustrée par les critères prédéfinis de classification des participants. Les participants assignés au quartile DII le plus élevé (Q4) représentaient le sous-groupe ayant le plus grand fardeau inflammatoire alimentaire, tandis que ceux assignés au Q1 représentaient une exposition inflammatoire minimale. De même, les participants présentant une CIMT ≥0,7 mm ont été classés comme ayant une athérosclérose subclinique accrue, tandis que des valeurs E/e′ >14 indiquaient une pression de remplissage du ventricule gauche élevée et une dysfonction diastolique. Ces seuils prédéfinis fournissent un cadre standardisé pour interpréter les résultats relatifs à l'alimentation, aux vaisseaux sanguins et au cœur, et facilitent des comparaisons reproductibles du risque cardiométabolique entre les groupes de participants.

figure-results-1
Figure 1 : Relations représentatives entre l'indice d'inflammation alimentaire et les paramètres précoces de cardiométabolisme. (A) Corrélation entre l'indice d'inflammation alimentaire (DII) et le rapport E/e′, un marqueur échocardiographique de la pression de remplissage ventriculaire gauche. (B) Corrélation entre le DII et l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT), analysée comme une variable continue. Le seuil prédéfini de CIMT de 0,7 mm a été utilisé uniquement pour des analyses catégorielles représentatives et ne doit pas être interprété comme un seuil diagnostique universel. Veuillez cliquer ici pour consulter une version agrandie de cette figure.

sans MASLDavec MASLDvaleur p
(n = 10)(n = 15)
Âge (années) 42 (37 – 48)41 (39 – 43)0.37
Sexe masculin n (%)4 (40,0)8 (53,3)0,4
Glucose à jeun (mg/dL)88 (83 – 94)105 (98 – 125)0,01
HbA1c5,9 (5,5 - 6,1)6,4 (6,0 – 7,2)0,02
TG (mg/dL)120 (74 – 147)219 (108 – 297)0,02
HDLc (mg/dL)41 (37 – 46)48 (30 – 57)0,43
Rapport TG/HDL-C2,5 (1,8 – 4,9)5,1 (2,6 – 6,7)0,04
AIP0,32 (0,24 – 0,41)0,42 (0,35 – 0,62)0,04
CRP (mg/dL)0,8 (0,4 – 1,0)1,1 (0,2 – 1,3)0,23

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques, biochimiques et cardiométaboliques représentatives selon le statut MASLD. Caractéristiques démographiques de base et paramètres biochimiques et cardiométaboliques représentatifs chez les participants sans MASLD et avec MASLD. Les variables continues sont exprimées en médiane (intervalle interquartile), et les variables catégorielles sont exprimées en n (%). Les comparaisons entre groupes ont été effectuées à l’aide du test t de Student ou du test U de Mann-Whitney pour les variables continues, et du test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Abréviations : MASLD = maladie hépatique grasse associée à un dysfonctionnement métabolique ; HbA1c = hémoglobine glyquée ; TG = triglycérides ; HDL-C = cholestérol lipoprotéine de haute densité ; AIP = indice athérogène du plasma ; CRP = protéine C-réactive.

Début de l'athérogenèseAthérogenèse avancéeValeur p
CIMT < 0.7 (n = 18)CIMT ≥ 0.7 (n = 7)
Poids (kg) 73.4 ± 18.070.0 ± 10.60.4
IMC (kg/m2) 30.0 ± 5.2429.0 ± 4.430.46
CC (cm)90.5 ± 7.596.5 ± 2.890.48
MAHGD8 (44,4)7 (100)0,01

Tableau 2 : Caractéristiques anthropométriques représentatives selon l'épaisseur intima-média carotidienne. Caractéristiques anthropométriques représentatives et prévalence de la stéatohépatite métabolique (MASLD) stratifiées selon l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT). Les participants ont été classés comme présentant une athérosclérose précoce subclinique (CIMT <0,7 mm) ou une athérosclérose subclinique accrue (épaisseur intimomédiale carotidienne ≥ 0,7 mm). Les variables continues sont présentées comme moyenne ± l'écart type, et les variables catégorielles sont présentées sous forme de n (%). Les comparaisons entre groupes ont été effectuées à l'aide du test t de Student ttest de Mann-Whitney U test ou test du chi-deux, selon le cas. Abréviations : BMI = indice de masse corporelle ; WC = tour de taille ; CIMT = épaisseur intima-média carotidienne.

Fichier supplémentaire 1 : les données brutes utilisées pour les analyses décrites dans cette étude. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Les méthodes décrites ici fournissent un protocole normalisé permettant d'étudier si la charge cardiométabolique et athérogène est associée à la stéatose hépatique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD), selon l'hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement métabolique hépatique contribue à l'athérogenèse précoce27,28. Le protocole proposé établit des procédures normalisées pour la sélection des participants, l'évaluation diététique, la quantification des biomarqueurs, l'imagerie cardiovasculaire, le contrôle qualité et la validation des données afin d'améliorer la cohérence méthodologique et la reproductibilité. Dans la mesure du possible, toutes les mesures sont effectuées à l'aide du même équipement, avec des paramètres d'acquisition standardisés, du personnel formé, une vérification en double et une analyse d'images en aveugle afin de minimiser la variabilité dépendant de l'opérateur entre les chercheurs et les institutions. L'évaluation diététique à l'aide d'un questionnaire de fréquence alimentaire (FFQ) structuré et soutenu par des images constitue un élément essentiel, car le calcul de l'indice diététique de l'inflammation (DII) dépend de la précision de l'apport alimentaire autodéclaré. L'utilisation de portions de référence standardisées et d'aides visuelles réduit les biais de rappel et améliore la comparabilité interindividuelle29,30. De même, l'estimation de l'indice diététique de l'inflammation (DII) à l'aide de la base de données de référence mondiale comprenant 45 paramètres alimentaires permet une évaluation normalisée du potentiel pro-inflammatoire du régime alimentaire dans différentes populations8,9. Une mauvaise classification de l'apport alimentaire à ce stade pourrait atténuer les associations avec les résultats cardiométaboliques. En outre, l'intégration de marqueurs biochimiques, de l'évaluation échocardiographique de la fonction diastolique du ventricule gauche (E/e′) et de l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) permet une évaluation complète du risque cardiométabolique précoce. Le strict respect des protocoles recommandés par les lignes directrices réduit la variabilité dépendant de l'opérateur et garantit des mesures cardiovasculaires fiables et reproductibles12,15,22.

Il est important de souligner que l'IDR vise à caractériser la variabilité interindividuelle du potentiel pro-inflammatoire de l'alimentation, et non à diagnostiquer la MASLD ou à prédire de manière indépendante les maladies cardiométaboliques. Par conséquent, tous les individus atteints de MASLD ne devraient pas nécessairement présenter des scores IDR élevés, et un IDR élevé n'indique pas forcément des anomalies cardiométaboliques avancées. Ce protocole utilise plutôt l'IDR comme variable de stratification afin d'étudier si une augmentation de la charge inflammatoire alimentaire est associée à des altérations cardiovasculaires subcliniques progressives au sein du spectre de la MASLD. Pour améliorer la faisabilité, le protocole intègre un QAD adapté à la population, facilitant sa mise en œuvre en milieu clinique. Bien que les outils alimentaires complets capturent un éventail plus large de nutriments, des QAD simplifiés ont démontré une validité acceptable pour l'estimation de l'IDR et des profils inflammatoires liés à l'alimentation31.

Le protocole intègre également des procédures normalisées de contrôle qualité afin d'améliorer la reproductibilité lors des évaluations en laboratoire et des examens d'imagerie. La collecte standardisée du sang, le traitement rapide des échantillons, des conditions de stockage appropriées, l'identification codée des échantillons, des mesures d'analyse en double et l'inclusion d'échantillons de contrôle qualité permettent de réduire la variabilité analytique. De même, le positionnement standardisé du patient, l'alignement Doppler, les plans d'acquisition et la moyenne de plusieurs cycles cardiaques diminuent la variabilité des mesures échocardiographiques, tandis que l'évaluation bilatérale de l'IMC utilisant un segment standardisé de la paroi antérieure de la carotide commune exempt de plaques et une analyse d'image indépendante et en aveugle améliorent la reproductibilité des mesures vasculaires. Ce flux de travail peut s'adapter à différents environnements de recherche, permettant ainsi aux centres disposant d'une infrastructure de laboratoire limitée de mettre en œuvre une évaluation diététique, une évaluation anthropométrique et une évaluation cardiovasculaire par échographie avant d'intégrer des biomarqueurs moléculaires ou inflammatoires supplémentaires, en fonction des ressources disponibles et des objectifs de l'étude.

Un autre avantage de ce protocole réside dans sa capacité à identifier des participants présentant des phénotypes discordants, tels que des individus ayant un régime alimentaire fortement pro-inflammatoire mais sans signe d’anomalies cardiométaboliques, ou, inversement, ceux ayant des valeurs relativement faibles d’IDR malgré un trouble cardiométabolique avéré. Ces observations peuvent fournir des éléments de compréhension sur les interactions complexes entre les régimes alimentaires, la sensibilité à l’insuline, l’adiposité viscérale, l’activité physique, les facteurs génétiques et épigénétiques, le traitement pharmacologique, la qualité du sommeil et d’autres déterminants environnementaux de la santé cardiométabolique. Des études longitudinales mettant en œuvre ce protocole standardisé pourraient approfondir la relation entre la charge inflammatoire alimentaire et la progression de la maladie cardiométabolique dans la MASLD.

Plusieurs limites de ce protocole doivent être prises en compte. La conception transversale ne permet pas d'établir une relation causale entre le potentiel inflammatoire de l'alimentation et les lésions cardiométaboliques. De plus, l'IDR reflète les habitudes alimentaires habituelles plutôt que les réponses inflammatoires aiguës, et l'évaluation alimentaire autorapportée est sujette à des biais de rappel32. Le recours à la protéine C-réactive (CRP) comme marqueur systémique de l'inflammation peut sous-estimer les modifications inflammatoires subtiles par rapport à un profilage cytokinique plus large33. De même, la reproductibilité de l'ICTC dépend du segment artériel évalué, du choix de la paroi, du moment dans le cycle cardiaque et du nombre de mesures obtenues. Par conséquent, une analyse continue de l'ICTC et une interprétation basée sur des percentiles propres à la population sont préférables, tandis que le seuil de ≥0,7 mm utilisé dans les résultats représentatifs doit être considéré comme un seuil analytique prédéfini spécifique à l'étude, et non comme un seuil clinique universel. Il est important de noter que ce protocole vise à constituer un flux de travail d'évaluation précoce du risque cardiométabolique, et non un algorithme diagnostique ou pronostique. Contrairement aux approches conventionnelles de dépistage cardiométabolique chez les patients atteints de MASLD, qui s'appuient principalement sur des mesures anthropométriques, l'évaluation de la pression artérielle, le statut glycémique, des tests biochimiques hépatiques et le profil lipidique pour estimer le risque cardiovasculaire34,35, ce flux de travail intègre cinq domaines complémentaires : (i) la charge inflammatoire alimentaire quantifiée par l'IDR, (ii) le profilage biochimique cardiométabolique, (iii) les biomarqueurs inflammatoires circulants, (iv) l'évaluation échocardiographique de la fonction diastolique du ventricule gauche à l'aide du rapport E/e′, et (v) l'ICTC comme marqueur d'athérosclérose subclinique précoce. Ensemble, ces évaluations complémentaires fournissent un cadre standardisé, non invasif et reproductible pour identifier les altérations métaboliques et vasculaires précoces avant l'apparition clinique d'une maladie cardiovasculaire, tout en complétant, sans les remplacer, les méthodes conventionnelles de dépistage cardiométabolique1,3,12,15,34,35,36,37,38,39.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont rien à divulguer.

Remerciements

Les auteurs reconnaissent le soutien financier du programme institutionnel E015.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Kits d'analyse ELISA Abcamab65328Kits d'analyse ELISA, colorimétriques, Abcam pour plaques 96 puits
Lecteur de microplaques pour absorbance, SunriseTecan 30190079Mode de détection : Absorbance ; Plage de longueurs d'onde : 340 nm - 750 nm ; Longueurs d'onde de filtre : 405 nm, 450 nm, 492 nm, 620 nm ; Format de plaque : plaques 96 puits
SphygmomanomètreHomecareANEROIDE 1000Bracelet en coton 100 % auto-ajustable avec crochet, brassard indicateur d'artère pour adulte.
Échographie pour mesurer l'IMCPhilips EPIQ7L12-3 Broadband Linear Array TransducerTransducteur linéaire (transducteur matriciel linéaire large bande)

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