Un protocole pour découvrir les mécanismes neuronaux des effets neurothérapeutiques sur l’électroencéphalographie à l’aide du neurosolveur néocortical humain

Résumé

Ce protocole démontre comment les simulations neuronales basées sur la physique peuvent être utilisées pour interpréter les biomarqueurs électrophysiologiques des neurothérapies et découvrir leur effet sur les circuits neuronaux, offrant une approche mécanistique ancrée pour le développement neurothérapeutique.

Résumé

L’électroencéphalographie (EEG) et les méthodes électrophysiologiques fournissent des biomarqueurs à résolution milliseconde pour les troubles du système nerveux central et sont largement utilisées pour évaluer les effets liés au traitement. Cependant, une compréhension limitée des mécanismes neuronaux générant ces biomarqueurs freine le développement de diagnostics et de thérapies basés sur ces signaux. Le Neurosolver Néocortical Humain (HNN) est un logiciel open source de modélisation biophysique qui relie des biomarqueurs EEG localisés à leurs générateurs neuronaux multiéchelles. Ce protocole démontre un flux de travail basé sur des hypothèses utilisant HNN pour tester les mécanismes neuronaux des biomarqueurs EEG induits par la neurothérapie en optimisant les paramètres du modèle afin d’obtenir un ajustement entre les formes d’onde de source de courant simulées et empiriques. L’activité multiéchelle correspondante au niveau des cellules et des circuits peut ensuite être visualisée et quantifiée, fournissant des cibles de validation pour les prédictions des modèles dans les études empiriques suivantes. Un exemple est fourni montrant comment examiner les mécanismes neuronaux sous-jacents aux composants potentiels précoces liés à un événement d’une réponse évoquée auditive (P1, N1 et P2), et évaluer les changements après des modifications induites par la neurothérapie dans l’activité des circuits neuronaux. Ce protocole permet de concevoir des expériences de simulation pour générer des prédictions testables reliant les biomarqueurs EEG aux mécanismes de circuits neuronaux sous-jacents. Un flux de travail similaire peut être appliqué à l’étude des mécanismes de la maladie ou d’autres interventions thérapeutiques.

Introduction

Le développement thérapeutique du système nerveux central (SNC) fait face à des défis uniques, avec des taux d’approbation plus faibles que dans d’autres domaines pathologiques, soulignant la nécessité d’approches méthodologiques^innovantes, en particulier celles capables de révéler les effets liés au traitement sur la dynamique cérébrale. Une approche bien établie pour étudier l’effet des traitements sur l’activité neuronale est l’électroencéphalographie (EEG^)2,3. L’EEG fournit une signature de la dynamique cérébrale in vivo au niveau des circuits et offre un fort potentiel de translation des modèles de rongeurs aux essais sur l’homme, car le circuit neuronal générant les signaux EEG montre l’homologie entre les espèces 4,5,6,7,8. Dans le développement pharmaceutique, l’EEG peut remplir plusieurs rôles, notamment la fourniture de relevés translationnels entre les études animales et humaines, l’évaluation de la sécurité des médicaments, le guidage de la sélection des composés, l’information des relations dose-réponse, l’évaluation de la preuve de mécanisme dans les premières phases cliniques, et la possibilité de stratification des essais cliniques et de l’enrichissement^{de cohorte} 9,10,11,12,13,14 . Malgré ces avantages, l’interprétation des signaux EEG reste un défi majeur, notamment lorsqu’on tente de relier les changements observés aux mécanismes neuronaux sous-jacents.

Un biomarqueur EEG robuste utilisé dans la découverte de médicaments au SNC est le potentiel lié à l’événement (ERP). Les ERP reflètent une activité cérébrale sensorielle verrouillée dans le temps et ont été largement utilisées pour étudier les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, notamment la dépression^15,16, la schizophrénie^17,18, le trouble du spectre^{autistique 19,20} et la maladie^{d’Alzheimer 21}. Les ERP sont également utilisés pour évaluer les effets du traitement et les plages de dose sur les circuits^{cérébraux 22, 23, 24, 25}, où la normalisation vers des réponses saines peut indiquer une efficacité^{thérapeutique 26}. Cependant, une limitation clé des ERP et d’autres biomarqueurs EEG (par exemple, les oscillations cérébrales) est que leurs associations avec les états pathologiques ou les effets des médicaments sont largement corrélations. Bien que les analyses statistiques puissent identifier les relations entre les biomarqueurs et les résultats, elles ne fournissent pas d’informations mécanistes sur la manière dont des éléments spécifiques du circuit neuronal génèrent ces signaux. Les contributions causales de certains types cellulaires et mécanismes de circuit restent donc incertains. Comprendre les origines cellulaires et circuitaires des signaux EEG pourrait considérablement augmenter leur valeur en reliant les signatures observées à la physiologie sous-jacente^27,28. Dans ce manuscrit, le terme EEG « biomarqueur » fait référence à des changements mesurables des signaux EEG après une intervention thérapeutique, conformément à la définition²⁹ du cadre des FDA–NIH BEST (FDA–NIH) des instituts nationaux de santé biomarqueurs, EndpointS et autres outils (FDA–NIH), plutôt qu’à impliquer une qualification formelle pour un usage clinique^{spécifique 30}.

Bien que les enregistrements électrophysiologiques invasifs puissent fournir des informations détaillées au niveau cellulaire et circuit, ces approches sont largement limitées aux modèles animaux et difficiles à traduire directement dans des études humaines. Des approches alternatives, telles que les techniques de modélisation inverse, peuvent estimer l’activité des sources à partir des signaux EEG mais manquent souvent de représentations mécanistiques explicites des circuits neuronaux sous-jacents. Les simulations biophysiques offrent un cadre complémentaire en modélisant les processus physiques par lesquels les circuits neuronaux génèrent des signaux EEG^{mesurables 31,32,33,34} (Figure 1). Comparé aux analyses purement statistiques de biomarqueurs ou aux méthodes inverses sans ancrage mécanistique, la modélisation biophysique permet de tester directement des hypothèses reliant la dynamique des circuits neuronaux aux signaux électrophysiologiques observés.

Figure 1. Modélisation biophysique pour développer et tester des hypothèses mécanistiques sous-jacentes aux biomarqueurs de l’électroencéphalographie pharmacologique (EEG). (A) Identification d’un biomarqueur EEG basé sur les différences de signaux cérébraux entre les conditions. Un exemple est un potentiel auditif lié à un événement (ERP) qui est réduit dans la condition post-traitement (rouge) par rapport à la condition pré-traitement (bleu). (B) La modélisation biophysique permet de tester des hypothèses mécanistes expliquant comment les biomarqueurs EEG apparaissent et évoluent grâce à une intervention pharmacologique. Des hypothèses sont formulées concernant les changements d’activité neuronale induits par le médicament, et les paramètres du modèle correspondants sont identifiés. (C) Le modèle par défaut du neurosolveur néocortical humain (HNN) est utilisé comme point de départ pour tester des hypothèses en modifiant manuellement les paramètres du modèle ou en appliquant des algorithmes automatisés d’optimisation et d’inférence. Les différences de valeurs de paramètres entre les conditions pré-traitement et post-traitement correspondent aux prédictions basées sur le modèle. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Ce protocole utilise le Human Neocortical Neurosolver (HNN), un cadre de modélisation biophysique open source, pour relier les biomarqueurs ERP des effets liés au traitement à leurs mécanismes sous-jacents au niveau cellulaire et^{de circuit 33} (Figure 2). HNN repose sur le principe selon lequel le flux de courant intracellulaire synchrone dans les dendrites pyramidales de neurones alignés génère les dipôles de courant primaires sous-jacents aux signaux^EEG 6,35,36,37. Le modèle représente une colonne néocorticale canonique composée de neurones pyramidaux excitateurs et d’interneurones inhibiteurs répartis sur les couches corticales 2/3 et 5. Le réseau HNN par défaut comprend 100 neurones pyramidaux et 33 neurones inhibiteurs par couche, formant une représentation réduite mais biologiquement ancrée des circuits corticaux. Les neurones pyramidaux sont modélisés avec des structures dendritiques multicompartiments pour capturer des caractéristiques morphologiques clés³⁸, tandis que les neurones inhibiteurs sont représentés comme des compartiments uniques en raison de leur contribution limitée aux courants^{extracellulaires 33}. Les interactions synaptiques incluent les récepteurs excitateurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ainsi que des récepteurs inhibiteurs de gamma-aminobutyrique de type A et gamma-aminobutyrique de type B (GABA_B), tous les neurones incorporant des conductances ioniques actives gouvernées par la dynamique de Hodgkin–Huxley.

Figure 2. Schéma du modèle HNN. Visualisation des principaux composants du modèle HNN, y compris les connexions du réseau local entre neurones excitateurs et inhibiteurs, ainsi que les voies d’entrée exogènes appelées « drive proximal » et « drive distal ». Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

L’activité neuronale dans le HNN est entraînée par des entrées exogènes représentant les voies de rétroaction et de rétroaction. Les propulsions « proximales » en avance correspondent aux entrées du thalamus lemnisque qui ciblent les dendrites proximales, tandis que les propulsions « distales » de rétroaction représentent des entrées thalamiques cortico-corticales et non lemnisques ciblant les dendrites distales. Ces entrées sont modélisées comme des trains de potentiels d’action qui évoquent des courants synaptiques et génèrent un flux de courant intracellulaire le long des dendrites neuronales pyramidales. Le dipôle de courant au niveau de la population obtenu est exprimé en nanoampères-mètres, permettant une comparaison directe avec des données EEG ou magnétoencéphalographie (MEG) localisées par source contraintes par orientation. La paramétrisation par défaut de la HNN est informée par des données empiriques issues d’études sur le cortex^{somatosensoriel} 39,40,41 et a été appliquée avec succès aux signaux auditifs 42,43,44, visuel⁴⁵ et cortical^{frontaux 46}, avec des prédictions dérivées des modèles validées dans des études expérimentales^{ultérieures 7,41,47}.

Les simulations HNN peuvent être appliquées à plusieurs étapes de la recherche et du développement pharmaceutiques, y compris la validation des cibles, la comparaison des mécanismes d’action des médicaments, l’optimisation de la dose et la génération d’hypothèses pour les expériences de suivi 14,48,49,50. Cela permet aux utilisateurs d’intégrer la modélisation mécanistique dans des flux de travail pratiques de recherche, en soutenant la génération et le test d’hypothèses sur l’influence des neurothérapies sur les circuits neuronaux. Dans ce protocole, nous nous concentrons sur les premières composantes P1, N1 et P2 des ERP auditifs, car ces caractéristiques sont bien caractérisées et fournissent des contraintes^{pour la} modélisation 51 pilotée par hypothèses. Bien que l’accent soit mis sur les changements induits par les médicaments, l’approche peut être étendue à d’autres interventions neurothérapeutiques, telles que la stimulation cérébrale ou l’entraînement comportemental, ainsi qu’aux études sur les troubles du SNC.

L’utilisation de la HNN suit un cadre de modélisation itératif dans lequel la structure et les paramètres du modèle sont initialement contraints par des données existantes, puis affinés par comparaison avec des observations empiriques. Les modèles neuronaux à grande échelle contiennent de nombreux paramètres, mais seul un sous-ensemble — appelé paramètres d’intérêt — est ajusté pour tester des hypothèses spécifiques. Ces paramètres ne sont pas sélectionnés arbitrairement ; ils sont plutôt choisis sur la base de preuves expérimentales antérieures et de la littérature décrivant les mécanismes d’action potentiels du neurothérapeutique. Dans ce protocole, des paramètres liés au timing et à la force des entrées exogènes, à la connectivité inhibitrice locale et aux conductances des canaux ioniques dendritiques sont sélectionnés comme exemples de variables biologiquement interprétables pouvant être influencées par les neurothérapies.

En commençant par un modèle par défaut, les utilisateurs ajustent d’abord les paramètres aux données ERP préalables au traitement en combinant réglage manuel et optimisation automatisée. L’ajustement manuel ajuste l’échelle globale et les paramètres d’entrée pour approximer la forme d’onde empirique, offrant une compréhension intuitive de la manière dont les changements de paramètres affectent la sortie du modèle. Des méthodes automatisées telles que la stratégie d’adaptation de l’adaptation de la matrice de covariance (CMA-ES), l’optimisation bayésienne et l’optimisation contrainte par approximation linéaire sont ensuite utilisées pour affiner les valeurs des paramètres et améliorer l’ajustement. Une fois un modèle pré-traitement établi, les paramètres hypothétisés pour tenir compte des changements post-traitement sont ajustés pour correspondre aux données ERP post-traitement.

Pour répondre à l’incertitude dans l’estimation des paramètres, l’inférence basée sur la simulation (SBI) est utilisée pour estimer les distributions des valeurs des paramètres qui reproduisent les données^{observées 52,53}. Le SBI prend en compte la possibilité que plusieurs combinaisons de paramètres puissent produire des sorties similaires et permet de quantifier l’incertitude des paramètres. Les différences entre les distributions de paramètres avant et après traitement peuvent être évaluées à l’aide d’un indice de chevauchement (OVL^)54,55, fournissant un aperçu des mécanismes d’action potentiels.

Un avantage clé de cette approche est que l’adaptation du modèle à une modalité de données spécifique génère des prédictions sur plusieurs échelles d’activité neuronale, incluant les pics cellulaires, les potentiels locaux de champ spécifiques à la couche (LFP) et la densité de source de courant (CSD). Ces prédictions fournissent des cibles pour une validation expérimentale utilisant des techniques complémentaires. Si les prédictions ne sont pas étayées par des données empiriques, le modèle peut être mis à jour en incorporant de nouvelles contraintes, formant un cycle itératif de génération, de test et d’affinement d’hypothèses (Figure 3).

Figure 3. Flux de travail itératif pour développer et tester des prédictions ERP de biomarqueurs avec HNN. Le flux de travail correspond aux étapes du protocole. L’identification d’un biomarqueur EEG et l’initialisation du modèle HNN par défaut sont indiquées en rouge (Étapes 1 à 2). L’ajustement manuel et l’optimisation sont utilisés pour ajuster les paramètres du modèle aux signaux ERP pré-traitement et post-traitement (violet ; Étapes 3 à 5). La quantification de l’incertitude à l’aide de l’inférence basée sur la simulation (SBI) est affichée en vert (Étape 6). Les prédictions du modèle sont ensuite examinées et comparées aux données expérimentales pour valider ou contraindre davantage le modèle (orange ; Étape 7). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Ce protocole est conçu pour être utilisé avec des données EEG ou MEG localisées à la source et contraintes d’orientation, collectées lors de paradigmes de réponse évocée. Les méthodes standard de prétraitement et de localisation source (par exemple, estimation minimale de norme [MNE]-Python⁵⁶) peuvent être utilisées pour générer les données d’entrée requises. Les signaux au niveau de la source exprimés en nanoampères-mètres sont directement comparables aux sorties HNN. Pour des réponses sensorielles rapides, les signaux au niveau source et au niveau des capteurs sont souvent très similaires, permettant d’obtenir des insights issus de la modélisation localisée par source pour orienter l’interprétation des données EEG au niveau^{des capteurs 57,58}.

Protocole

Toutes les procédures impliquant des données humaines ont été réalisées conformément aux directives et réglementations institutionnelles pertinentes. Le jeu de données utilisé dans cette étude a été obtenu à partir d’une étude⁴³ précédemment publiée, et aucune approbation éthique supplémentaire n’a été requise. Aucun matériel ou procédure dangereuse n’est impliqué dans ce protocole.

1. Identifier un biomarqueur potentiel lié à un événement EEG induit par le traitement et définir des hypothèses modèles

1. Collecter ou identifier un ensemble de données contenant des signaux EEG enregistrés expérimentalement de sujets d’intérêt (par exemple, avant et après traitement dans le contexte neurothérapeutique). Enregistrez les mesures EEG lors de la présentation d’un stimulus sensoriel et enregistrez simultanément les horodatages du stimulus sensoriel avec les données EEG pour permettre la segmentation en essais. Assurez-vous que les données EEG sont stockées dans un format compatible avec les logiciels de prétraitement (par exemple, .fif, .set ou .edf).
   REMARQUE : Le dépôt de code associé (https://github.com/ntolley/hnn_jove) fournit les fichiers de données utilisés pour générer les résultats représentatifs. Le dépôt inclut un ERP auditif MEG prétraité de Kohl et al. (2022), qui sert d’ERP pré-traitement (données originales disponibles à : https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). L’ERP hypothétique post-traitement est générée en mettant à l’échelle la forme d’onde pré-traitement à l’aide d’une fenêtre conique de Gauss. Les fichiers de données correspondants se trouvent dans le dépôt à data/pre-treatment.txt et data/post-treatment.txt. Parce que les signaux MEG et EEG reflètent des générateurs neuronaux sous-jacents similaires, ce protocole est applicable aux deux modalités.
2. Identifier un ensemble de caractéristiques candidates de biomarqueurs ERP qui sont hypothétisées pour distinguer les effets liés au traitement (par exemple, les moments de pic et les magnitudes de l’ERP).
   REMARQUE : Dans ce protocole d’exemple, les magnitudes de pic sont utilisées comme biomarqueur d’intérêt.
3. Pré-traitement des données EEG et extrait les caractéristiques des biomarqueurs d’intérêt.
   REMARQUE : Plusieurs logiciels prennent en charge le prétraitement et l’analyse ERP, notamment MNE-Python⁵⁶, EEGLAB⁵⁹ et^{FieldTrip 60}. La localisation de la source est recommandée pour modéliser les signaux ERP mais n’est pas obligatoire. Un exemple de workflow est disponible sur https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html. Plusieurs travaux antérieurs décrivent en détail le prétraitement et l’analyse des signaux EEG ; Les lecteurs sont particulièrement invités à consulter^56,61 pour un contexte plus complet.
   1. Effectuer la localisation de la source en utilisant des signaux au niveau des capteurs provenant de tous les canaux, ou sélectionner les capteurs EEG à analyser. Utiliser des données localisées à la source pour une comparaison directe avec la sortie du modèle ; Les données au niveau des capteurs n’auront pas de correspondance unitaire.
      REMARQUE : La correspondance un-à-un décrite ci-dessous ne sera pas valable pour les signaux au niveau des capteurs.
   2. Le segment a enregistré les données EEG dans des essais à l’aide de horodatages du stimulus sensoriel.
   3. Calculer les formes d’onde ERP moyennées par essai pour les conditions pré-traitement et post-traitement.
   4. Extraire les biomarqueurs ERP candidats à partir de formes d’onde moyennées par essais (par exemple, calculer les magnitudes de crête N1). Définir les critères de détection des pics (par exemple, fenêtre temporelle et polarité) avant l’extraction.
4. Réalisez des tests statistiques pour déterminer quelles caractéristiques ERP diffèrent significativement selon les conditions (par exemple, avant traitement versus après traitement). Sélectionnez des tests statistiques appropriés en fonction de la conception de l’étude et appliquez la correction par comparaison multiple lorsque nécessaire (par exemple, ANOVA à mesures répétées suivie de tests post-hoc Tukey HSD pour comparaisons multiples).
   REMARQUE : Un exemple de test statistique est disponible à https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html.
5. Caractéristiques distinctives des biomarqueurs EEG spécifiques à la sortie (par exemple, différences dans les magnitudes de N1). Sauvegardez les sorties pour les utiliser aux étapes suivantes.
6. Définir des hypothèses fondées sur la littérature concernant les mécanismes des médicaments et les paramètres associés du modèle d’intérêt. Consultez la littérature antérieure et les données expérimentales pour identifier les propriétés biophysiques modifiées par le neurothérapeutique qui pourraient expliquer les différences de caractéristiques.
7. Identifier quels paramètres du modèle neuronal biophysique (HNN) sont directement représentés ou indirectement liés aux propriétés biologiques identifiées à l’étape 1.6. Définissez-les comme des paramètres d’intérêt. Cartographiez les mécanismes biologiques pour modéliser les paramètres à partir de la littérature antérieure et de la documentation HNN.
8. Produire un ensemble identifié de paramètres de modèle d’intérêt correspondant à des propriétés biophysiques hypothétisées pour générer les différences de caractéristiques EEG identifiées. Utilisez le modèle HNN par défaut (initialisé à l’étape 2) comme point de départ pour toutes les valeurs des paramètres et enregistrez les sorties pour les étapes suivantes.

2. Initialiser le modèle HNN par défaut : installer le logiciel de modélisation et configurer le dossier projet

REMARQUE : Les versions logicielles utilisées dans cette étude sont spécifiées dans le tableau des matériaux, ainsi que les exigences minimales du système. Plusieurs options d’installation sont disponibles (c’est-à-dire pip, conda et source installation) pour Linux, macOS et Windows.

1. Téléchargez et installez une version fonctionnelle d’Anaconda Python. Créer et activer un nouvel environnement Python pour l’installation des logiciels nécessaires.
2. Installez le logiciel de modélisation neuronale biophysique HNN-core en utilisant les instructions d’installation spécifiques au système d’exploitation disponibles sur https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html.
   REMARQUE : Pour installer efficacement les dépendances logicielles utilisées dans cette étude, le dépôt de code associé (https://github.com/ntolley/hnn_jove) utilise pixi (https://pixi.prefix.dev/latest/). Suivez les instructions du fichier README du dépôt pour installer pixi et configurez une version locale du dépôt de code.
3. Vérifiez que la version installée du logiciel de modélisation neuronale biophysique est 0.6.0 ou supérieure en tapant la commande suivante dans le terminal : pip show hnn_core
4. Assurez-vous que l’environnement Python est activé et que l’installation est bien réalisée. Lancez l’interface graphique (GUI) en tapant hnn-gui dans le terminal et en appuyant sur Entrée.
5. Créez un nouveau dossier de projet dans le système de fichiers de l’ordinateur pour stocker tous les fichiers de données générés dans ce protocole. Créez le dossier dans un répertoire accessible (par exemple, répertoire personnel ou répertoire de projet fonctionnel).

3. Établir l’ajustement du modèle de prétraitement avec réglage manuel

1. Commencez par la simulation ERP canonique HNN et ses paramètres par défaut. Ajustez manuellement le facteur d’échelle et les paramètres du moteur exogène pour s’adapter à l’ERP pré-traitement (par exemple, ERP pré-traitement).
   REMARQUE : L’interface graphique HNN charge automatiquement des paramètres de modèle adaptés à un ERP^{somatosensoriel 40}, ce qui, grâce à de nombreuses études, s’est avéré être un bon point de départ « ERP canonique ». Ce tutoriel se concentre sur la modification du facteur de mise à l’échelle et des paramètres d’entrée exogènes à partir de ce point de départ.
2. Chargez la forme d’onde ERP empirique pré-traitement de l’étape 1 dans l’interface graphique HNN (Figure 4A–4F)
   1. Cliquez sur le bouton Charger les données dans la barre de menu située en bas à gauche de la fenêtre de l’interface graphique (Figure 4D).
      REMARQUE : La nomenclature concernant la dénomination des pics ERP varie considérablement dans la littérature ; les labels P1/N1/P2 de la Figure 4F sont à titre illustratif uniquement et peuvent ne pas correspondre aux conventions de dénomination utilisées dans d’autres études.
   2. Dans la fenêtre du navigateur de fichiers, sélectionnez un fichier .csv ou .txt contenant la forme d’onde ERP à modéliser (c’est-à-dire la forme d’onde cible). Assurez-vous que le fichier est délimité par des virgules et formaté en deux colonnes : la première colonne contient le temps (ms), et la seconde contient la forme d’onde empirique dipôle localisée à la source (nAm). La première ligne est traitée comme un en-tête et ne doit pas contenir les valeurs des données. Des étiquettes de colonnes informatives (par exemple, « Temps (ms) » et « Dipôle (nAm) ») peuvent être incluses en option.}
      REMARQUE : Le fichier de données empiriques est nommé pre-treatment.txt dans le dépôt de code associé.
   3. Inspectez la forme d’onde qui est automatiquement tracée dans le panneau de la figure (Figure 4F).
3. Exécutez la simulation par défaut d’un ERP canonique
   1. Réglez les valeurs des paramètres tstop, dt, Trials, Backend et Core dans le panneau Paramètres de simulation (Figure 4B) aux valeurs souhaitées. Utilisez tstop pour contrôler la longueur de la simulation, dt pour contrôler l’étape de temps d’intégration, et Trials pour contrôler le nombre de simulations répétées exécutées avec les mêmes valeurs de paramètres du modèle. Sélectionnez le backend en série (Joblib) ou en parallèle (MPI), et spécifiez le nombre de cœurs informatiques.
      REMARQUE : La variabilité entre les essais provient de l’écart-type du timing de conduite évoqué exogène décrit à l’étape 3.5 ci-dessous.
   2. Cliquez sur le bouton Exécuter (Figure 4D) pour lancer la simulation par défaut d’un ERP canonique.
4. Créez un graphique comparant l’ERP simulé à l’ERP empirique
   1. Cliquez sur l’onglet Visualisation en haut à gauche de la fenêtre GUI (Figure 4A).
   2. Cliquez sur le menu déroulant intitulé Données pour comparer (non affiché) et sélectionnez la forme d’onde cible chargée à l’étape 3.2.
   3. Cliquez sur Effacer l’axe pour réinitialiser le graphique.
   4. Cliquez sur Ajouter graphique pour générer un nouveau graphique avec la forme d’onde ERP initiale simulée (bleue) et la forme d’onde cible (orange) superposées, accompagnées d’un texte indiquant le coefficient de corrélation (Corr) calculé automatiquement et l’erreur quadratique moyenne (RMSE) entre les deux formes d’onde (Figure 4F).
      REMARQUE : L’interface graphique HNN offre la possibilité de calculer deux mesures de bonté d’ajustement : Corr et RMSE. Ces mesures sont utilisées pour l’accordage manuel et l’optimisation manuelle (Étape 4).
5. Modifier le facteur d’échelle
   1. Modifiez le facteur d’échelle par un réglage manuel pour qu’il corresponde approximativement aux magnitudes des formes d’onde dipôles simulées et empiriques. Réglez le paramètre d’échelle dipôle par défaut (Figure 4C) dans l’onglet Simulation (Figure 4A) à 3000.
      REMARQUE : Le facteur d’échelle correspond à une prédiction du nombre estimé de neurones sous-jacents à la génération du signal EEG. La valeur par défaut de 3000 indique que 200 neurones pyramidaux (taille du modèle HNN) × 3000 = 600 000 neurones sont nécessaires pour générer une réponse évoquée dont la magnitude en nAm est indiquée sur l’axe des y de la Figure 4F.
6. Modification du timing des disques exogènes
   1. Modifier la moyenne et l’écart-type des variateurs exogènes par un réglage manuel pour obtenir un ajustement plus proche du timing des pics ERP pré-traitement enregistrés empiriquement (c’est-à-dire P1/N1/P2) (Figure 5A–5D).
      REMARQUE : Les paramètres de connectivité locale par défaut et de cellules distribués avec HNN ont été ajustés pour reproduire des schémas d’activité sains au niveau de la cellule unique et du réseau. Bien que les paramètres du réseau local puissent être ajustés, il est recommandé de laisser fixes initialement les paramètres locaux du modèle modèle néocortical HNN pré-réglés et de tester si un ajustement fiable peut être obtenu en ajustant uniquement les disques exogènes.
   2. Identifier quels pics ERP simulés sont désalignés dans le temps avec la forme d’onde ERP empirique (Figure 4).
      REMARQUE : Cet exemple suppose trois pics précoces dans l’ERP empirique, comme dans la simulation ERP canonique par défaut. Pour ajouter des pics, simulez des disques externes supplémentaires.
   3. Cliquez sur l’onglet Disques externes en haut à gauche de la fenêtre GUI (Figure 4A et Figure 5A).
      REMARQUE : Les paramètres de trois propulseurs exogènes prédéfinis sont visibles, représentant le moteur proximal feedforward (evprox1), le distal de rétroaction (evdist1) et le drive proximal feedforward réémergent (evprox2) qui génèrent les simulations ERP canoniques par défaut (voir Introduction pour les détails du modèle HNN et de la structure du drive exogène). Les histogrammes représentant les temps et les comptages de pics sont présentés à la Figure 4E.
   4. Cliquez sur le menu déroulant du moteur exogène dont le temps moyen est le plus proche du pic désaligné.
   5. Modifiez les valeurs dans les boîtes de texte pour le temps moyen et le temps de développement standard afin de mieux correspondre au timing et à la largeur des pics dans la forme d’onde cible (figure 5B–5D). Ajustez le temps moyen pour décaler le moment de pointe et le temps de développement standard pour changer la largeur de pointe.
      REMARQUE : Le temps moyen et le temps de développement STD contrôlent la moyenne et la variance des pics exogènes qui activent le réseau local dans des motifs de projection proximaux ou distaux (voir histogrammes à la Figure 4E). Ces paramètres ne déterminent pas entièrement le moment de pointe ou la largeur de l’ERP. Le timing exact et la largeur dépendent à la fois des disques exogènes et de l’activité intrinsèque du réseau.
      1. Réglez le temps moyen du disque externe evprox1 à 60 ms.
      2. Réglez le temps moyen du disque externe evdist1 à 100 ms.
      3. Réglez le temps moyen du disque externe evprox2 à 150 ms.
7. Modifier la magnitude des propulseurs exogènes
   1. Modifier les poids synaptiques (conductance post-synaptique) des entraînements exogènes par un réglage manuel pour obtenir un ajustement plus proche de la magnitude des pics ERP enregistrés empiriquement (c’est-à-dire P1/N1/P2) (Figure 6A et Figure 6B).
   2. Identifier quels pics ERP simulés sont désalignés en magnitude avec la forme d’onde ERP empirique.
   3. Cliquez sur l’onglet Disques externes en haut à gauche de la fenêtre GUI (Figure 4A).
   4. Cliquez sur le menu déroulant du moteur exogène dont le temps moyen est le plus proche du pic désaligné.
   5. Modifiez les valeurs dans les boîtes de texte sous les poids AMPA et NMDA pour ajuster les conductances synaptiques. Augmenter la force de la poussée proximale aux neurones pyramidaux L5 et L2/3 produit généralement plus de pics positifs, tandis qu’augmenter la force de la poussée distale produit généralement des pics plus négatifs.
      REMARQUE : À l’instar du calage exogène, la magnitude maximale ERP n’est pas entièrement déterminée par la force du propulsion. Les dynamiques de pics peuvent produire des effets non intuitifs. Les changements de test sur un ordre de grandeur (par exemple, AMPA L5_pyramidal de 0,014 à 0,14) et affinent de manière itérative. La figure 6 montre des valeurs réglées à 10× inférieures à celles de la simulation par défaut.
      1. Réglez les poids AMPA du disque evdist1 à L5_pyramidal = 0,014243 et L2_pyramidal = 0,0000007.
      2. Réglez les poids NMDA du disque evdist1 à L5_pyramidal = 0,0080074 et L2_pyramidal = 0,0004317.
      3. Réglez les poids AMPA du disque evprox2 à L5_pyramidal = 0,0684013 et L2_pyramidal = 0,143884.
         REMARQUE : Un ensemble complet de paramètres utilisés pour générer les résultats représentatifs est disponible dans le dépôt de code associé (https://github.com/ntolley/hnn_jove ; voir data/opt_baseline_config_correlation_best.json). Les utilisateurs sont encouragés à charger ce fichier de configuration avec les fichiers de données fournis (données/pre-treatment.txt et données/post-treatment.txt) et à se référer aux exemples de flux de travail dans les carnets/répertoire pour reproduire les simulations rapportées.
8. Sauvegardez la configuration modifiée de la simulation.
   1. Après avoir terminé les modifications aux étapes 3.5–3.7, cliquez sur l’onglet Simulation (Figure 4A) et entrez « pré-treatment_handtuned » dans la boîte de texte Nom (Figure 4B).
9. Exécuter une simulation modifiée
   1. Cliquez sur le bouton Exécuter pour simuler l’ensemble de paramètres modifié.
   2. Inspectez le graphique généré dans le panneau de figures (Figure 4F et Figure 7A–7D). Accédez aux précédents graphiques à l’aide des onglets de figures correspondants (par exemple, « Figure 1 » et « Figure 2 »).
10. Réglage manuel itéré
    1. Poursuivre l’ajustement manuel itératif pour améliorer le coefficient de corrélation.
    2. Répétez l’étape 3.4 pour reploter la simulation avec la forme d’onde cible et recalculer le coefficient de corrélation.
11. Sauvegardez les sorties finales du modèle.
    REMARQUE : Le protocole peut être mis en pause après avoir sauvegardé les résultats de la simulation. Reprenez en chargeant les fichiers de configuration enregistrés dans le logiciel.
    1. Cliquez sur le bouton Enregistrer le réseau pour enregistrer le paramètre le mieux ajusté sous forme de fichier .json nommé « pre-treatment_handtuned.json ».
    2. Cliquez sur le bouton Enregistrer la simulation pour enregistrer un fichier .txt nommé « pre-treatment_handtuned.txt », qui contient la forme d’onde dipôle simulée (Figure 4D).
    3. Déplacez les deux fichiers dans le dossier projet créé à l’étape 2.5. Assurez-vous que les noms des fichiers correspondent à ceux de la simulation dans le menu déroulant.
       REMARQUE : Les fichiers sont sauvegardés dans le répertoire de téléchargement par défaut du navigateur web utilisé pour exécuter l’interface graphique. Déplacez les fichiers manuellement ou modifiez temporairement le répertoire de téléchargement du navigateur.

Figure 4. Comparaison de la forme d’onde ERP simulée canonique par HNN avec l’ERP empirique pré-traitement. (A) Catégories de paramètres accessibles via des onglets d’interface graphique (GUI). (B) Paramètres de simulation contrôlant la durée et le nombre d’essais de la simulation. (C) Paramètres de visualisation contrôlant l’affichage de la forme d’onde. (D) Panneau de contrôle de simulation pour charger les données, exécuter des simulations et enregistrer les sorties. (E) Histogrammes de pointes montrant les distributions des entrées exogènes des disques dans la simulation ERP canonique. (F) Forme d’onde dipôle de la simulation ERP canonique (bleu) superposée à une ERP auditive empirique (orange) de Kohl et ^al.43. La simulation initiale ne correspond pas aux données, avec un horaire et une magnitude de pic désalignés (Corro < 0,95). Le paradigme expérimental utilisé pour générer l’ERP empirique est décrit par Kohl et ^al.43 : les tons (1 kHz, durée de 50 ms, 10 ms d’entrée/sortie) étaient présentés en alternance aux oreilles gauche et droite, avec des intervalles inter-stimulus de 0,8–1,2 s à 60 dB au-dessus du niveau auditif subjectif. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Figure 5. Modification du calage de la propulsion exogène pour aligner les pics ERP. (A) L’onglet « Disques externes » dans l’interface graphique, utilisé pour configurer les entrées évoquées du modèle. (B–D) Ajustement des paramètres de temps moyen pour des disques exogènes individuels afin d’aligner les pics ERP simulés avec les données empiriques. Plus précisément, (B) la poussée proximale evprox1 alignée à ~60 ms, (C) la poussée distale evdist1 à ~100 ms, et (D) la poussée proximale evprox2 alignée à ~150 ms. L’ajustement du paramètre du temps moyen (surligné) déplace le timing des pics simulés et améliore la correspondance avec la forme d’onde empirique. Ces ajustements contribuent à un meilleur alignement et à une corrélation accrue avec la valeur ERP cible (voir Figure 7B). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Figure 6. Modification de la force du moteur exogène pour ajuster les magnitudes maximales ERP. (A et B) Les poids synaptiques pour les récepteurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) et N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sont modifiés via l’onglet « Disques externes » de l’interface graphique (GUI). (A) Ajustement des poids synaptiques pour le drive distal (evdist1), incluant les conductances AMPA et NMDA ciblant les neurones pyramidaux de la couche 2/3 (L2/3) et de la couche 5 (L5). (B) Ajustement des poids synaptiques pour le drive proximal (evprox2), affectant principalement les conductances AMPA dans les neurones pyramidaux. Dans cet exemple, les poids synaptiques sont réduits par un facteur 10 par rapport aux valeurs par défaut, ce qui entraîne une diminution des magnitudes de pic ERP et une meilleure concordance avec la forme d’onde empirique (voir Figure 7C). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Figure 7. Réglage manuel et optimisation pour s’adapter aux paramètres du modèle. Toutes les simulations montrent 5 essais, avec une moyenne ERP (bleu foncé) et des essais individuels (bleu clair). (A) Simulation ERP canonique (bleu) superposée à l’ERP pré-traitement (orange). (B) L’ajustement du calage de la conduite exogène améliore l’alignement des pics. (C) La réduction des poids synaptiques diminue les maximums. (D) L’optimisation automatisée produit un ajustement proche de la forme d’onde empirique (Corr = 1,0), incluant une variabilité accrue du timing du disque évoqué. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

4. Établir l’ajustement du modèle de prétraitement avec optimisation des paramètres

REMARQUE : Le contrôle du seeding aléatoire pour l’optimisation n’est actuellement pas disponible dans l’interface graphique. Pour les exécutions d’optimisation reproductible, utilisez l’API Python. Le dépôt de code associé contient un exemple d’implémentation (voir code/baseline_optimization.py), où une graine aléatoire fixe peut être définie en passant un paramètre de graine à la fonction d’optimisation (par exemple, optim.fit(..., seed=123)).

REMARQUE : Cet exemple montre comment optimiser les paramètres ciblés pour estimer des valeurs uniques produisant un ajustement proche de la forme d’onde en utilisant CMA-ES (à ne pas confondre avec SBI ; les deux sont des approches pour ajuster les paramètres du modèle, mais la sortie principale de SBI est une distribution). Un exemple de manière à estimer les distributions de paramètres pouvant tenir compte des formes d’onde est présenté dans la section Résultats . Pour les ERP pré-traitement, commencez par optimiser les paramètres du disque exogène en partant du principe que les paramètres de connexion cellulaire et réseau local dans le modèle néocortical HNN par défaut sont fixes. La prédiction multiéchelle fournie par HNN décrite à l’étape 7 fournit des cibles pour la validation de cette hypothèse. À mesure que de nouvelles informations deviennent disponibles pour contraindre les prédictions des modèles, le cadre HNN permet d’estimer n’importe quel ensemble de paramètres.

1. Paramètres d’optimisation ouverts
   1. Cliquez sur l’onglet Optimisation en haut à gauche de l’interface graphique (Figure 8A).
   2. Configurez les paramètres de la run d’optimisation, y compris le nombre d’itérations, le solveur et la fonction objectif.
      REMARQUE : Les paramètres d’optimisation par défaut (fonction objectif = « dipole_corr » ; Solver = « cma ») sont appropriés pour les formes d’onde ERP. Cette fonction objectif maximise le coefficient de corrélation entre les formes d’onde simulées et empiriques. Augmentez le nombre maximal d’itérations si vous optimisez de nombreux paramètres. Le coefficient de corrélation est une mesure sans échelle ; par conséquent, lors de l’utilisation de « dipole_corr », ajustez le facteur d’échelle après optimisation (Étape 4.7.1). Sinon, utilisez « dipole_rmse » pour minimiser le RMSE, auquel cas le facteur d’échelle reste fixe.
   3. Cliquez sur la boîte de texte Max itérés et entrez 100.
2. Paramètres de sélection pour l’optimisation
   1. Cliquez sur le menu déroulant d’un disque exogène dont les paramètres seront optimisés (Figure 8A et Figure 8B, cercle rouge).
   2. Sélectionnez les paramètres du disque à optimiser en cochant la case sous « Optimisé contre ? » (Figure 8B).
3. Définir les contraintes des paramètres
   1. Spécifiez la plage de valeurs de paramètres explorées par l’optimiseur en entrant les valeurs dans les boîtes de texte Min et Max sous Contraintes ( %) (Figure 8B).
      REMARQUE : Des valeurs par défaut de 20 % conviennent aux simulations ayant déjà un coefficient de corrélation élevé (Corr > 0,9). Par exemple, appliquer une plage de 20 % à un temps moyen de 65,53 ms produit des bornes de 52,42 à 78,64 ms. Pour les premiers ajustements faibles, augmentez les pourcentages Min et Max ; cependant, le nombre de simulations nécessaires peut augmenter de manière significative.
4. Optimisation des courses
   1. Cliquez sur le bouton Exécuter l’optimisation (Figure 8A) pour exécuter la routine d’optimisation.
5. Résultats d’optimisation des sauvegardes
   1. Cliquez sur le bouton Historique d’optimisation de sauvegarde (Figure 8A).
   2. Déplacez le fichier sauvegardé dans le dossier projet créé à l’étape 2.5.
      REMARQUE : Les résultats d’optimisation peuvent être stockés et réutilisés. Le protocole peut être mis en pause à ce stade et repris en chargeant l’historique d’optimisation sauvegardé.
6. Évaluer la qualité de l’optimisation
   1. Évaluez la qualité de la série d’optimisation.
      REMARQUE : Lorsqu’on utilise le coefficient de corrélation comme mesure de bonté d’ajustement, un critère d’arrêt de Corr > 0,95 est recommandé, car cela reflète généralement une forme d’onde simulée qui reproduit les pics et creux proéminents de l’ERP cible. L’arrêt anticipé n’est pas actuellement soutenu mais est en cours de développement. Augmenter le nombre d’itérations si le critère d’arrêt n’est pas atteint mais que la perte continue de diminuer toutes les 10 itérations.
7. Déterminez les prochaines étapes en fonction du résultat d’optimisation
   1. Si un bon ajustement à l’ERP pré-traitement est obtenu (c’est-à-dire Corr > 0,95), réajustez le facteur d’échelle pour minimiser la RMSE et passez à l’étape 5.
      REMARQUE : Comme décrit à l’étape 4.1, lorsque « dipole_corr » est utilisé comme fonction objectif, réajustez le facteur d’échelle après optimisation. Dans cet exemple, le facteur d’échelle a été réduit du facteur par défaut de 3000× (Figure 7A–7C) à 1000× (Figure 7D).
   2. Si l’optimisation ne parvient pas à obtenir un bon ajustement à l’ERP de pré-traitement, revenez à l’étape 4.2 et effectuez le dépannage en augmentant le nombre maximal d’itérations, en améliorant le point de départ ajusté manuellement ou en sélectionnant des paramètres alternatifs à ajuster.
      REMARQUE : Consultez la section « Dépannage lors de l’ajustement des paramètres aux caractéristiques des données » dans la Discussion pour une explication détaillée des étapes de dépannage.

Figure 8. Optimisation des paramètres de propulsion exogène pour améliorer l’ajustement à l’ERP pré-traitement. (A) onglet d’optimisation dans l’interface graphique pour configurer les paramètres d’optimisation. (B) Sélection de paramètres et de plages de contraintes pour l’optimisation. (C) Exemple de résultat d’optimisation montrant une amélioration de l’ajustement aux données empiriques ERP de Kohl et ^al.43. (D) Courbe de perte d’optimisation montrant la convergence après environ 80 itérations. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

5. Établir l’adéquation du modèle post-traitement

1. Commencez par la simulation ERP optimisée avant traitement. Ajustez manuellement et optimisez les paramètres d’intérêt pour qu’ils correspondent à l’ERP post-traitement.
2. Forme d’onde empirique ERP post-traitement
   1. Chargez la forme d’onde empirique ERP post-traitement de l’Étape 1 dans l’interface graphique (même procédure que l’Étape 3.2 ; Figure 9A).
3. Paramètres de pré-traitement optimisés par la charge
   1. Chargez les paramètres ERP optimisés avant traitement des étapes 1 à 4 comme point de départ (Figure 9A).
4. Effectuer un réglage et une optimisation manuels
   1. Effectuer un réglage manuel manuel et une optimisation des paramètres (mêmes procédures que les étapes 3.2–3.11 et l’étape 4) sur les paramètres d’intérêt identifiés à l’étape 1.7.
   2. Poursuivez l’ajustement et l’optimisation jusqu’à obtenir une forte corrélation (Corr > 0,95) entre l’ERP simulé et post-traitement.
      REMARQUE : À titre illustratif, dans la Figure 9B, un réglage manuel a été appliqué à un paramètre ciblé par le signal (diminution de la conductance maximale GABA_B du réseau local), ce qui a permis de rapprocher les données post-traitement. Aucune optimisation n’a été réalisée pour évaluer dans quelle mesure ce changement de paramètre tient compte des données. La section « Résultats représentatifs » décrit comment estimer les distributions de multiples paramètres hypothétisés comme étant des paramètres d’intérêt post-traitement à l’aide de SBI. Le SBI (détaillé à l’étape 6) est recommandé pour des recherches rigoureuses car il estime les distributions de paramètres tenant compte d’une forme d’onde ERP, permettant des comparaisons robustes entre ajustements de paramètres.
5. Sauvegarder la configuration du modèle et comparer les paramètres
   1. Sauvegardez la configuration du modèle et comparez les valeurs optimisées des paramètres d’intérêt entre les conditions pré-traitement et post-traitement (données non présentées).
   2. Répétez l’étape 3.11 pour exporter un fichier .json des paramètres du modèle. Déplacez le fichier dans le dossier projet créé à l’étape 2.5.
   3. Consultez les paramètres des disques exogènes en cliquant sur Charger les disques externes (Figure 5A) et en sélectionnant soit le fichier de configuration réseau pré-traitement, soit post-traitement.
   4. Consultez les paramètres du réseau local en cliquant sur Charger la connectivité réseau locale (Figure 9C) et en sélectionnant soit le fichier de configuration réseau avant traitement, soit en post-traitement.
   5. Identifier les changements de valeurs de paramètres entre les configurations de réseau avant et après traitement. Interprétez ces changements comme des prédictions basées sur des modèles des mécanismes de biomarqueurs post-traitement.

Figure 9. Évaluation de la force synaptique de type gamma-aminobutyrique B (GABA_B) comme mécanisme des biomarqueurs EEG post-traitement. (A) Simulation pré-traitement optimisée (bleu) superposée à une radiographie ERP post-traitement (rouge), montrant des amplitudes de pic réduites. (B) La réduction de la force synaptique du GABA_B diminue l’amplitude N1, suggérant un mécanisme potentiel. (C) Panneau GUI montrant où la force synaptique locale GABA_B est modifiée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

6. Effectuer la quantification de l’incertitude avec SBI et évaluer la séparabilité à l’aide de l’interface de programmation d’applications HNN-Python

REMARQUE : SBI nécessite l’installation d’un paquet Python^{séparé 62}. Consultez le dépôt associé (https://github.com/ntolley/hnn_jove) pour un exemple de code détaillant comment exécuter l’inférence de paramètres en HNN à l’aide du logiciel SBI. Le code est organisé pour suivre les étapes du protocole suivant. Une discussion complète sur l’application du SBI au modèle HNN est fournie dans^{le 55}.

1. Installer le package SBI
   1. Installez le paquet SBI en exécutant la commande suivante dans un terminal avec l’environnement Python activé : pip install sbi.
2. Définir les plages de paramètres a priori
   1. Identifier les plages de paramètres autour du sous-ensemble ciblé des paramètres ERP avant et après traitement afin de créer une distribution a priori bornée pour la quantification de l’incertitude.
3. Générez un jeu de données d’entraînement.
   1. Définissez une fonction de mise à jour des paramètres (même approche que l’optimisation des paramètres).
   2. Fixez la graine aléatoire pour générer des échantillons à partir de la distribution précédente afin d’assurer la reproductibilité. Si vous utilisez NumPy pour la génération d’échantillons aléatoires, créez une instance de générateur de nombres aléatoires dans le script Python (par exemple, rng = np.random.default_rng(123)) et utilisez ce générateur pour l’échantillonnage.
      REMARQUE : Le dépôt de code associé (https://github.com/ntolley/hnn_jove) fournit un exemple d’utilisation d’un générateur aléatoire NumPy dans le code/generate_simulations.py.
   3. Échantillonner les paramètres de la distribution a priori.
      REMARQUE : 10 000 échantillons ont été utilisés pour générer les résultats représentatifs.
   4. Générez un ensemble de données d’ERP simulés en utilisant les valeurs des paramètres échantillonnés.
4. Statistiques résumées sélectionnées.
   1. Choisissez une statistique résumée qui caractérise la forme d’onde EEG.
      REMARQUE : Une statistique résumée est toute quantité qui capture des caractéristiques clés d’une forme d’onde EEG. Les choix courants incluent le moment de pointe et la magnitude. Dans ce manuscrit, l’analyse des composantes principales (ACP) est utilisée pour extraire des statistiques résumées (c’est-à-dire les charges des quatre premières composantes principales). Voir⁵⁵ pour une discussion complète.
   2. Réseau ferroviaire SBI
      REMARQUE : Ce tutoriel utilise les paramètres d’entraînement par défaut (par exemple density_estimator="maf », training_batch_size=200, learning_rate=0,0005) distribués avec le package SBI pour l’objet estimateur neural posterior. Les paramètres d’entraînement sont décrits dans la documentation SBI (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html).
   3. Définissez la graine aléatoire globale de PyTorch pour garantir une formation reproductible en incluant torch.manual_seed(0) dans le script Python après l’importation de Torch.
   4. Entraînez le réseau SBI à cartographier des combinaisons de paramètres sur des formes d’onde ERP simulées.
      REMARQUE : Le réseau SBI entraîné est un objet Python qui accepte des statistiques résumées issues de données EEG en entrée et produit une distribution de paramètres (distribution postérieure). Si l’entraînement réussit, simuler les paramètres de cette distribution dans le modèle HNN produit des formes d’onde EEG similaires aux données empiriques (contrôle prédictif a posteriori [PPC]).
   5. Générer des échantillons postérieurs et évaluer l’ajustement
   6. Fournir la forme d’onde EEG expérimentale comme entrée de conditionnement au réseau entraîné.
   7. Prélever des échantillons de paramètres à partir de la distribution postérieure conditionnée par la forme d’onde EEG expérimentale.
   8. Simulez les échantillons de paramètres tirés de la distribution postérieure.
   9. Calculez la similarité entre les formes d’onde simulées et la forme d’onde EEG expérimentale fournie en entrée.
      REMARQUE : Cette procédure est appelée PPC. Un réseau bien entraîné produit des simulations qui correspondent étroitement à la forme d’onde empirique (forte corrélation ou faible RMSE). Si le PPC ne produit pas de simulations satisfaisantes, deux possibilités existent : (1) les mécanismes hypothétisés ne prennent pas en compte le biomarqueur, nécessitant de nouvelles hypothèses et des distributions antérieures mises à jour ; ou (2) le réseau SBI n’a pas été entraîné avec succès. Dans ce cas, augmentez le budget de formation ou modifiez les statistiques syndicales.
   10. Si les ERP simulés à partir des distributions de paramètres échantillonnés correspondent aux ERP pré-traitement et post-traitement (PPC avec Corr > 0,95), passez à l’étape 6.8. Sinon, passez à l’étape 6.7.
5. Dépannage de la formation réseau SBI
   REMARQUE : Un PPC échoué indique que les paramètres d’entraînement du réseau SBI nécessitent une modification. Consultez la section « Dépannage lors de l’ajustement des paramètres aux caractéristiques de données » dans la Discussion pour une explication détaillée.
   1. Augmentez la taille de l’ensemble de données d’entraînement.
   2. Modifiez les éléments de résumé.
   3. Choisissez une architecture SBI différente pour la formation.
6. Visualiser les distributions postérieures et évaluer la séparabilité
   1. Passer le tableau d’échantillons de paramètres de l’étape 6.6.2 à la fonction pairplot et attribuer des couleurs distinctes aux distributions correspondant à chaque condition ERP.
      REMARQUE : Le dépôt de code associé démontre la fonctionnalité de tracé pour reproduire la Figure 10.
   2. Inspectez les panneaux diagonaux du diagramme de paires généré pour détecter des distributions non superposées. Évaluez la séparabilité en calculant l’OVL (Figure 10A). Les paramètres à distributions fortement séparées (OVL < 0,1) correspondent aux mécanismes d’action prédits du neurothérapeutique qui évoluent après le traitement par rapport au prétraitement.
      REMARQUE : OVL est une métrique qui quantifie la séparabilité des distributions dans l’intervalle (0,1), où OVL = 0,0 indique qu’il n’y a pas de chevauchement et OVL = 1,0 indique un chevauchement complet^54,55. Le code pour calculer l’OVL est fourni dans le dépôt de code associé.

Figure 10. SBI pour la quantification de l’incertitude des paramètres et l’identification des mécanismes neurothérapeutiques. (A) Visualisation par pairplot des distributions de paramètres estimées à l’aide du SBI. Les panneaux diagonaux (i–iv) présentent des distributions univariées pour des paramètres individuels, incluant (i) la synchronie thalamocorticale, (ii) la conductance dendritique K_m , (iii) la conductance GABA_B , et (iv) la force de rétroaction corticocorticale. Les unités pour (i) sont exprimées comme un facteur d’échelle multiplicatif de la valeur par défaut du paramètre (avant traitement). Les unités pour (ii-iv) sont exprimées comme un facteur d’échelle multiplicatif de la valeur par défaut (avant traitement) sur une échelle logarithmique. Les distributions pour les conditions pré-traitement (bleu) et post-traitement (rouge) montrent des degrés variables de séparabilité, la synchronie thalamocorticale présentant le chevauchement le plus faible (valeur de chevauchement, OVL = 0,07), indiquant l’effet lié au traitement le plus fort. Les panneaux hors-diagonaux montrent des relations bivariées entre les paramètres. (B) Contrôle prédictif postérieur (PPC) pour la PRE avant traitement ; Les formes d’onde simulées (noir) correspondent étroitement aux données empiriques (bleu). (C) PPC pour la PRE post-traitement ; Les formes d’onde simulées (noir) correspondent étroitement aux données empiriques (rouge). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

7. Effectuer l’examen, la validation et une contrainte supplémentaire du modèle

REMARQUE : Cette étape fournit des exemples de la manière de visualiser les éléments d’activité simulée dans l’interface graphique. Ces détails multi-échelles fournissent des cibles pour valider et éclairer les prédictions dérivées du modèle lors des expériences de suivi ^7,47. Ce protocole ne fournit pas de directives sur la sélection des prédictions les mieux adaptées aux expériences de validation ni sur la manière dont les expériences de validation doivent être réalisées (c’est-à-dire l’étape 7.3).

1. Paramètres du modèle de charge et simulations
   1. Paramètres du modèle de charge optimisés pour les conditions pré-traitement et post-traitement et exécuter des simulations.
      REMARQUE : Les paramètres issus de l’optimisation aux étapes 4 à 5 peuvent être chargés et examinés. Des exemples de comment exporter les paramètres réseau produits par SBI à l’étape 6 depuis l’interface Python sont inclus dans le dépôt GitHub associé.
2. Examinez les prédictions multi-échelles
   1. Examinez les prédictions multi-échelle issues de résultats simulés.
   2. Tracer l’activité de pic au niveau des cellules
   3. Cliquez sur l’onglet Visualisation (Figure 4A).
   4. Cliquez sur le menu déroulant intitulé Modèle de mise en page et sélectionnez Couches Dipôles-Pointes.
   5. Dans la liste déroulante Jeu de données, sélectionnez les résultats de la simulation à tracer.
   6. Cliquez sur Créer la figure pour visualiser l’activité de pics qui contribue à la forme d’onde dipolaire.
      REMARQUE : Certaines fonctionnalités de microcircuits (par exemple, LFP et CSD) ne sont disponibles que via l’interface de programmation d’applications HNN-Python (API). Des tutoriels basés sur le code pour ces fonctionnalités sont disponibles sur la page d’exemples HNN (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html).
3. Validez les prédictions du modèle avec des données empiriques
   1. Identifier les ensembles de données existants et/ou collecter de nouvelles données empiriques (par exemple, électrophysiologie invasive, MEG/EEG laminaire et spectroscopie par résonance magnétique) pour tester les prédictions des modèles multiéchelles.
   2. Comparez les prédictions de modèles multi-échelle avec les ensembles de données empiriques.
   3. Si les prédictions multi-échelle correspondent aux ensembles de données empiriques, considérons le modèle validé pour la caractéristique du microcircuit sélectionnée.
   4. Si les prédictions multi-échelle ne correspondent pas aux ensembles de données empiriques, mettez à jour le réseau HNN par défaut en le contraignant avec de nouvelles données empiriques et revenez à l’étape 3.

Résultats

Cette section présente un scénario dans lequel un neurothérapeutique dont le mécanisme d’action est inconnu est étudié à l’aide du logiciel de modélisation HNN. L’objectif est d’utiliser les signaux EEG avant et après traitement pour générer des prédictions sur la manière dont la neurothérapie modifie les circuits neuronaux. Les résultats sont présentés à des fins de démonstration afin d’illustrer comment la modélisation HNN peut être appliquée à l’étude des mécanismes neurothérapeutiques.

Développement d’hypothèses mécanistes sous-jacentes aux biomarqueurs EEG ERP (Étape 1)

Dans cet exemple, un paradigme hypothétique d’ERP sensoriel est utilisé pour examiner comment le neurothérapeutique modifie le signal (Étape 1). La Figure 1A montre une ERP auditive avant traitement (bleue) accompagnée d’une ERP hypothétique post-traitement (rouge ; voir aussi Figure 9). L’ERP auditif pré-traitement est constitué de données localisées à la source enregistrées expérimentalement par Kohl et ^al.43, et l’ERP hypothétique post-traitement est générée en mettant à l’échelle la forme d’onde pré-traitement avec une fenêtre à effilage gaussien. Comme illustré, le neurothérapeutique hypothétique produit une forte diminution de l’ampleur des composantes P1, N1 et P2 par rapport à l’ERP pré-traitement.

Notez que dans Kohl et ^al.43, d’où les données ERP préalables au traitement ont été obtenues, les simulations HNN utilisaient un modèle dans lequel les neurones pyramidaux étaient améliorés avec une dynamique des canaux calciques plus réaliste que dans le modèle HNN par défaut. En conséquence, les résultats de simulation dans Kohl et ^al.43 diffèrent légèrement de ceux présentés ici. Le modèle Kohl et al. 2020 (et d’autres modèles HNN mis à jour) peut être consulté via l’API Python (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model). L’accès à ces modèles étendus via l’interface graphique est actuellement en cours de développement.

Ensuite, identifiez les paramètres du modèle représentant les effets liés au traitement (c’est-à-dire les paramètres d’intérêt) qui sont émis des hypothèses pour expliquer comment le neurothérapeutique réduit les magnitudes P1, N1 et P2 (étapes 1.6–1.8). De grandes catégories de mécanismes neuronaux candidats (et paramètres de modèle correspondants) incluent le timing des entrées synaptiques exogènes, les conductances locales des canaux ioniques neuronaux, la connectivité synaptique locale et la connectivité synaptique exogène (Figure 1B). Dans cet exemple, les mécanismes candidats de chaque catégorie sont évalués à l’aide de HNN pour évaluer comment les changements de ces paramètres impactent l’ERP simulé.

Paramètres d’intérêt

1. Écart-type du premier impuls proximal (thalamocortical) (c’est-à-dire la synchronie thalamocorticale), représentant la variabilité de la synchronisation des entrées sensorielles initiales en avance.
2. La conductance muscarinique des canaux potassiques (K_m) dans les neurones pyramidaux de la couche 5 (L5), contrôlant l’excitabilité neuronale, de sorte que l’excitabilité diminue à mesure que la conductance augmente.
3. Puissance locale du récepteur_{GABA B} , correspondant à une synapse inhibitrice lente délivrée par les interneurones à toutes les cellules du réseau local.
4. Intensité de conductance du drive distal de rétroaction (corticocortical), représentant la force de l’entrée de rétroaction sensorielle évoquée de ~100 ms aux synapses AMPA et NMDA dans les couches supragranulaires.

Établir l’ajustement du modèle ERP avant traitement (Étapes 3–4)

Simulez l’ERP pré-traitement en suivant les étapes 3 à 4 (simulation finale avant traitement illustrée à la Figure 8C). Un résultat réussi est indiqué par une correspondance étroite entre les formes d’onde simulées et empiriques, quantifiée par un coefficient de corrélation élevé et une RMSE faible.

Établir l’adéquation du modèle ERP post-traitement (Étape 5)

Utilisez le modèle ERP pré-traitement comme point de départ et appliquez un réglage manuel et une optimisation des paramètres pour déterminer si les paramètres d’intérêt peuvent reproduire l’ERP empirique post-traitement. Un ajustement réussi indique que les paramètres hypothétisés suffisent à expliquer les changements liés au traitement dans la forme d’onde ERP.

Quantification de l’incertitude avec SBI (Étape 6)

En raison de la dégénérescence des paramètres inhérente aux modèles biophysiques, la quantification de l’incertitude à l’aide de l’IBS (Étape 6) est essentielle pour faire des prédictions sur les changements des paramètres avant et après le traitement. Une condition essentielle pour l’IBS est d’obtenir des ajustements précis aux ERP avant et après traitement (étapes 3 à 5). Si des ajustements précis ne sont pas obtenus, les échantillons postérieurs générés par le SBI peuvent ne pas reproduire les formes d’onde empiriques, ce qui conduit à des prédictions peu fiables.

Si un ajustement réussi ne peut pas être atteint aux étapes 3 à 5, il faut revoir la sélection des paramètres d’intérêt et leurs plages antérieures avant d’appliquer le SBI.

Dans cet exemple, le SBI est appliqué uniquement aux quatre paramètres post-traitement d’intérêt, tandis que tous les autres paramètres restent fixes. Bien que l’application de SBI à un ensemble de paramètres plus large puisse améliorer la robustesse, elle augmente substantiellement le coût de calcul (voir Discussion).

Le SBI est utilisé pour estimer des distributions complètes de paramètres qui génèrent des ERP simulés correspondant étroitement aux formes d’onde cibles. En résumé, le SBI est une approche bayésienne d’inférence qui entraîne un réseau de neurones à mapper les sorties du modèle en distributions des paramètres^{52, 53, 55}. Le réseau entraîné est ensuite appliqué à des formes d’onde empiriques afin d’inférer des distributions de paramètres cohérentes avec les données. Cela nécessite des hypothèses préalables sur les plages de paramètres.

Dans cet exemple, une distribution a priori uniforme est définie sur les quatre paramètres d’intérêt : la synchronie thalamocorticale, la conductance Km dendritique pyramidale des neurones, la conductance locale du GABAB et la force de la rétroaction corticocorticale. Les bornes a priori sont définies comme des multiples scalaires des valeurs par défaut : 0–5× pour la synchronie thalamocorticale et 10⁻¹–10¹× pour les paramètres restants.

La figure 10A montre les distributions de paramètres résultantes pour les ERP avant et après traitement, visualisées à l’aide d’un diagramme de paires. Les panneaux diagonaux affichent des distributions univariées, tandis que les panneaux hors diagonale présentent des relations bivariées. Les prédictions mécanistes correspondent à des paramètres avec des distributions fortement séparées entre les conditions.

L’examen des distributions univariées montre que la synchronie thalamocorticale présente la plus grande séparabilité avant et après le traitement (OVL le plus faible de 0,07) et augmente après le traitement (Figure 10A(iii), rouge). Cela indique que le cadre HNN prédit la modulation de la synchronie thalamocorticale comme mécanisme potentiel d’action.

Validation prédictive postérieure

Validez les distributions de paramètres inférés à l’aide d’un PPC. Générer des échantillons de paramètres indépendants à partir de la distribution postérieure et simuler les ERP correspondants. Une PPC réussie est indiquée lorsque les formes d’onde simulées correspondent étroitement à l’ERP empirique.

Comme montré dans les figures 10B et 10C, les formes d’onde pré-traitement (10B, bleu) et post-traitement (figure 10C, rouge) correspondent étroitement aux simulations générées à partir d’échantillons postérieurs (noir), avec des coefficients de corrélation de 0,99 et 0,96 respectivement (moyenne sur 10 échantillons indépendants). Ces résultats confirment que les distributions de paramètres inférées produisent des reconstructions précises de la forme d’onde.

Un exemple de PPC infructueux est fourni dans la Figure Supplémentaire 1. L’exemple suit la même structure que la Figure 10 et utilise le même réseau SBI entraîné ; cependant, une forme d’onde alternative post-traitement est utilisée qui n’est pas bien représentée dans l’ensemble d’entraînement (par exemple, les formes d’onde ERP avec une déviation positive à la latence N1). L’échec du PPC est indiqué dans la Figure Supplémentaire 1C, où le coefficient de corrélation est faible (par exemple, Corr < 0,95). Notamment, la distribution a posteriori dans la Figure Supplémentaire 1A montre des distributions de paramètres fortement séparées. Sans réalisation de PPC, ces résultats pourraient être interprétés à tort comme des différences significatives entre les conditions avant et après traitement. Cet exemple souligne l’importance de réaliser une PPC parallèlement à l’interprétation des distributions postérieures, car les résultats d’une PPC ratée sont peu fiables et ne doivent pas être analysés plus en détail.

Examen et validation du modèle (Étape 7)

Grâce au modèle HNN, il est possible d’inspecter et de visualiser directement l’activité au niveau des cellules et des circuits, comme les pics, sous-jacentes à chaque simulation ERP (Étape 7.2.2). Les figures 11A et 11B montrent des ERP simulés échantillonnés à partir des distributions de paramètres avant et après traitement, ainsi que l’activité de pic spécifique à chaque cellule correspondante (figures 11C et 11D).

Figure 11. Activité de pic au niveau cellulaire sous-jacente à la génération de biomarqueurs EEG. (A) ERP pré-traitement (bleu) avec une seule simulation prédictive postérieure (noir). (B) ERP post-traitement (rouge) avec une simulation prédictive postérieure correspondante (noir). (C) Activité de pic simulée sous-jacente à l’ERP pré-traitement. (D) Activité de pic simulée sous-jacente à l’ERP post-traitement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Les formes d’onde sont visualisées sans lissage afin de souligner la contribution du timing des pics au dipôle actuel. Dans les signaux EEG expérimentaux, de grandes populations neuronales produisent des signaux moyennés spatialement qui paraissent plus fluides. Comme le HNN simule une population plus petite (200 neurones pyramidaux), le lissage est utilisé pour approximer une activité à plus grande échelle (>100 000 neurones).

Une différence notable entre les affections est une activité de pic réduite chez les neurones pyramidaux L5 après traitement (Figure 11C et Figure 11D, point rouge). Notez que la Figure 11 montre un seul échantillon de la distribution postérieure ; plusieurs échantillons doivent être analysés afin de générer des prédictions robustes. Ces résultats démontrent que la neurothérapie hypothétique modifie l’activité des circuits multiéchelles, entraînant une diminution des amplitudes P1–N1–P2.

De telles prédictions peuvent être testées directement par électrophysiologie invasive (par exemple, enregistrements de sondes laminaires à haute densité) ou d’autres modalités d’imagerie (Étape 7.3). Les données nouvellement acquises peuvent alors être utilisées pour limiter davantage les prédictions du modèle. Bien que ce protocole se concentre sur l’ajustement des données EEG à l’échelle macrométrique pour inférer l’activité des microcircuits, le cadre peut aussi être appliqué à l’envers en ajustant les données des microcircuits (par exemple, spiking, LFP/CSD) pour inférer des signaux EEG à l’échelle macroscale.

Figure supplémentaire 1. Exemple d’échec du contrôle prédictif postérieur dans le flux de travail SBI. Les graphiques sont organisés de manière identique à la Figure 10. Les données avant traitement (bleu) sont identiques à la Figure 10. Les données hypothétiques post-traitement ont été générées de manière identique à la précédente (forme d’onde multipliée par une fenêtre conique de Gauss), mais transformées pour produire un pic positif qui n’est pas bien représenté dans l’ensemble d’entraînement des simulations HNN. (A) Visualisation par pairplot des distributions de paramètres estimées à l’aide du SBI. Les panneaux diagonaux (i–iv) présentent des distributions univariées pour des paramètres individuels, incluant (i) la synchronie thalamocorticale, (ii) la conductance dendritique K_m , (iii) la conductance GABA_B , et (iv) la force de rétroaction corticocorticale. Les distributions pour les conditions pré-traitement (bleu) et post-traitement (rouge) montrent une grande séparabilité pour tous les paramètres (OVL < 0,1). Les panneaux hors-diagonaux montrent des relations bivariées entre les paramètres. (B) Contrôle prédictif postérieur (PPC) pour la PRE avant traitement ; Les formes d’onde simulées (noir) correspondent étroitement aux données empiriques (bleu). (C) PPC pour la PRE post-traitement ; les formes d’onde simulées (noir) sont très différentes des données empiriques (rouge), Corr < 0,95 indiquant un PPC défaillant. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

La modélisation neuronale computationnelle des biomarqueurs EEG peut permettre une compréhension plus approfondie de la manière dont les thérapies du SNC reconfigurent les circuits neuronaux et fournit des prédictions sur les processus biologiques sous-jacents aux effets thérapeutiques. Le flux de travail présenté ici démontre comment un biomarqueur EEG couramment mesuré, les ERP auditifs, ainsi que la modélisation biophysique utilisant le HNN, peuvent servir de fenêtre sur les mécanismes par lesquels un médicament impacte l’activité neuronale. En reliant les mesures EEG à l’échelle macroscale aux processus cellulaires et de circuit sous-jacents, ce protocole fournit un cadre structuré et guidé par des hypothèses pour une interprétation mécanistique. Il est important de noter que l’approche ne se limite pas aux ERP et peut être étendue à l’étude d’autres signaux EEG locaux, notamment les oscillations neuronales^{basse fréquence 40,63} et les événements spectraux^{transitoires 7,47,64}, élargissant ainsi son applicabilité à travers les biomarqueurs électrophysiologiques et les paradigmes expérimentaux.

Comparé à d’autres cadres de modélisation neuronale de l’EEG, HNN offre un équilibre entre complexité du modèle et efficacité computationnelle particulièrement avantageux pour le test d’hypothèses itératif. Par exemple, The Virtual Brain permet la simulation de réseaux cérébraux à grande échelle qui génèrent des signaux EEG spatiotemporels^34,65. Cependant, pour atteindre la modélisation du cerveau entier, l’activité neuronale est représentée par des formulations mathématiques réduites, qui éliminent des caractéristiques cellulaires détaillées telles que la morphologie des neurones pyramidaux et limitent la capacité à relier directement les paramètres du modèle aux mécanismes cellulaires d’action des médicaments. Inversement, des modèles morphologiquement et physiologiquement détaillés à grande échelle peuvent simuler des signaux EEG avec un réalisme biologique élevé 66,67,68,69, mais à un coût computationnel important, nécessitant souvent plusieurs heures de calcul pour simuler seulement quelques secondes d’activité neuronale. Cette charge computationnelle peut limiter l’accessibilité et ralentir le processus itératif nécessaire à la génération et au test d’hypothèses. HNN occupe une position intermédiaire (Figure 2), permettant la simulation de circuits néocorticaux localisés avec suffisamment de détails biologiques pour générer des prédictions au niveau cellulaire et circuit tout en maintenant une efficacité computationnelle (c’est-à-dire des simulations de l’ordre de secondes), ce qui le rend bien adapté à l’intégration dans des flux de travail expérimentaux.

Malgré ces avantages, plusieurs limitations doivent être prises en compte lors de l’application de l’EEG et de la modélisation neuronale biophysique pour étudier les maladies cérébrales et les mécanismes médicamenteux. Les propriétés biophysiques des cellules et des circuits qui produisent les signaux EEG ne couvrent pas l’ensemble des processus biologiques affectés par les interventions pharmacologiques. Par exemple, les réponses systémiques ou immunologiques peuvent ne pas influencer directement les signaux EEG et peuvent donc ne pas être reflétées dans les résultats modélisés. De plus, les hypothèses mécanistes sont souvent dérivées d’études animales, qui peuvent ne pas se traduire entièrement sur la fonction cérébrale humaine, en particulier dans les troubles neuropsychiatriques où les résultats cliniques reposent sur des évaluations comportementales et^{cognitives 70,71}. Un autre défi important est de distinguer les effets pharmacologiques aigus des effets pharmacologiques chroniques. Bien que les interactions aiguës entre médicaments et récepteurs soient relativement bien caractérisées, les adaptations à long terme induites par une exposition prolongée aux médicaments sont moins bien comprises et peuvent ne pas être pleinement capturées dans les cadres de modélisation actuels. De plus, le modèle HNN représente un réseau néocortical canonique localisé unique, tandis que les neurothérapies et les maladies du SNC exercent souvent des effets répartis sur plusieurs régions cérébrales. Bien que les influences d’autres régions puissent être approximées par des changements de temps et de force des entrées exogènes, la caractérisation empirique directe de ces circuits en amont ou en aval est souvent limitée, ce qui limite l’interprétation des modèles.

La dégénérescence des paramètres représente un défi fondamental dans tous les modèles neuronaux biophysiques, car plusieurs configurations de paramètres peuvent produire des résultats similaires dans les modèles. Dans ce protocole, le SBI est utilisé pour résoudre ce problème en estimant les distributions de paramètres générant des formes d’onde ERP cohérentes avec des données empiriques (Figure 10). Cette approche permet de quantifier l’incertitude dans les paramètres du modèle, fournissant un cadre plus robuste pour l’interprétation mécaniste que les estimations à point unique. Cependant, pour la traitabilité computationnelle, la SBI est appliquée à un sous-ensemble limité de paramètres correspondant aux mécanismes hypothétiques des médicaments, et les hypothèses concernant des paramètres non estimés peuvent influencer la dynamique du réseau résultante. L’extension de l’inférence vers des espaces de paramètres plus larges peut être réalisée en utilisant des approches telles que l’estimation neuronale séquentielle et poster, qui affine itérativement les estimations des paramètres et permet d’explorer des distributions de paramètres de dimension supérieure⁵² (>10). En plus de l’inférence probabiliste, l’intégration de contraintes expérimentales indépendantes peut encore réduire l’incertitude des paramètres et améliorer la spécificité des prédictions du modèle. Parce que les signaux EEG reflètent principalement une activité coordonnée à travers les couches corticales, des techniques complémentaires telles que l’électrophysiologie laminaire invasive — y compris les mesures de spiking cellulaire, LFP et CSD — fournissent des informations précieuses pour contraindre les solutions de modèles et affiner les hypothèses mécanistiques.

La réussite de l’application de ce protocole dépend d’une exécution minutieuse de plusieurs étapes critiques. Après avoir identifié un biomarqueur ERP et installé le cadre de modélisation (étapes 1 à 2), la principale exigence est d’obtenir des résultats réussis à chaque étape du flux de travail (Figure 3). Aux étapes 3 à 5, cela implique de sélectionner et d’affiner des paramètres hypothésés pouvant être ajustés ou optimisés manuellement pour obtenir un ajustement étroit entre les ERP simulés et empiriques avant et après traitement. Si un ajustement satisfaisant ne peut être obtenu, des paramètres alternatifs doivent être explorés et testés de manière itérative. Bien que des défaillances répétées soient peu probables compte tenu des démonstrations antérieures de la capacité de HNN à reproduire les fonctionnalités ERP, une défaillance persistante peut indiquer la nécessité de modifier le modèle réseau par défaut ou d’incorporer des détails biophysiques supplémentaires. L’étape 6 nécessite une configuration soigneuse de l’SBI, incluant une sélection appropriée des plages de paramètres, des statistiques résumées et des paramètres d’entraînement afin d’assurer une estimation précise des distributions de paramètres. Après la réussite de l’étape 6, le protocole fournit à la fois des prédictions basées sur des modèles et des estimations d’incertitude associées. L’étape 7 est cruciale pour valider ces prédictions, bien que les stratégies spécifiques de validation dépendent des modalités expérimentales disponibles. Les approches potentielles de validation incluent des enregistrements électrophysiologiques laminaires pour évaluer l’activité de pics spécifique à la couche et à la cellule et les signaux LFP/^{CSD 7}, des mesures MEG/EEG résolues en couche, la spectroscopie par résonance magnétique ou la tomographie par émission de positons pour évaluer les systèmes de neurotransmetteurs, ainsi que l’imagerie tensorielle de diffusion pour évaluer la connectivité structurelle telle que les voies thalamocorticales.

Le dépannage et la personnalisation sont essentiels à l’adaptation du protocole à différents ensembles de données et contextes expérimentaux, en particulier aux étapes 3 à 6 où les paramètres du modèle sont ajustés aux données empiriques. L’optimisation des paramètres (étapes 4–5) peut ne pas converger vers une forte corrélation (Corr > 0,95), auquel cas plusieurs ajustements peuvent être effectués. Cela inclut la modification des hyperparamètres de l’optimiseur (par exemple, l’augmentation de la taille de la population dans le solveur CMA-ES pour améliorer la robustesse, avec un coût de calcul accru), l’affinement des paramètres de mise à l’échelle et de lissage (par exemple, le test des valeurs de lissage entre 5 et 60 ms), ainsi que l’élargissement de la plage de paramètres exogènes des disques ou l’introduction de disques supplémentaires pour mieux capturer les caractéristiques de la forme d’onde. Dans certains cas, des simulations optimisées peuvent atteindre une forte corrélation tout en échouant à capturer des caractéristiques ERP de plus faible amplitude telles que la composante P1 ; Cela peut être corrigé en appliquant des seuils de perte plus stricts ou en pondérant des fenêtres temporelles spécifiques pour mettre en valeur ces caractéristiques lors de l’optimisation. Pour le SBI (Étape 6), l’échec des PPC indique que les formes d’onde simulées ne reproduisent pas adéquatement les données empiriques (Figure supplémentaire 1). Dans de tels cas, les distributions de paramètres a priori doivent être révisées en élargissant les plages de paramètres ou en incluant des paramètres supplémentaires, et la taille de l’ensemble de données d’entraînement peut devoir être augmentée. Des améliorations supplémentaires peuvent être obtenues en modifiant des statistiques résumées ou en sélectionnant des architectures SBI alternatives. Enfin, lorsque la validation à l’étape 7 échoue, le réseau HNN par défaut peut nécessiter une modification pour inclure des éléments de circuit supplémentaires ou alternatifs. La conception modulaire de HNN supporte de telles extensions, permettant la modification de la connectivité synaptique et des propriétés cellulaires via l’interface graphique, ainsi que des modifications structurelles plus avancées via l’interface Python. Par exemple, des travaux antérieurs ont modifié le modèle par défaut pour intégrer une connectivité interneuronale plus détaillée dans le cortex^{frontal 46}, ce qui a conduit à de nouvelles prédictions testables. Le cadre ouvert de HNN facilite le partage et la réutilisation de modèles étendus, soutenant un affinement et une validation continus à travers des contextes expérimentaux.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Anaconda Python	Anaconda, Inc.	N.A.	Distribution Python ; version Python ≥3.9 et <3.14
Station de travail informatique	N.A.	N.A.	Système d'exploitation : Windows ≥10, Linux ou macOS. Matériel recommandé minimum : ≥16 Go de RAM, ≥8 cœurs CPU
EEGLAB	EEGLAB Developers	N.A.	Boîte à outils facultative basée sur MATLAB pour le prétraitement EEG et l'analyse ERP
FieldTrip	Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University	N.A.	Boîte à outils facultative basée sur MATLAB pour l'analyse EEG/MEG
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)	HNN Developers	N.A.	Logiciel de modélisation neuronale biophysique ; version ≥0.6.0 utilisée dans cette étude
MATLAB	MathWorks	N.A.	Requis pour exécuter EEGLAB et FieldTrip (si utilisé)
MNE-Python	MNE Developers	N.A.	Utilisé pour le prétraitement EEG et la localisation des sources
NumPy	NumPy Developers	N.A.	Utilisé pour les calculs numériques et la génération de nombres aléatoires
Pixi (gestionnaire de package/environnement)	Prefix.dev	N.A.	Utilisé pour gérer les dépendances dans le dépôt de code associé
PyTorch	PyTorch Developers	N.A.	Utilisé pour l'entraînement des réseaux neuronaux SBI et la définition de graines aléatoires
Package SBI (Inférence basée sur la simulation)	SBI Developers	N.A.	Package Python pour l'inférence de paramètres et la quantification de l'incertitude
Windows Subsystem for Linux (WSL2)	Microsoft Corporation	N.A.	Requis uniquement pour les installations basées sur Windows