Étude comparative rétrospective du traitement par tacrolimus et cyclophosphamide dans la néphrite pédiatrique du lupus

Résumé

Cette étude rétrospective a comparé le tacrolimus plus les glucocorticoïdes versus la cyclophosphamide chez 112 patients pédiatriques atteints de néphrite lupusique. Le schéma à base de tacrolimus a montré des taux de rémission plus élevés, de meilleurs résultats rénaux et immunitaires, ainsi que moins d’effets indésirables, ce qui soutient son efficacité et sa sécurité dans cette population.

Résumé

La néphrite du lupus (LN) est une lésion rénale causée par un lupus érythémateux systémique (LES) et peut entraîner une altération grave de la fonction rénale. Le glucocorticoïde (GC) combiné à la cyclophosphamide (CTX) est actuellement un traitement couramment utilisé pour la LN ; Cependant, elle est associée à plusieurs limitations, notamment une forte proportion de cas réfractaires, un taux de récidive élevé après la rémission et un cycle de traitement long. L’objectif de cette étude était d’évaluer la sécurité et l’efficacité du Tacrolimus (Tac) combiné à la GC dans le traitement de la néphrite lupusique.

Cette étude de cohorte rétrospective a inclus 112 patients pédiatriques atteints de LN à l’Hôpital populaire de la région autonome de Mongolie intérieure (janvier 2022 à juin 2025), répartis en deux groupes (n = 56 chacun) : groupe TAC [Tac + GC] et groupe CTX (CTX + GC), avec une durée de traitement de 6 mois. Les critères principaux comprenaient le taux de réponse global post-traitement, la fonction rénale avant/post-traitement et les scores d’activité de la maladie. Les critères secondaires comprenaient les marqueurs immunitaires inflammatoires, les paramètres de fonction immunitaire, le taux de positivité des anticorps anti-ADN (avant/post-traitement) et l’incidence des réactions indésirables.

Les caractéristiques de base n’ont montré aucune différence significative entre les deux groupes (P > 0,05). Après le traitement, le groupe Tac a présenté un taux de rémission complète nettement plus élevé que le groupe CTX (P < 0,05). Les deux groupes ont montré une amélioration de la fonction rénale, une réduction des marqueurs immuno-inflammatoires, des immunoglobulines et une positivité anti-dsDNA (P < 0,05), ainsi qu’une augmentation des niveaux de C3 et C4 du complément (P < 0,05). Le groupe Tac a montré des améliorations plus marquées et une incidence globale de réactions indésirables plus faible (P < 0,05). La TAC combinée à la GC peut améliorer la fonction rénale et le statut immunitaire inflammatoire chez les enfants atteints de néphrite lupusique, avec une bonne sécurité.

Introduction

La néphrite lupus à apparition infantile (CLN) constitue une complication grave du lupus érythémateux systémique pédiatrique (LES), caractérisée par une atteinte rénale pouvant entraîner une maladie rénale chronique et une insuffisance^{rénale 1}. La prévalence de l’atteinte rénale chez les enfants atteints de lupus érythémateux systémique (L.cSL) chez l’enfant atteint 35 % à 60 ^%. Comparé à la néphrite lupus (LN) à début adulte, le NAL présente généralement des manifestations plus sévères et un pronostic moins^{favorable 2,3}. L’incidence de la CSL varie entre 3,3 et 8,8 pour 100 000 enfants pédiatriques, avec des chiffres plus élevés rapportés dans les groupes^{asiatiques 4}. De plus, la prévalence de la LCS chez les femmes augmente progressivement avec l’âge, atteignant des niveaux comparables à ceux observés chez^{les adultes.} La LN présente une pathogenèse complexe, centrée sur la dégradation de la tolérance immunitaire, qui conduit à une activation excessive des lymphocytes B et à la production de divers autoanticorps, y compris des anticorps anti-ADN double brin (ADNDds^{) 5}. Ces autoanticorps forment des complexes immunitaires en se liant aux antigènes correspondants, qui se déposent le long de la membrane basale glomérulaire. Ce dépôt active le système du complément et les voies de signalisation inflammatoire, déclenchant la prolifération des cellules mésangiales, une lésion des podocytes et une inflammation tubulo-interstitielle, entraînant finalement une protéinurie et une insuffisance^{rénale 6,7,8}. Les anticorps anti-ADN sont une caractéristique sérologique du SLE et présentent un lien étroit avec l’apparition et la progression de la LN⁹. Ces anticorps se lient à l’ADN pour former des complexes immunitaires qui se déposent dans les glomérules, activent le système du complément et provoquent inflammation ainsi que des lésions^{rénales 5}. Une étude de Wang Xiang et al. a indiqué que le dépôt du complexe immunitaire glomérulaire agit comme un facteur central dans la pathogenèse de la LN, bien que la pertinence pronostique des composants immunoglobuliniques individuels reste^{incertaine 10}. Sans traitement standardisé, la LN peut évoluer vers une maladie rénale terminale (ESRD). Bien que des données précises n’aient pas été fournies, les recherches d’Abdulrahman et Sallam ont souligné l’importance englobant la résistance au traitement, les poussées rénales récurrentes, ainsi que la progression vers la MRS chez les adolescents et jeunes adultes atteints de LN¹¹. L’ERT nécessite une dialyse ou une transplantation rénale, ce qui a un impact profond sur la croissance, le développement et le bien-être socio-économique des patients.

Actuellement, la prise en charge clinique du NCL repose principalement sur les glucocorticoïdes comme traitement fondamental. Les glucocorticoïdes suppriment rapidement les réponses inflammatoires aiguës en inhibant l’activité de la phospholipase A2, réduisant la libération des métabolites de l’acide arachidonique, et diminuant par conséquent la chimiotaxie des macrophages et l’infiltration des^{neutrophiles 12,13}. Cette inhibition soulage l’inflammation en diminuant la production de médiateurs pro-inflammatoires tels que les prostaglandines et les leucotriènes 14,15,16. Cependant, comme le système immunitaire et les fonctions métaboliques des enfants ne sont pas encore pleinement développés, une utilisation prolongée à forte dose de glucocorticoïdes peut entraîner une série d’effets indésirables. Cela inclut un retard de croissance dû à la suppression de la sécrétion d’hormone de croissance, l’ostéoporose résultant de la perte osseuse de calcium, ainsi qu’un risque accru d’infections respiratoires et fongiques en raison de l’immunosuppression. De plus, les glucocorticoïdes peuvent induire une hyperglycémie, de l’hypertension et des ulcères péptiques. Une utilisation prolongée chez les enfants peut spécifiquement contribuer à l’ostéoporose¹², impactant la croissance et le développement. L’immunosuppression augmente encore le risque d’infections¹⁷. Les troubles métaboliques tels que l’hyperglycémie et l’hypertension sont également des préoccupations^{potentielles 18}. En pratique clinique, certains patients pédiatriques sont contraints de réduire leurs doses ou d’interrompre le traitement en raison de leur intolérance à ces effets secondaires, ce qui entraîne des poussées de maladie. Par conséquent, l’identification de schémas combinés hautement efficaces et à faible toxicité est devenu une orientation clé de recherche dans la gestion des^{CNL 16}. La monothérapie avec des glucocorticoïdes peut ne pas contrôler entièrement la maladie, et une application prolongée est corrélée à des effets indésirables^{importants 16}. Par conséquent, la thérapie combinée avec d’autres agents immunosuppresseurs, par exemple le mycophénolate Mofetil, Tacrolimus (Tac) ou Cyclophosphamide (CTX), est devenue une stratégie thérapeutique^courante 19,20,21.

En tant qu’immunosuppresseur macrolide, Tac forme un complexe avec FKBP12, inhibe l’activité calcinérine, bloque la déphosphorylation du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NF-AT), et supprime ainsi l’activation des lymphocytes T ainsi que la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-2, IL-6 et TNF-α 22,23,24. Dans le traitement du LN chez adulte, le Tac combiné aux glucocorticoïdes a prouvé qu’il améliore significativement le taux de rémission complète et réduit la dose d’hormones, mais l’activité métabolique du foie (comme le CYP3A4) chez les enfants est faible, la fonction de la barrière hémato-encéphalique n’est pas encore parfaite, les paramètres pharmacocinétiques du Tac diffèrent de ceux chez les adultes, et les données de recherche sur son effet de régulation à long terme sur les marqueurs immunitaires et inflammatoires chez les enfants, son impact sur la croissance et le développement, ainsi que sa sécurité, sont encore^{dispersés 25}. Une étude de 2025 menée par Xiaojing Liu et al. a examiné l’utilisation de glucocorticoïdes en combinaison avec Tac pour la néphropathie membraneuse idiopathique NELL1-positive, en se concentrant sur les résultats cliniques, l’état nutritionnel et les réactions^{inflammatoires 26}. Parce que les caractéristiques physiologiques des enfants diffèrent de celles des adultes, le métabolisme et le mécanisme de la Tac chez les enfants peuvent être différents, il est donc nécessaire de fournir davantage de données de recherche pour soutenir son application sûre^{et efficace 25}.

Les études actuelles se concentrent principalement sur l’efficacité de la LN ou de l’agent unique chez l’adulte, avec un manque de données contrôlées systématiques sur le tacrolimus combiné aux glucocorticoïdes chez les populations pédiatriques. En particulier, les effets régulateurs de ce protocole sur les composants du complément (C3, C4) et les cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α) chez les enfants restent incertains. Cette étude est la première à comparer systématiquement le tacrolimus au cyclophosphamide, tous deux combinés avec des glucocorticoïdes, dans une cohorte pédiatrique LN, avec une évaluation complète des résultats rénaux, des marqueurs immunitaires-inflammatoires et des profils de sécurité.

Protocole

L’approbation éthique a été obtenue du Comité d’éthique institutionnelle de l’Hôpital populaire de la région autonome de Mongolie intérieure (approbation n° 202515810K) avant la collecte des données. Toutes les procédures ont respecté les Mesures nationales d’examen éthique de la recherche biomédicale impliquant des êtres humains et la Déclaration^{d’Helsinki 26}. Des dossiers médicaux anonymisés rétrospectifs ont été utilisés, et toutes les informations personnelles ont été désidentifiées pour préserver la confidentialité.

Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion étaient l’âge ≤ 12 ans ; diagnostic de LN par biopsie rénale et examen pathologique selon le système de classification 2003 de l’International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)²⁰⁰³ ; Aucun autre historique thérapeutique dans les 30 jours précédant le traitement.

Critères d’exclusion
Les patients ont été exclus s’ils présentaient une tumeur maligne, une insuffisance respiratoire et une réaction inflammatoire^{systémique 28} ; saignements gastro-intestinaux ; troubles auditifs et du langage.

Sujets d’étude
Il s’agissait d’une étude clinique rétrospective. Initialement, 133 cas de notre hôpital ont été sélectionnés entre janvier 2022 et juin 2025. Tous les paramètres de laboratoire, y compris les cytokines inflammatoires, ont été extraits des dossiers cliniques de routine. Pendant la période d’étude, notre centre a réalisé un suivi immunitaire inflammatoire complet dans le cadre des soins cliniques standardisés pour les patients pédiatriques atteints de néphrite lupusique, permettant la collecte rétrospective de ces données de biomarqueurs. Les critères d’inclusion et d’exclusion ont été appliqués pour filtrer les cas. Enfin, 112 cas ont été inclus et divisés en groupe Tac (n = 56) ou groupe CTX (n = 56) selon le traitement reçu durant la période d’étude. Les deux groupes ont été formés sur la base d’une sélection thérapeutique réelle en pratique clinique, sans appariement artificiel. Les deux groupes ont été traités par la conglutise. En plus de GC, le groupe Tac recevait Tac, et le groupe CTX recevait CTX. Des données avant et après traitement ont été collectées pour évaluer l’efficacité de Tac combiné à des glucocorticoïdes dans le traitement des LN pédiatriques, ainsi que son impact sur les marqueurs immunitaires inflammatoires. Le diagramme de flux est représenté à la Figure 1.

Figure 1. Recherche sur le diagramme de flux. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Estimation de la taille de l’échantillon
Comme il s’agissait d’une étude rétrospective, la taille de l’échantillon a été déterminée par le nombre de cas éligibles au cours de la période de l’étude. Une analyse de puissance post-hoc a été réalisée pour évaluer si la taille finale de l’échantillon fournissait une puissance statistique^{suffisante 29}. Avec une taille d’effet de 0,8, un niveau de signification (α) de 0,05 (à double face) et une puissance statistique (1 – β) de 0,95, la taille minimale d’échantillon requise calculée était de 35 par groupe (70 au total). L’analyse finale a inclus 56 patients par groupe, dépassant l’exigence minimale et confirmant une robustesse statistique adéquate.

Méthodes de traitement

Traitement courant (voir Dossier Supplémentaire 1) :
Acétate de prednisone oral a été administré aux deux groupes à une dose initiale de 60 mg/jour, puis réduite à 15 mg/jour à la douzième semaine.

Groupe tactique (Tac+GC) :
En plus des glucocorticoïdes, les patients du groupe Tac ont reçu des capsules de tacrolimus à une dose initiale de 0,1 mg∙^kg-1∙^j-1, divisées en deux doses orales. Tous les patients suivaient un suivi thérapeutique régulier des médicaments selon un protocole clinique standardisé. Les concentrations dans les aflus sanguins ont été mesurées au 7e jour suivant la première dose, puis toutes les 2 à 4 semaines par la suite, avec une plage cible de 10 ± 2 μg/L (Note : cette limite supérieure nécessite une surveillance étroite de la néphrotoxicité). Les ajustements de dose ont été effectués par les médecins présents en fonction de ces concentrations et ont été extraits rétroactivement des dossiers médicaux électroniques. Tous les patients inclus avaient au moins une concentration de creux enregistrée dans la plage cible pendant la période de traitement.

Groupe CTX (CTX+GC) :
La cyclophosphamide a été administrée par voie intraveineuse à une dose de 1 000 mg/^m2 par dose, la surface corporelle étant calculée selon les formules pédiatriques standard utilisant des mesures de taille et de poids.

Durée totale du traitement :
La période de traitement pour les deux groupes était de 180 jours, sans interruption sauf cas d’effets indésirables graves.

Évaluation de l’efficacité
Les critères suivants ont été utilisés pour définir la réponse au^{traitement 30,31} :

Rémission complète (CR) : fonction rénale normale. Le taux estimé de filtration glomérulaire (eGFR) >90 mL∙^min-1∙1,73 ^m-2, protéine urinaire à 24h (24hUTP) <0,5 g/jour), créatinine stérique (SCr) et azote d’urée sanguine (BUN) sont revenus à la normale pour le même âge.

Rémission partielle (PR) : Fonction rénale stable et 24hUTP diminuées de plus de 50 % par rapport à la ligne de base. Le SCr et le BUN ont diminué ≥25 % par rapport au départ (ou sont restés normaux).

Pas de rémission rénale (NR) : échec à obtenir une rémission partielle ou complète.

Taux de réponse global (ORR) = (cas RC + cas PR) / nombre total de cas × 100 %.

Indicateurs d’observation

Principaux indicateurs d’observation
Les principaux indicateurs étaient le taux total de rémission après traitement, le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et l’activité de la maladie. L’eGFR a été obtenu à partir de rapports de laboratoire, calculés à l’aide de la formule Schwartz mise à jour validée pour les populations pédiatriques ; Quantification des protéines urinaires en 24 h (24 hUTP), détectée par microscopie de routine et par la méthode de quantification des protéines urinaires en 24 h ; concentration d’albumine plasmatique (Alb), mesurée par des analyses veineuses sanguines de routine ; la concentration sérique de créatinine (SCr), mesurée à l’aide de la méthode immunoturbidimétrie sur un analyseur biochimique automatique ; concentration d’azote d’urée sanguine (BUN), mesurée par un test veineux sanguin^{de routine 32}. L’activité de la maladie a été évaluée à l’aide de l’Indice d’activité de la maladie du lupus érythémateux systémique 2000 (SLEDAI-2000)³⁰, qui comprend 24 indicateurs cliniques tels que fièvre, éruption cutanée et protéinurie. Le score total varie de 0 à 105. Un score plus élevé indique un niveau d’activité plus élevé de la maladie.

Indicateurs secondaires d’observation
Les indicateurs secondaires d’observation comprenaient des biomarqueurs immunitaires inflammatoires, des comparaisons de fonctions immunitaires et les niveaux d’anticorps anti-ADN ( %⁾²⁸. Les biomarqueurs immuno-inflammatoires suivants ont été collectés rétrospectivement : niveau de protéine C-réactive (CRP), détecté à l’aide de la méthode immunoturbidimétrique sur un analyseur de chimiluminescence entièrement automatisé ; Niveaux d’interleukine-6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) : Les données ont été obtenues grâce à des tests cliniques de routine réalisés pendant la période de traitement avec la méthode ELISA. La détection a été réalisée à l’aide des kits ELISA commerciaux²⁸. Les comparaisons de fonctions immunitaires comprenaient les immunoglobulines : IgG et IgA ; C3 et C4³⁰.

Indicateurs de sécurité
Les événements indésirables (EA) ont été collectés rétroactivement à partir des dossiers médicaux électroniques et des auto-rapports des patients tout au long de la période de traitement. Les catégories prédéfinies suivantes d’EAs ont été évaluées : réactions gastro-intestinales (y compris nausées, vomissements et diarrhée), infections (documentées par des symptômes cliniques, des résultats de laboratoire ou l’identification d’un agent pathogène), l’hyperglycémie (glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou glucose sanguin aléatoire ≥ 11,1 mmol/L), la leucopénie (numération des globules blancs < 4,0 × 10⁹/L), et des enzymes hépatiques élevées (alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase > 2,5× la limite supérieure de la normale). Tous les AE ont été classés selon la gravité du Dictionnaire médical pour les activités régulatrices (MedDRA⁾³³ . L’incidence des EAs a été comparée entre les deux groupes. De plus, les signes vitaux et les paramètres de laboratoire de routine (y compris la routine sanguine, la routine urinaire, la fonction hépatique et rénale, et l’électrocardiogramme) étaient surveillés dans le cadre des soins cliniques standards.

Analyse statistique
Pour les données de mesure — telles que l’âge, la durée de la maladie, les niveaux d’IL-6 et de TNF-α — le test de Kolmogorov-Smirnov a d’abord été appliqué pour évaluer la normalité. Si les données respectaient une distribution normale, elles étaient exprimées comme la moyenne ± l’écart-type. Le test t des échantillons indépendants a été utilisé pour les comparaisons entre groupes, et le test t. par paires a été employé pour les comparaisons au sein du groupe avant et après le traitement. Pour les données catégorielles, telles que le sexe, il était présenté comme fréquence (pourcentage) [n ( %)] et le test du chi carré (χ²) était utilisé pour les comparaisons intergroupes. Une différence a été considérée comme statistiquement significative lorsque P < 0,05.

Résultats

Caractéristiques de base de la population étudiée
Les caractéristiques de base du groupe Tac (n = 56) et du groupe CTX (n = 56) sont comparées dans le Tableau 1. Il n’y a pas eu de différence significative de sexe, d’âge, d’âge d’apparition, de score SLEDAI-2000, de durée de la maladie, de lésions organiques, de classification clinique et de classification pathologique entre les deux groupes (P > 0,05), ce qui indique que les deux groupes présentaient...

Discussion

Cette étude a révélé que le taux de rémission complète du groupe Tac de 69,6 % et son taux de rémission totale de 94,6 % étaient significativement supérieurs à ceux du groupe CTX, et ce résultat est globalement comparable aux résultats de recherches récentes sur la LN adulte. Amudalapalli et ^al.32 ont confirmé dans un essai contrôlé randomisé publié en 2025 que le Tac, en tant que thérapie d’induction, peut atteindre un taux de rémission complète de 65 % à 70 % ch...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Automatic biochemical analyzer	Hitachi	7600-020
Automatic blood cell analyzer	Beckman coulter	DxH 800
Automatic urine analyzer	Roche	cobas 6800
Electrocardiograph	Mindray	iMEC 12
Electronic sphygmomanometer	OMRON	HEM-907
G*Power software	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Version 3.1	RRID:SCR_013726
Ifosfamide	Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd	86905847000094
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, version 26.0	RRID:SCR_003751
microscope	Olympus	CX23
Prednisone Acetate Tablets	Jichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd	86901453001371
SPSS 25.0 statistical software	IBM	Version 25.0	RRID:SCR_002865
Tacrolimus Capsules	Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd	86902014000215