Résultats comparatifs du méropénem et de l’imipénem dans les infections pulmonaires multirésistantes : une étude de cohorte prospective

Résumé

Le protocole actuel décrit que le Meropenem et l’Imipenem présentent une élimination des agents pathogènes comparable ; cependant, Meropenem présente un soulagement plus rapide des symptômes, une amélioration de la fonction pulmonaire, une réduction des marqueurs inflammatoires et moins d’effets indésirables, ce qui indique son potentiel comme traitement de première intention plus sûr et plus efficace pour les infections pulmonaires MDR.

Résumé

Les infections pulmonaires dues aux organismes multirésistants aux médicaments (MDR) représentent un défi important pour la santé publique mondiale en raison de leurs taux de mortalité élevés et de leur gestion complexe. Les antibiotiques à base de carbapénème, dont le Meropenem et l’Imipenem, sont des thérapies majeures pour les infections bactériennes à Gram négatif MDR, leur efficacité et leur sécurité ayant un impact crucial sur les résultats des patients. Dans cette étude prospective de cohorte, nous avons comparé les taux d’élimination des pathogènes au jour 7 de Meropenem et Imipenem dans les infections pulmonaires bactériennes MDR et avons également évalué les résultats cliniques secondaires et de sécurité prédéfinis. Pour le critère principal, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux groupes lors de l’élimination des agents pathogènes au jour 7 (P>0,05). Cependant, des analyses secondaires de soutien ont montré que le groupe du métropène avait des temps observés plus courts pour la résolution de la toux, de la production d’expectorations, des rales pulmonaires et de la fièvre (P<0,05). De plus, les patients traités par meropenème ont montré une amélioration plus importante de certains paramètres pulmonaires, une réduction plus marquée de PaCO₂ (P<0,05), des niveaux post-traitement plus faibles de PCT et de hs-CRP (P<0,05), ainsi qu’un nombre réduit d’effets indésirables signalés (P<0,05). Ces résultats observationnels suggèrent que le Meropenem pourrait offrir des avantages cliniques dans les infections pulmonaires induites par la MDRO, bien que les résultats doivent être interprétés dans le cadre du plan d’étude non randomisé.

Introduction

Les infections pulmonaires induites par les organismes multirésistants aux médicaments (MDR) représentent un défi important pour la santé publique^{mondiale 1}. Ces dernières années, la prévalence croissante des MDRO (par exemple, les Enterobacteriaceae résistantes aux carbapénèmes, Acinetobacter baumannii) a été stimulée par des facteurs tels que la surutilisation des antibiotiques, la transmission nosocomiale et l’évolution^{bactérienne 2}. L’Organisation mondiale de la santé rapporte que les infections par souches MDR sont associées à des taux de mortalité plus élevés que les souches sensibles, en particulier dans les unités de soins intensifs (USI), où la complexité des traitements et les coûts de santé présentent des charges cliniques^{importantes 3}. Les carbapénèmes, y compris le méropénem et l’imipénème, ont traditionnellement été des agents de première intention pour les infections associées à la MDRO en raison de leur efficacité à large spectre contre les bactéries à Gram^{négatif 4}. Cependant, l’émergence et la propagation des mécanismes de résistance aux carbapénèmes (par exemple, les enzymes KPC et NDM-1) ont compromis leur utilité clinique, et la manière d’optimiser leur application clinique est devenue le sujet de la recherche ^5,6.

Les recherches actuelles comparant l’efficacité du Meropenem et de l’Imipenem examinent principalement les taux de réponse clinique, les événements indésirables et les taux d’éradication bactérienne. Par exemple, les preuves suggèrent que le Meropenem démontre une efficacité supérieure dans le traitement des infections du système nerveux central grâce à sa pénétration accrue de la barrière^{hémato-encéphalique 7}. En revanche, Imipenem présente une activité in vitro légèrement plus élevée contre certaines souches de Pseudomonas aeruginosa, bien que son utilité clinique soit limitée par une néphrotoxicité et une neurotoxicité ^{potentielles 8}. Par leur côté, des études existantes révèlent également une variabilité considérable des taux rapportés d’élimination des agents pathogènes. Cette incohérence découle de définitions divergentes et de délais d’évaluation pour la « validation » entre les essais, ainsi que de variations dans les caractéristiques des agents pathogènes (par exemple, souches productrices d’enzymes vs. non-productrices), la gravité de l’infection et les comorbidités des patients, qui compliquent toutes la généralisabilité. De plus, peu d’études réalisent des analyses de sous-groupes axées sur les MDRO, créant un vide dans les preuves pour la prise de décision clinique ^9,10. En conséquence, la question clinique abordée dans cette étude était de savoir si le Meropenem et l’Imipenem diffèrent dans les résultats microbiologiques et cliniques comparatifs chez les patients atteints d’une infection pulmonaire associée à la MDRO.

Par conséquent, cette étude a spécifiquement examiné des patients atteints d’infections pulmonaires bactériennes induites par la MDRO et a directement comparé le Meropenem à l’Imipénem. L’objectif principal était de comparer l’élimination des agents pathogènes au jour 7 entre les deux groupes de traitement, tandis que les analyses secondaires évaluaient la récupération des symptômes, la fonction pulmonaire, les marqueurs inflammatoires et les événements indésirables. Parce que les réponses au traitement peuvent varier selon la distribution des agents pathogènes et le contexte clinique, ces analyses supplémentaires visaient à fournir des informations cliniques de soutien pour la sélection des carbapéniens.

Protocole

Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique de l’hôpital des tiers peuples de Nantong (Approbation n° 2025NG023). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant l’inscription. Toutes les procédures ont été menées conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki et aux lignes directrices éthiques institutionnelles. Les réactifs et l’équipement utilisés sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Sujets de recherche

Les participants potentiels à la recherche étaient des patients atteints d’infection pulmonaire induite par MDRO hospitalisés entre mars 2024 et janvier 2025. La taille d’échantillon requise a été calculée à l’aide du logiciel G*Power, suivie de la sélection des participants basée sur les critères d’inclusion et d’exclusion (voir Figure 1 pour le processus de sélection détaillé). Au total, 112 participants éligibles ont été inscrits, dont 59 ont été affectés au groupe Meropenem pour le traitement Meropenem et 53 au groupe Imipenem pour la thérapie Imipenem. L’attribution des traitements était guidée par le clinicien et reflétait les décisions de prescription de routine prises par les médecins traitants au moment de l’initiation du carbapénem. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit et ignoraient leur attribution de groupe. Les médecins traitants et le personnel de recherche responsable de la collecte des résultats n’ont pas été aveuglés, car l’allocation des traitements déterminait le schéma administré par carbapénème. Pour réduire le biais d’évaluation, des définitions de résultats ont été préspécifiées, et des résultats de laboratoire ainsi que microbiologiques ont été obtenus à partir des dossiers hospitaliers de routine.

1. Critères d’inclusion et d’exclusion
   Critères d’inclusion : diagnostic confirmé des infections induites par MDRO sur la base d’une culture de base sur échantillon respiratoire avant l’initiation du carbapénem¹¹ ; Début de la monothérapie au carbapénem dans les 48 heures suivant l’admission, sans exposition préalable à des antibiotiques similaires ; Fin de ≥7 jours de thérapie et d’évaluation microbiologique au 7e jour post-traitement.
   Critères d’exclusion : infections primaires causées par des bactéries ou champignons Gram positifs ; Espérance de vie <72 h ; Grossesse ou allaitement ; Dossiers cliniques défectueux.
   Des tests de susceptibilité antimicrobienne ont été réalisés sur les isolats de base dans le cadre de la microbiologie clinique de routine à l’aide de tests automatisés de susceptibilité, et les résultats, y compris les valeurs de CMI en métropène et imipénème, ont été interprétés selon les critères CLSI.

2. Méthodes de traitement

1. Groupe du méropentème
   Les patients ont reçu du Meropenème intraveineux à 0,5 g ou 1,0 g toutes les 8 heures (avec une dose initiale de 1 g de charge), la sélection de la dose étant basée sur l’évaluation de la fonction rénale, de la gravité de l’infection et des pratiques de prescription institutionnelles courantes par le médecin traitant. Chaque perfusion durait au moins 30 minutes. La durée du traitement était initialement fixée à 7 à 14 jours, ajustée en fonction de la réponse clinique, et poursuivie pendant 3 à 5 jours après la résolution de la fièvre et la normalisation des marqueurs inflammatoires. La thérapie combinée avec des agents anti-Pseudomonas aeruginosa (par exemple, ciprofloxacine) ou des anti-MRSA (par exemple, vancomycine) était autorisée, mais le Meropenem restait l’agent thérapeutique principal.
2. Groupe d’Imipenem
   Les patients ont reçu de l’Imipenem par voie intraveineuse à 0,5 g par dose (avec une dose initiale de charge de 1 g) toutes les 8 heures, infusés pendant ≥30 minutes. La durée du traitement et les protocoles médicamenteux combinés étaient les mêmes que ci-dessus. L’utilisation d’antibiotiques concomitants a été enregistrée pour chaque patient et classée comme thérapie anti-pseudomonale adjuvante, anti-MRSA ajoutante ou autre thérapie antibactérienne concomitante pour comparaison entre groupes.
   Les schémas contenant des inhibiteurs de bêta-lactamase n’ont pas été intégrés au protocole d’étude car l’objectif de la présente étude était de comparer le Meropenem et l’Imipénem eux-mêmes comme principaux schémas de carbapénem utilisés dans la pratique courante durant la période d’étude. Les patients nécessitant un traitement initial avec de nouvelles combinaisons bêta-lactames/bêta-lactamase étaient en dehors du cadre thérapeutique prédéfini de cette analyse.

3. Points d’extrémité

1. Mesures de résultats primaires
   Le critère principal était le taux d’élimination des agents pathogènes, défini comme deux cultures bactériennes négatives consécutives d’échantillons respiratoires (prélevées à 24 heures d’intervalle) au septième jour suivant le début du traitement.
2. Résultats secondaires
   (1) L’étude a enregistré le temps entre le début du traitement et la résolution de la toux, de la production d’expectorations, des rales pulmonaires et de la fièvre. (2) La fonction pulmonaire a été évaluée à l’aide de spirométrie pour mesurer la CVF et le VEF1, avec le rapport VEM/CVF calculé. La spirométrie a été réalisée lorsque les patients étaient cliniquement suffisamment stables pour coopérer, une fois avant le début du traitement et une autre fois après la fin du traitement. Les tests suivaient des procédures normalisées de la fonction pulmonaire à l’hôpital ou des procédures basées sur l’ATS/ERS, le cas échéant. Si une mesure était incomplète ou ne répondait pas aux critères d’acceptabilité, le test était répété lorsque cela était possible ; sinon, la valeur correspondante était considérée comme manquante pour l’analyse par paires. Une analyse gazométrique artérielle a également été réalisée pour déterminer les niveaux de PaO₂ et PaCO₂ avant et après le traitement. (3) Des échantillons de sang veineux à jeun ont été prélevés avant et après le traitement et divisés en deux portions. Une partie a été utilisée pour les mesures des paramètres de fonction hépatique et rénale (ALT, AST, BUN, Scr) à l’aide d’un analyseur biochimique automatisé. L’autre a été soumis à des évaluations ELISA des marqueurs inflammatoires (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) à l’aide de kits standardisés, suivant les protocoles du fabricant. Ces analyses de biomarqueurs étaient des résultats secondaires prédéfinis. La SAA et le HS-CRP ont été inclus comme marqueurs de la réponse inflammatoire systémique, le PCT comme marqueur lié à la charge infective bactérienne, et l’IL-6 et l’IL-17A pour refléter l’activation inflammatoire médiée par les cytokines. (4) Les événements indésirables survenant pendant le traitement étaient surveillés par une évaluation clinique quotidienne, une enquête sur les symptômes et une revue de laboratoire de routine.

4. Méthodes statistiques

L’analyse statistique a été réalisée avec SPSS 24.0. Les variables catégorielles étaient exprimées en fréquences et pourcentages [n( %)] et analysées à l’aide de tests χ² . Pour les variables continues, la normalité a été évaluée par le test de Shapiro-Wilk. Les données normalement distribuées (présentées en moyenne ± écart-type) ont été comparées à l’aide de tests t indépendants ou appariés, tandis que les données anormalement distribuées [exprimées en médiane (intervalle interquartile)] ont été analysées avec des tests non paramétriques Mann-Whitney U ou Wilcoxon signed-rank. Les valeurs p <0,05 indiquaient la présence de différences statistiquement significatives.

Résultats

Comparaison des données cliniques

Les caractéristiques de base, incluant les variables démographiques, les principales caractéristiques cliniques, le profil microbiologique et les données de susceptibilité aux carbapénèmes de base, ont été comparées entre les groupes. L’analyse n’a révélé aucune différence statistiquement significative (P>0,05), indiquant des profils de base comparables (Tableau 1).

Discussion

Les infections pulmonaires induites par les MDRO représentent un défi important en médecine des soins intensifs dans le monde entier en raison de leurs taux de mortalité élevés et de leurs exigences thérapeutiques^{complexes 12}. Cette étude est la première à comparer prospectivement l’efficacité d’élimination des pathogènes du Meropenem et de l’Imipenem chez des patients atteints d’infections pulmonaires MDRO. Les résultats n’ont révélé aucune différence statistique...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Carte de test de susceptibilité aux antimicrobiens	bioMé ; rieux, France	Compatible avec le VITEK 2 Compact	Compatible avec des tests automatisés de susceptibilité antimicrobienne, déterminant les valeurs de CMI des souches à des médicaments tels que le métropène et l’imipénem
Analyseur de gaz sanguin artériel	Radiomètre, Danemark	ABL800	Utilisé pour détecter la pression partielle d’oxygène (PaO2) et la pression partielle de dioxyde de carbone (PaCO2) dans le sang artériel du patient, évaluant la fonction d’échange gazeux pulmonaire
Testeur automatisé de susceptibilité aux antimicrobiens	bioMé ; rieux, France	VITEK 2 Compact	Utilisé pour le test de susceptibilité antimicrobienne de bactéries isolées à partir d’échantillons respiratoires de base ; Résultats du CMI interprétés selon les normes CLSI
Analyseur biochimique automatisé	Hitachi, Japon	Hitachi 7600	Utilisé pour détecter les indicateurs de fonction hépatique et rénale (ALT, AST, BUN, Scr) dans le sérum du patient, fournissant des données pour l’évaluation de la sécurité clinique
Milieu d’agar sanguin	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Chine	CM115	Utilisé pour l’isolement bactérien et la culture pure d’échantillons respiratoires, fournissant des souches pour l’identification au MDRO et les tests de susceptibilité aux antimicrobiens
Injection de ciprofloxacine	Bayer Healthcare Co., Ltd., Chine	Spécification 0,2g	Médicament thérapeutique adjuvant, utilisé pour le traitement antimicrobien combiné des patients atteints de co-infection à Pseudomonas aeruginosa
Tube de collecte sanguine activateur de caillots	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Chine	Spécification 3,5 mL	Utilisé pour collecter du sang veineux à jeun, séparer le sérum pour les tests de fonction hépatique et rénale ainsi que pour la détection de marqueurs inflammatoires
Kit de détection ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, États-Unis	DY2915	Détecte quantitativement la concentration de protéines C-réactives à haute sensibilité dans le sérum du patient, en évaluant le degré de réponse inflammatoire systémique
Kit de détection ELISA (IL-17A)	R& D Systems, États-Unis	DY317	Détecte quantitativement la concentration d’interleukine-17A dans le sérum du patient, en évaluant le niveau de cytokines liées à la réponse inflammatoire
Kit de détection ELISA (IL-6)	R& D Systems, États-Unis	DY206	Détecte quantitativement la concentration d’interleukine-6 dans le sérum du patient, reflétant le degré d’activation inflammatoire médiée par les cytokines
Kit de détection ELISA (PCT)	R& D Systems, États-Unis	DY1758	Détecte quantitativement la concentration de procalcitonine dans le sérum du patient, reflétant ainsi le fardeau de l’infection bactérienne
Kit de détection ELISA (SAA)	R& D Systems, États-Unis	DY1827	Détecte quantitativement la concentration d’amyloïde sérique A dans le sérum du patient, reflétant la réponse inflammatoire systémique de l’organisme
Logiciel G*Power	Université Heinrich Heine Dü ; Sseldorf, Allemagne	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power est a  ; Logiciels statistiques utilisés pour l’analyse de puissance a priori et post hoc ainsi que pour l’estimation de la taille de l’échantillon pour les tests paramétriques et non paramétriques courants.
Centrifugeuse réfrigérée à grande vitesse	Xiangyi Laboratory Instrument Development Co., Ltd., Chine	TDZ5-WS	Utilisé pour séparer des échantillons de sang veineux à jeun, séparer les cellules sériques et sanguines, et fournir des échantillons pour des tests biochimiques et ELISA ultérieurs
Injection d’imipénem	Merck & Co., Inc., États-Unis	Spécification 0,5g	Médication du groupe témoin ; administré par voie intraveineuse à une dose de 0,5g toutes les 8 heures, avec une dose initiale de charge de 1g et un temps d’infusion &ge ; 30 minutes
Tube de collecte sanguine anticoagulante à l’héparine lithium	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Chine	Spécification 3mL	Utilisé pour prélever le sang artériel/veineux, pour l’analyse des gaz sanguins artériels, prévenir la coagulation sanguine
Kit de test de la fonction hépatique et rénale (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., Chine	Compatible avec le Hitachi 7600/20240205	Utilise la colorimétrie pour détecter l’alanine transaminase et l’aspartate transaminase dans le sérum, évaluant l’état de la fonction hépatique
Kit de test de fonction hépatique et rénale (BUN/Scr)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., Chine	Compatible avec le Hitachi 7600	Utilise la méthode du taux pour détecter l’azote sanguin uré et la créatinine sérique dans le sérum, évaluant l’état de la fonction rénale
Milieu d’agar MacConkey	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Chine	CM106	Utilisé pour l’isolement et l’identification préliminaire de bactéries à Gram négatif, le dépistage des bactéries pathogènes sur des échantillons respiratoires
Injection de mérophènem	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Chine	Spécification 0,5g/1,0g	Étude de la médecine en groupe ; administré par voie intraveineuse à une dose de 0,5g/1,0g toutes les 8 heures, avec une dose initiale de charge de 1g et un temps d’infusion &ge ; 30 minutes
Lecteur de microplaques	Thermo Fisher Scientific, États-Unis	Multiskan FC	Utilisé avec les kits ELISA pour détecter les valeurs d’absorption des marqueurs inflammatoires dans le sérum et analyser quantitativement les concentrations d’indicateurs tels que SAA et IL-6
Pipette	Eppendorf, Allemagne	Recherche plus	Utilisé pour le pipetage précis dans les expériences ELISA et le traitement d’échantillons, garantissant la précision des opérations expérimentales
Testeur de fonction pulmonaire (spiromètre)	Jaeger, Allemagne	MasterScreen PFT	Utilisé pour détecter des indicateurs de fonction pulmonaire tels que la capacité vitale forcée (CVF) et le volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEE) chez les patients, suivant des procédures opérationnelles standardisées ATS/ERS
Logiciel statistique SPSS	IBM Corporation, États-Unis	24	Utilisé pour l’analyse statistique de toutes les données de l’étude, y compris le test du chi-carré, le test t, le test non paramétrique, etc.
Injection de vancomycine	Eli Lilly and Company, États-Unis	Spécification 0,5 g	Médicament thérapeutique adjuvant, utilisé pour le traitement antimicrobien combiné des patients atteints d’une co-infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM)