Une méta-analyse des modèles basés sur la radiomique pour l'évaluation préopératoire du statut Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire

Résumé

Cette méta-analyse de 17 études (1 708 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire) a révélé des valeurs regroupées de sensibilité, de spécificité et d'aire sous la courbe de 0,87, 0,79 et 0,90, respectivement, pour la prédiction radiomique d'une expression élevée de Ki-67 ; une hétérogénéité importante indique la nécessité de recherches standardisées.

Résumé

Cette étude visait à évaluer la valeur diagnostique des caractéristiques radiomiques dans la prédiction des niveaux d'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) au moyen d'une méta-analyse. Des bases de données électroniques, notamment PubMed, Web of Science, la Bibliothèque Cochrane et Embase, ont été systématiquement explorées afin d'identifier les études cliniques pertinentes publiées jusqu'au 20 août 2025. Ont été incluses les études utilisant des caractéristiques radiomiques pour prédire les niveaux d'expression de Ki-67 chez des patients atteints de CHC. La sensibilité, la spécificité et les courbes caractéristiques de fonctionnement en réception (ROC) synthétiques ont été évaluées, et l'aire sous la courbe (AUC) a été calculée. Au total, 17 études impliquant 1 708 patients atteints de CHC ont été retenues. La sensibilité regroupée était de 0,87 (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,81–0,91), la spécificité regroupée était de 0,79 (IC à 95 %, 0,71–0,85) et l'AUC globale était de 0,90 (IC à 95 %, 0,87–0,93). Les valeurs d'AUC regroupées pour les seuils d'expression de Ki-67 de 10 % et >10 % étaient respectivement de 0,89 (IC à 95 %, 0,86–0,92) et de 0,90 (IC à 95 %, 0,87–0,92). Les valeurs d'AUC pour les caractéristiques radiomiques dérivées de l'imagerie par résonance magnétique et de l'échographie étaient respectivement de 0,88 (IC à 95 %, 0,85–0,91) et de 0,92 (IC à 95 %, 0,89–0,94). L'AUC des modèles prédictifs fondés sur une régression logistique était de 0,89 (IC à 95 %, 0,86–0,92). Les caractéristiques radiomiques ont montré une performance diagnostique regroupée prometteuse pour prédire une forte expression de Ki-67 dans le CHC. Toutefois, une hétérogénéité importante existait entre les études incluses. Des recherches supplémentaires normalisées sont nécessaires pour valider ces résultats.

Introduction

Au cours de la dernière décennie, l'incidence et la prévalence du cancer du foie ont progressivement augmenté, en faisant une charge de morbidité importante et croissante à l'échelle mondiale. Plus précisément, le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente 90 % de tous les diagnostics de cancer primitif du foie et constitue la quatrième cause la plus fréquente de décès liés au cancer dans le monde, avec 840 000 nouveaux cas recensés en 2018^1,2. Malgré les progrès récents dans les techniques chirurgicales, les interventions locales et les traitements systémiques, le pronostic à long terme des patients atteints de CHC reste sous-optimal, avec des taux de survie globale à 5 ans variant entre 13 % et 36 %^3,4,5. Ceci s'explique en grande partie par son début insidieux, les difficultés de diagnostic précoce et la forte hétérogénéité biologique tumorale. Ces défis soulignent une limitation majeure des stratégies diagnostiques actuelles : les évaluations histopathologiques traditionnelles sont invasives et incapables de fournir une évaluation globale et en temps réel de la biologie dynamique de la tumeur. Par conséquent, le développement d'outils nouveaux et non invasifs capables de quantifier précisément le potentiel malin intrinsèque des tumeurs est essentiel pour faire progresser la médecine personnalisée dans le CHC.

Parmi les divers biomarqueurs moléculaires pronostiques, Ki-67 est un indicateur bien établi de la prolifération cellulaire et est étroitement associé au pronostic dans de nombreuses malignités. Ki-67 reflète l'activité proliférative et est largement exprimé dans les cellules tumorales ; une forte expression est fortement corrélée à une invasivité accrue et à une mauvaise différenciation, servant ainsi de prédicteur de l'agressivité tumorale⁶. Dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), de nombreuses études ont confirmé qu'une forte expression de Ki-67 est significativement associée à une taille tumorale plus importante, à une invasion vasculaire, à un grade d'Edmondson–Steiner plus élevé et à un stade avancé de la classification TNM (tumeur-nodule-métastase). De plus, elle constitue un prédicteur indépendant de récidive postopératoire et d'une moindre survie globale^7,8,9,10. Étant donné que les niveaux d'expression de Ki-67 reflètent l'état prolifératif des cellules tumorales — des niveaux élevés indiquant une invasivité plus importante et une progression plus rapide de la maladie — ce biomarqueur présente une valeur considérable dans la stratification pronostique, la prise de décision thérapeutique et le suivi thérapeutique du CHC. Toutefois, l'évaluation clinique actuelle de Ki-67 repose sur un prélèvement tissulaire invasif. Cette approche comporte non seulement des risques procéduraux et un inconfort pour le patient, mais surtout, en raison de l'hétérogénéité spatiale et temporelle importante du CHC, une biopsie unique peut ne pas représenter l'état prolifératif global de la tumeur, ce qui pourrait conduire à une interprétation clinique erronée¹¹. Par conséquent, il existe un besoin clinique urgent d'une méthode non invasive et reproductible capable de capturer de manière exhaustive l'hétérogénéité spatiale de l'expression de Ki-67.

L'émergence de la radiomique offre une approche potentielle pour surmonter cette limitation. La radiomique consiste à extraire de manière haut débit un grand nombre de caractéristiques quantitatives à partir d'images médicales standards, telles que la tomodensitométrie (CT), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomographie par émission de positons (TEP), puis à construire des modèles prédictifs à l'aide d'algorithmes d'apprentissage automatique ou d'apprentissage profond afin de décoder la biologie tumorale sous-jacente¹². Dans la recherche sur le carcinome hépatocellulaire (HCC), la radiomique a été appliquée avec succès au classement tumoral, à la prédiction de l'invasion microvasculaire, à l'évaluation de l'expression génique et à la surveillance de la réponse au traitement. Bien que plusieurs études aient tenté de développer des modèles radiomiques pour prédire l'expression de Ki-67^13,14, une variabilité importante persiste entre les études en ce qui concerne la taille de l'échantillon, les modalités d'imagerie, les méthodes d'extraction des caractéristiques et les performances des modèles. Par conséquent, une méta-analyse systématique est nécessaire pour synthétiser quantitativement ces résultats hétérogènes, établir des estimations diagnostiques groupées fiables et identifier les principales sources de variation clinique et méthodologique, fournissant ainsi une base factuelle pour la future standardisation et la traduction clinique. En pratique, la traduction clinique de la radiomique est entravée par des problèmes de reproductibilité des caractéristiques et des limites spécifiques aux modalités, telles que la dépendance de l'IRM aux paramètres de balayage ou celle de l'échographie à l'opérateur. En conséquence, l'utilité clinique de ces modèles doit être évaluée rigoureusement en fonction de leur niveau de standardisation méthodologique et de leur validation externe. L'applicabilité clinique et la robustesse de ces modèles n'ont pas encore été évaluées de manière systématique. Cette étude évalue donc de façon exhaustive les performances diagnostiques des modèles radiomiques dans la prédiction du statut d'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire, fournissant ainsi une base factuelle pour la future standardisation et la traduction clinique.

Protocole

Stratégie de recherche et sources d'information
Conformément à la déclaration PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)¹⁵, une recherche systématique a été effectuée dans PubMed, Web of Science, la Bibliothèque Cochrane et Embase, depuis la création des bases jusqu'au 20 août 2025, sans restriction linguistique (voir Fichier supplémentaire 1). La stratégie de recherche a été élaborée en regroupant des mots-clés et des descripteurs (tels que les Medical Subject Headings [MeSH] dans PubMed et Emtree dans Embase) en trois blocs logiques à l’aide des opérateurs booléens « ET » et « OU ». Ces blocs ont été appliqués aux champs titre, résumé ou sujet dans chaque base de données comme suit : (1) radiomique, modèles et imagerie : « radiomique », « analyse de texture », « caractéristiques d’image », « imagerie par résonance magnétique » (ou « IRM »), « tomographie par émission de rayons X » (ou « scanner »), « échographie » (ou « ultrasons »), « apprentissage profond », « apprentissage automatique » et « logistique » ; (2) maladie : « carcinome hépatocellulaire », « cancer du foie », « CHC » et « hépatome » ; et (3) antigène : « antigène Ki-67 », « Ki-67 », « Ki67 » et « indice de prolifération ». La syntaxe exacte de la recherche a été adaptée aux règles spécifiques de chaque base de données (par exemple, en utilisant les balises [Title/Abstract] et [MeSH] dans PubMed, et les balises « :ti,ab » ou « /exp » dans Embase). Une recherche manuelle des bibliographies des études récupérées, ainsi que des articles de synthèse pertinents, a également été réalisée afin d’identifier toute autre publication éligible. Le protocole de l’étude a été enregistré rétrospectivement dans la base de données INPLASY sous le numéro d’enregistrement INPLASY202670061.

Critères d'éligibilité
Afin de garantir une sélection d'études cliniquement pertinente, l'éligibilité des études récupérées a été déterminée à l'aide du cadre PICOS (Population, Intervention, Comparaison, Résultat et Conception de l'étude).

Les critères d'inclusion étaient les suivants : (1) une population d'étude composée de patients diagnostiqués avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) sur la base d'un examen histopathologique de tissus résectés ou biopsiés, ou selon des recommandations cliniques et d'imagerie établies ; (2) l'utilisation de la radiomique, de l'apprentissage profond ou de caractéristiques de texture dérivées de modalités d'imagerie médicale (y compris la tomodensitométrie, l'IRM ou l'échographie) pour prédire les niveaux d'expression de Ki-67 dans la tumeur ; (3) une évaluation histopathologique des niveaux d'expression de Ki-67 sur des échantillons tumoraux, avec une valeur seuil clairement définie permettant de classer les patients en groupes à expression élevée et à expression faible ; (4) la disponibilité des résultats diagnostiques sous forme d'un tableau de contingence 2 × 2 permettant le calcul de la performance du test ; et (5) des études cliniques originales, évaluées par des pairs.

Les études ont été exclues si elles (1) étaient des résumés de conférences, des cas cliniques, des revues systématiques ou d'autres travaux n'étant pas des recherches originales ; (2) contenaient des données insuffisantes sur les résultats pour une analyse quantitative ; (3) étaient des publications en double ; et (4) n'étaient pas disponibles en texte intégral.

Protocole de tri des études et d'extraction des données
Pour effectuer le tri de la littérature, toutes les références extraites des bases de données électroniques ont été regroupées, puis les doublons ont été identifiés et supprimés de manière systématique. Ensuite, deux investigateurs ont examiné indépendamment les publications restantes selon des critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis. Dans un premier temps, les titres et résumés ont été analysés, puis les études potentiellement éligibles ont fait l'objet d'une évaluation en texte intégral. Toute divergence entre les deux relecteurs a été résolue par discussion ou en consultant un troisième chercheur afin d'aboutir à un consensus.

Après avoir terminé le processus de sélection, les deux mêmes investigateurs ont extrait indépendamment les données à l'aide d'un formulaire d'extraction standardisé et prédéfini. Les informations extraites comprenaient les caractéristiques de base des études, les détails démographiques de la population étudiée et les données sur la performance diagnostique, notamment le nombre de vrais positifs, de faux positifs, de vrais négatifs et de faux négatifs. Pour les études comportant des données manquantes ou des ambiguïtés non résolues, nous avons contacté les auteurs correspondants par courrier électronique afin de demander les données originales, et nous avons exclu les études si les données requises restaient indisponibles.

Évaluation de la qualité et du risque de biais
La qualité des études diagnostiques incluses a été évaluée à l'aide de l'outil Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2 (QUADAS-2), développé par Whiting et al. à l'Université de York¹⁶. Cet instrument évalue quatre domaines : la sélection des patients, le test index, la référence standard, ainsi que le flux et le calendrier. Chaque domaine a été noté quant au risque de biais comme « élevé », « faible » ou « incertain ». Deux investigateurs ont réalisé indépendamment l'évaluation de la qualité. Les éventuelles divergences ont été résolues par discussion ou en consultant un troisième chercheur afin d'aboutir à un consensus.

Analyse statistique
Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide de Stata version 16.0 et de Review Manager (RevMan) version 5.3. RevMan a été utilisé pour évaluer la qualité méthodologique, apprécier le risque de biais et produire les résumés visuels correspondants. La précision diagnostique a été analysée dans Stata 16.0 à l’aide du module hiérarchique midas. La sensibilité et la spécificité agrégées, ainsi que leurs intervalles de confiance à 95 % (IC), ont été estimées à l’aide d’un modèle à effets aléatoires bivarié. La performance diagnostique globale a été résumée par la construction d’une courbe ROC hiérarchique (HSROC) et le calcul de l’aire sous la courbe (AUC) correspondante. L’hétérogénéité entre les études a été examinée à l’aide du test Q de Cochran et de la statistique I², les valeurs de I² inférieures à 50 % ou les valeurs-P du test Q supérieures à 0,10 étant considérées comme indicatives d’une homogénéité acceptable. Afin d’explorer les sources potentielles d’hétérogénéité, des analyses de sous-groupes prédéfinies ont été menées selon les seuils de Ki-67, la modalité d’imagerie et le modèle de prédiction. La présence d’un effet-seuil a été évaluée en déterminant la corrélation de Spearman entre la sensibilité transformée en logit et le logit de (1 − spécificité). Un éventuel biais de publication a été évalué à l’aide du test d’asymétrie du graphique en entonnoir de Deeks. Sauf indication contraire, tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et la significativité statistique était définie comme P < 0,05.

Résultats

Caractéristiques des études incluses
Grâce à une recherche systématique dans des bases de données électroniques, 3 923 études ont été initialement identifiées pour examen. Après avoir exclu 2 032 doublons et 1 719 études non pertinentes, 172 articles ont fait l'objet d'une évaluation en texte intégral. Selon les critères d'inclusion et d'exclusion prédéfinis, 17 études^{13,14,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31} ont finalement été incluses dans la méta-analyse (Figure 1).

Les caractéristiques de base des études incluses sont résumées dans Tableau 1Ces 17 études comprenaient un total de 1 708 patients atteints de carcinome hépatocellulaire, parmi lesquels 962 présentaient une forte expression de Ki-67 et 746 une faible expression. Différentes valeurs seuils d'expression de Ki-67 ont été utilisées selon les études : 8 études ont retenu 10 %, tandis que les 9 autres ont utilisé des seuils distincts. >10 %, allant de 14 % à 50 % ; l'IRM était la source la plus fréquente de caractéristiques radiomiques (n = 9), suivie par l'échographie (n = 5) et la tomodensitométrie (n = 3). Dix études ont utilisé uniquement des caractéristiques radiomiques pour la prédiction de Ki-67, tandis que les 7 autres ont combiné caractéristiques radiomiques et cliniques afin de construire des modèles prédictifs. En ce qui concerne les techniques de modélisation, une régression logistique a été utilisée dans 14 études, et des modèles d'apprentissage automatique, incluant le vecteur de support (SVM, n = 2) et Xception (n = 1), ont été employés dans 3 études. Par ailleurs, 5 études avaient un dispositif prospectif et 12 étaient rétrospectives.

Valeur diagnostique des caractéristiques radiomiques pour prédire l'expression de Ki-67
Un total de 17 études évaluant la précision diagnostique des caractéristiques radiomiques pour prédire les niveaux d'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire ont été incluses. La méta-analyse à effets aléatoires a montré une sensibilité regroupée de 0,87 (IC à 95 % : 0,81–0,91) et une spécificité regroupée de 0,79 (IC à 95 % : 0,71–0,85) pour prédire une expression élevée de Ki-67. Une hétérogénéité significative a été observée entre les études (sensibilité : I² = 80,81 % ; spécificité : I² = 86,86 %), comme indiqué dans la Figure 2. Le coefficient de corrélation de Spearman était de −0,062 (P = 0,814), indiquant l'absence d'un effet-seuil statistiquement significatif. L'analyse SROC a donné une AUC de 0,90 (IC à 95 % : 0,87–0,93), indiquant une performance diagnostique regroupée élevée (Figure 3).

Valeurs seuils de Ki-67 et performance diagnostique
Dans le sous-groupe utilisant une valeur seuil de Ki-67 de 10 %, le modèle diagnostique basé sur la radiomique a démontré une forte performance, avec une sensibilité regroupée de 0,87 (IC à 95 % : 0,78–0,93), une spécificité de 0,76 (IC à 95 % : 0,60–0,87) et une AUC de 0,89 (IC à 95 % : 0,86–0,92), indiquant une précision diagnostique élevée à ce seuil (Figure 4 et Figure supplémentaire S1). Dans le sous-groupe avec des valeurs seuils de Ki-67 >10 %, le modèle a montré une sensibilité regroupée de 0,87 (IC à 95 % : 0,79–0,92), une spécificité de 0,80 (IC à 95 % : 0,71–0,86) et une AUC de 0,90 (IC à 95 % : 0,87–0,92) (Figure 5 et Figure supplémentaire S2).

Modalités d'imagerie et valeur diagnostique
Dans le sous-groupe utilisant des caractéristiques radiomiques dérivées de l'IRM, la sensibilité regroupée était de 0,86 (IC à 95 % : 0,77–0,92), la spécificité de 0,77 (IC à 95 % : 0,65–0,85) et l'AUC de 0,88 (IC à 95 % : 0,85–0,91), comme indiqué dans la Figure 6 et la Figure supplémentaire S3. Le sous-groupe fondé sur la radiomique en échographie a montré une sensibilité de 0,88 (IC à 95 % : 0,74–0,95), une spécificité de 0,81 (IC à 95 % : 0,61–0,92) et une AUC de 0,92 (IC à 95 % : 0,89–0,94) (Figure 7 et Figure supplémentaire S4). De plus, trois études ont utilisé des caractéristiques radiomiques basées sur le scanner^20,25,30 ; toutefois, en raison de la taille d'échantillon limitée, une méta-analyse n'a pas été réalisée pour ce sous-groupe. Ces études ont rapporté des sensibilités variant de 0,778 à 0,963, des spécificités de 0,75 à 0,877 et des valeurs d'AUC comprises entre 0,836 et 0,903 (Tableau 2).

Modèles prédictifs et performance diagnostique
Dans le sous-groupe utilisant des modèles de régression logistique, la sensibilité regroupée était de 0,86 (IC à 95 % : 0,79–0,90), la spécificité était de 0,78 (IC à 95 % : 0,68–0,85) et l'ASC était de 0,89 (IC à 95 % : 0,86–0,92) (Figure 8 et Figure supplémentaire S5). Ces estimations étaient similaires aux résultats globaux. De plus, trois études ont utilisé des modèles d'apprentissage automatique : deux ont employé des SVM^14,28, en rapportant des valeurs d'ASC de 0,94 et 0,986, des sensibilités de 0,95 et 0,973, et des spécificités de 0,91 et 0,8397, respectivement. Une étude a utilisé le modèle Xception²⁴, avec un ASC de 0,8, une sensibilité de 0,76 et une spécificité de 0,78 (Tableau 2).

Risque de biais
L'évaluation selon QUADAS-2 a indiqué que la plupart des domaines présentaient un risque de biais faible, bien que certains aient été jugés à risque élevé ou incertain en ce qui concerne la sélection des patients ainsi que le flux et le calendrier (Supplemental Figure S6 et Supplemental Figure S7). Le test d'asymétrie du graphique en embout de Deeks n'a révélé aucune preuve de biais de publication statistiquement significatif (P = 0.42) (Supplemental Figure S8).

Dans l'ensemble, les estimations regroupées indiquaient une performance diagnostique élevée pour la prédiction radiomique de l'expression de Ki-67, mais l'hétérogénéité importante entre les études limite la généralisabilité.

Disponibilité des données
Les données au niveau des études extraites des 17 études incluses et utilisées dans cette méta-analyse sont fournies dans le fichier supplémentaire 2.

Figure 1 : Organigramme de sélection des études. L'organigramme illustre la recherche bibliographique, l'examen des références, l'évaluation des critères d'éligibilité et le processus d'inclusion des études conformément aux directives PRISMA 2020. Abréviation : PRISMA = éléments préférés de rapport pour les revues systématiques et les méta-analyses. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 2 : Sensibilité et spécificité de la radiomique pour prédire l'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire. Les graphiques en forêt appariés montrent les estimations de sensibilité et de spécificité spécifiques à chaque étude ainsi que les estimations regroupées. Les carrés représentent les estimations individuelles par étude, les lignes horizontales représentent les intervalles de confiance à 95 %, et les losanges représentent les estimations regroupées. Abréviation : CI = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 3 : Performance diagnostique globale de la radiomique pour la prédiction de l'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire. La courbe SROC montre le point opérationnel synthétique (sensibilité, 0,87 ; spécificité, 0,79), le contour de confiance à 95 % et le contour de prédiction à 95 % ; la surface sous la courbe (AUC) était de 0,90. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; SROC = caractéristique d'efficacité de fonctionnement synthétique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 4 : Performance diagnostique du sous-groupe avec un seuil de Ki-67 fixé à 10 %. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

La courbe SROC montre la performance diagnostique des études utilisant un seuil de Ki-67 de 10 % ; la AUC était de 0,89. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; SROC = caractéristique d'efficacité de résumé.

Figure 5 : Performance diagnostique du sous-groupe avec des seuils de Ki-67 > 10 %. La courbe SROC illustre la performance diagnostique des études utilisant des seuils de Ki-67 > 10 % ; la AUC était de 0,90. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; SROC = caractéristique d'efficacité de résumé. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 6 : Performance diagnostique des modèles radiomiques basés sur l'IRM. La courbe SROC illustre la performance diagnostique regroupée des caractéristiques radiomiques dérivées de l'IRM ; la surface sous la courbe (AUC) était de 0,88. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; IRM = imagerie par résonance magnétique ; SROC = caractéristique opérationnelle de réception synthétique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 7 : Performance diagnostique des modèles radiomiques basés sur l'échographie. La courbe SROC illustre la performance diagnostique regroupée des caractéristiques radiomiques obtenues par échographie ; la surface sous la courbe (AUC) était de 0,92. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; SROC = caractéristique opérationnelle de réception synthétique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 8 : Performance diagnostique des modèles de régression logistique. La courbe SROC illustre la performance diagnostique regroupée des modèles radiomiques construits à l’aide d’une régression logistique ; la surface sous la courbe (AUC) était de 0,89. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; SROC = caractéristique d’efficacité de fonctionnement résumée. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Étude

Conception de l'étude

Taille de l'échantillon

Âge

Hommes (%)

Modalité d'imagerie

Jeu de caractéristiques

Modèle de prédiction

Segmentation

Validation

Seuil de Ki-67

Ki-67 élevé

Ki-67 faible

Hu, 2017

Rétrospective

57

54,23 ± 11,13

78,95

MRI

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

41

16

Yao, 2018

Rétrospective

44

55,5 ± 10,4

42,37

Échographie

Radiomique

SVM

Manuelle

Validation interne

25 %

23

21

Chen, 2020

Rétrospective

180

51,22 ± 10,38

82,8

MRI

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

50 %

34

146

Ye, 2019

Prospective

89

50,72 ± 11,40

76,4

MRI

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

15 %

49

40

Ye, 2020

Prospective

103

50,90 ± 11,93

77,67

MRI

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

73

30

Wu, 2020

Rétrospective

74

58,61

81,08

CT

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

54

20

Shi, 2020

Prospective

52

55,7 ± 12,8

75.

MRI

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

35

17

Fan, 2021

Rétrospective

103

61,0 (50,3–68,0)

76,7

MRI

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

14 %

80

23

Jing, 2021

Rétrospective

81

53,52

76,54

MRI

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

67

14

Hu, 2022

Rétrospective

87

59,38 ± 11,13

88,51

MRI

Radiomique

Xception

Manuelle

Validation interne

20 %

40

47

Wu, 2022

Rétrospective

120

58,12

90.

CT

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

20 %

63

57

Dong, 2022

Prospective

60

59,35 ± 10,07

77,2

Échographie

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

10 %

37

23

Liu, 2022

Rétrospective

73

>55 ans : 71 %

87,7

MRI

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

25 %

35

38

Zhang, 2023

Rétrospective

168

57,0 (49,0–64,0)

81,5

Échographie

Radiomique et facteurs cliniques

SVM

Manuelle

Validation interne

10 %

131

37

Huang, 2022

Prospective

120

55,2 ± 11,2

92,5

Échographie

Radiomique

Modèle de régression logistique

Manuelle

Aucune validation

10 %

36

84

Zhao, 2023

Rétrospective

120

56,55 ± 9,53

87,5

CT

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

14 %

71

49

Zhang, 2024

Rétrospective

177

55,2 ± 11,4

86,4

Échographie

Radiomique et facteurs cliniques

Modèle de régression logistique

Manuelle

Validation interne

20 %

93

84

Tableau 1 : Caractéristiques de base des études incluses. Caractéristiques des 17 études, incluant le plan d'étude, la taille de l'échantillon, la modalité d'imagerie, l'ensemble de caractéristiques, le modèle de prédiction, la segmentation, la validation, le seuil de Ki-67 et les effectifs par groupe d'expression. Abréviations : CT = tomographie computed ; MRI = imagerie par résonance magnétique ; SVM = machine à vecteurs de support.

Sous-groupe	Référence	Sensibilité	Spécificité	AUC
CT	20	0.963	0.75	0.836
CT	25	0.778	0.877	0.884 (95 % CI, 0,813–0,936)
CT	30	0.86	0.79	0.903 (95 % CI, 0,849–0,956)
Modèle d'apprentissage automatique	14	0.95	0.91	0.94
Modèle d'apprentissage automatique	24	0.76	0.78	0.8
Modèle d'apprentissage automatique	28	0.973	0.8397	0.986 (95 % CI, 0,955–0,998)

Tableau 2 : Performances diagnostiques des modèles radiomiques basés sur le scanner et des modèles avancés d'apprentissage automatique. Valeurs de sensibilité, de spécificité et de la surface sous la courbe (AUC) rapportées par les études individuelles basées sur le scanner et les études avancées d'apprentissage automatique. Abréviations : AUC = aire sous la courbe ; CI = intervalle de confiance ; CT = tomographie computérisée.

Figure supplémentaire S1 : Sensibilité et spécificité dans le sous-groupe avec un seuil de Ki-67 fixé à 10 %. Des graphiques en forêt appariés montrent les estimations spécifiques à chaque étude ainsi que les estimations regroupées, avec des IC à 95 %. Abréviation : IC = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S2 : Sensibilité et spécificité dans le sous-groupe avec des seuils de Ki-67 > 10 %. Les graphiques en forêt appariés montrent les estimations spécifiques à chaque étude et les estimations regroupées avec des IC à 95 %. Abréviation : IC = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S3 : Sensibilité et spécificité des modèles radiomiques basés sur l'IRM. Les graphiques en forêt appariés montrent les estimations spécifiques à chaque étude et les estimations regroupées avec des IC à 95 %. Abréviations : IC = intervalle de confiance ; IRM = imagerie par résonance magnétique. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S4 : Sensibilité et spécificité des modèles radiomiques basés sur l'échographie. Les graphiques en forêt appariés montrent les estimations spécifiques à chaque étude et les estimations regroupées avec des IC à 95 %. Abréviation : IC = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S5 : Sensibilité et spécificité des modèles de régression logistique. Les graphiques en forêt appariés montrent les estimations spécifiques à chaque étude et les estimations regroupées avec des IC à 95 %. Abréviation : IC = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S6 : Graphique de la qualité méthodologique. Le graphique montre les proportions d'études classées comme présentant un risque faible, incertain ou élevé de biais et des préoccupations concernant l'applicabilité dans chaque domaine de QUADAS-2. Abréviation : QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S7 : Résumé de la qualité méthodologique. Le résumé au niveau des études indique des évaluations faibles, incertaines ou élevées pour le risque de biais et les préoccupations concernant l'applicabilité dans chaque domaine de QUADAS-2. Abréviation : QUADAS-2 = Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S8 : Évaluation du biais de publication. Le test d'asymétrie du graphique en entonnoir de Deeks montre la relation entre la racine carrée inverse de la taille effective de l'échantillon (ESS) et le rapport de cotes diagnostique (DOR) ; P = 0,42. Abréviations : DOR = rapport de cotes diagnostique ; ESS = taille effective de l'échantillon. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 1 : Liste de contrôle PRISMA 2020. La liste de contrôle remplie documente la conformité au rapport pour la revue systématique et la méta-analyse diagnostique. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Fichier supplémentaire 2 : Données extraites utilisées pour la méta-analyse diagnostique. Le classeur contient les données extraites au niveau des études, y compris les caractéristiques des patients, les détails des modèles et les valeurs de performance diagnostique utilisées pour les analyses regroupées. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Cette méta-analyse systématique a évalué la performance diagnostique des caractéristiques radiomiques pour prédire l'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire (HCC). La sensibilité regroupée était de 0,87, la spécificité regroupée de 0,79 et la surface sous la courbe (AUC) synthétique de 0,90. Bien que les estimations aient été globalement similaires entre les sous-groupes analysés, une hétérogénéité importante limite la généralisabilité des estimations regroupées. Ces résultats suggèrent que la radiomique pourrait compléter l'évaluation basée sur les tissus, mais son utilité clinique nécessite une validation supplémentaire.

La valeur diagnostique fondamentale de la prédiction non invasive des niveaux d'expression de Ki-67 basée sur la radiomique réside dans sa capacité à surmonter les limites inhérentes à la biopsie tissulaire, permettant ainsi la visualisation et la quantification des caractéristiques biologiques globales de la tumeur. En tant qu'indicateur clé de la prolifération cellulaire, l'expression de Ki-67 présente souvent une hétérogénéité importante au sein des tumeurs de carcinome hépatocellulaire (CHC) et entre différentes lésions. Un échantillon biopsique reflète uniquement l'état local de la zone prélevée, comportant un risque de sous-estimation³². Grâce à l'extraction et à l'analyse à haut débit de caractéristiques texturales, morphologiques et d'intensité provenant de toute la région tumorale, la radiomique peut capturer de manière plus complète cette hétérogénéité spatiale et représenter potentiellement mieux le statut prolifératif de la tumeur³³. En outre, cette étude a révélé que la radiomique fondée sur les modalités échographiques présentait une AUC regroupée élevée de 0,92, ce qui appelle à une interprétation prudente plutôt qu'à la considérer comme directement supérieure à l'IRM. Cette distinction est importante car les intervalles de confiance (IC) de ces deux modalités se chevauchent, et le nombre moindre de cohortes échographiques (n = 5) élargit naturellement les intervalles de prédiction sur le tracé SROC.

Plutôt que de démontrer une supériorité, ces résultats mettent en évidence les forces uniques et spécifiques à chaque modalité des différentes plates-formes d'imagerie. La performance diagnostique de la radiomique basée sur l'échographie pourrait être liée à la sensibilité de l'échographie avec contraste pour capter la perfusion microvasculaire et l'hémodynamique, des informations fonctionnelles étroitement associées à l'activité proliférative cellulaire³⁴. Bien que la radiomique basée sur l'échographie et celle basée sur l'IRM montrent toutes deux un potentiel diagnostique prometteur, des études comparatives directes à grande échelle sont nécessaires pour définir pleinement leur position clinique respective. Bien que le nombre limité d'études basées sur le scanner ait empêché une méta-analyse, les études individuelles ont également montré une tendance diagnostique favorable, avec des AUC rapportées comprises entre 0,836 et 0,903. Cela suggère la valeur clinique potentielle des caractéristiques radiomiques issues de différentes sources d'imagerie. La radiomique du scanner avec contraste pourrait capturer des altérations hémodynamiques à grande échelle et des variations de densité spatiale associées au remodelage microvasculaire et à la prolifération rapide des cellules tumorales. Ces résultats qualitatifs suggèrent que les caractéristiques texturales issues du scanner pourraient être utiles pour un profilage non invasif de Ki-67, notamment dans les contextes cliniques où le scanner multiphasique constitue la modalité d'imagerie principale pour la surveillance et la prise en charge du carcinome hépatocellulaire.

Il est à noter que cette étude a identifié plusieurs facteurs clés susceptibles d'influencer les performances diagnostiques des modèles. Premièrement, la variation des valeurs seuils d'expression de Ki-67 pourrait constituer une source importante d'hétérogénéité. Bien que le modèle ait montré une spécificité et une AUC légèrement plus élevées dans le sous-groupe avec un seuil >10 %, les performances entre les deux sous-groupes ne différaient pas de manière significative, et l'importance clinique de ces différences reste incertaine. À ce jour, une définition normalisée de l'expression élevée de Ki-67 fait défaut³⁵. Des études futures sont nécessaires pour établir des critères unifiés et valider davantage l'impact des différentes valeurs seuils sur l'efficacité prédictive des modèles radiomiques. Deuxièmement, le choix du mode d'imagerie influence considérablement l'extraction des caractéristiques et la construction du modèle. La capacité d'imagerie multiparamétrique de l'IRM et les caractéristiques d'amplification dynamique de l'échographie fournissent des informations biologiques complémentaires aux modèles. Enfin, le choix des algorithmes de modélisation prédictive a également affecté les performances. Les modèles de régression logistique sont actuellement prédominants en raison de leur interprétabilité et de leur stabilité. Toutefois, quelques études utilisant des algorithmes d'apprentissage automatique (par exemple, les SVM) ont rapporté des valeurs d'AUC exceptionnellement élevées, suggérant que des modèles non linéaires plus complexes pourraient mieux convenir à l'exploitation des relations de correspondance complexes entre les caractéristiques d'imagerie en haute dimension et l'expression de Ki-67. Néanmoins, le nombre de ces études est limité, et leurs résultats nécessitent une validation supplémentaire.

Bien que la superficie sous la courbe (AUC) résumée de 0,90 indique une performance diagnostique regroupée élevée, l'hétérogénéité importante des valeurs de sensibilité et de spécificité appelle à la prudence, car les estimations reflètent des moyennes plutôt qu'une métrique clinique universellement reproductible. Le modèle à effets aléatoires bivarié tient compte de la variance entre les études, mais ne supprime pas les différences cliniques et techniques existant entre celles-ci. Les flux de travail en radiomique sont sensibles aux variations des protocoles d'imagerie, des algorithmes de reconstruction et du matériel des appareils d'imagerie, et les différences de champ magnétique, d'épaisseur de coupe et de systèmes d'échographie peuvent avoir contribué à l'hétérogénéité observée. Le respect des recommandations de l'Image Biomarker Standardization Initiative est essentiel pour améliorer la reproductibilité technique³⁶. Une préparation normalisée des données, incluant la rééchantillonnage isotrope des voxels et la normalisation des intensités, associée à une harmonisation des caractéristiques après extraction³⁷, pourrait améliorer la généralisabilité entre centres. Les futures études prospectives devraient accorder la priorité à ces étapes d'harmonisation méthodologique.

Pour combler le fossé entre la recherche méthodologique et l'utilité clinique, il est essentiel de définir la valeur ajoutée des modèles radiomiques par rapport aux biomarqueurs cliniques et d'imagerie conventionnels. Actuellement, des prédicteurs établis tels que les taux sériques d'alpha-foetoprotéine et la morphologie macroscopique de la tumeur, incluant la taille de la tumeur et l'état des marges, constituent des éléments standards de la prise de décision clinique dans le carcinome hépatocellulaire (HCC)³⁸. Toutefois, ces marqueurs conventionnels reflètent principalement la charge tumorale systémique ou des altérations macrostructurales. En revanche, la radiomique extrait des caractéristiques numériques multidimensionnelles et sous-visuelles qui quantifient l'hétérogénéité spatiale au niveau des pixels, ce qui est biologiquement lié à la prolifération cellulaire et à la densité tissulaire. Plutôt que de remplacer les standards diagnostiques cliniques existants, la valeur principale de la radiomique réside dans son intégration synergique. Des données antérieures ont indiqué que les modèles prédictifs combinant des signatures radiomiques avec des facteurs de risque cliniques conventionnels surpassent systématiquement les modèles basés uniquement sur les données cliniques ou uniquement sur la radiomique^18,22. Dans les flux de travail cliniques, cette approche intégrée pourrait servir d'outil de stratification du risque non invasif. Par exemple, chez les patients dont le profil clinique est ambigu, un modèle combiné clinique–radiomique pourrait affiner l'évaluation préopératoire de l'expression de Ki-67, guidant ainsi l'évaluation complémentaire et la planification du traitement ; une validation prospective est nécessaire avant que de tels modèles ne puissent orienter les décisions cliniques.

La traduction clinique est également limitée par un surajustement dans des espaces de caractéristiques de haute dimension, une validation externe indépendante multicentrique limitée et une interprétabilité restreinte des modèles. La majorité des études incluses ont utilisé une régression logistique, tandis qu’un petit nombre ont employé des approches non linéaires d’apprentissage automatique ou d’apprentissage profond. Les valeurs élevées de la surface sous la courbe (AUC) rapportées par ces cohortes exploratoires suggèrent que des modèles avancés méritent des investigations supplémentaires, mais le nombre restreint d’études n’établit pas un plafond de performance ni une supériorité par rapport à la régression logistique. Des approches d’intelligence artificielle explicables pourraient améliorer l’interprétabilité des futurs modèles. Cette méta-analyse a regroupé des modèles basés uniquement sur la radiomique et des modèles combinant données cliniques et radiomiques, reflétant ainsi la littérature actuelle mais introduisant une hétérogénéité méthodologique. Les études futures devraient rapporter séparément ces approches et les valider externement.

Cette étude présente également plusieurs limites. Premièrement, les cohortes incluses provenaient presque exclusivement d'institutions chinoises, ce qui introduit des biais géographiques et étiologiques potentiels. La pathogenèse du carcinome hépatocellulaire en Asie de l'Est étant largement dominée par l'infection chronique par le virus de l'hépatite B, alors que les populations occidentales présentent une prévalence plus élevée du virus de l'hépatite C, de l'abus d'alcool et de la stéatohépatite non alcoolique, la généralisation clinique de ces modèles basés sur la radiomique à d'autres contextes de santé mondiale reste à confirmer pleinement. Deuxièmement, les études incluses étaient principalement de conception rétrospective et majoritairement monocentriques ; bien que l'évaluation QUADAS-2 ait indiqué un risque global faible de biais, un biais de sélection et un biais de mesure restent possibles. Les critères d'interprétation du Ki-67 n'étaient pas entièrement uniformisés entre les études, et les valeurs seuils choisies variaient considérablement (de 10 % à 50 %). Bien que les estimations par sous-groupe aient été similaires, cette variabilité pourrait néanmoins nuire à la comparabilité des résultats. De plus, les différences concernant les paramètres d'acquisition, l'épaisseur des coupes et les algorithmes de reconstruction entre différents équipements d'imagerie n'ont pas été standardisées ni corrigées. Bien que les chaînes d'analyse en radiomique incluent généralement des étapes de standardisation des caractéristiques, l'absence d'uniformité dans les protocoles d'acquisition constitue toujours un défi majeur affectant la reproductibilité des caractéristiques et la généralisabilité des modèles. Enfin, le faible nombre d'études utilisant des modèles d'apprentissage automatique a limité les conclusions comparatives quant à la supériorité de différents algorithmes. Des études prospectives multicentriques à grande échelle sont nécessaires à l'avenir. Sur la base de protocoles d'acquisition d'images unifiés et de normes de détection du Ki-67 harmonisées, ces études devraient approfondir l'exploration de modèles prédictifs intégrant des étiquettes cliniques et radiomiques et utiliser des architectures d'apprentissage profond plus avancées afin de faciliter la transition de la radiomique de la recherche méthodologique vers un outil utile en clinique.

Cette méta-analyse synthétise les données actuelles sur la radiomique pour prédire l'expression de Ki-67 dans le carcinome hépatocellulaire (HCC). Les modèles radiomiques ont montré une performance diagnostique groupée élevée, mais une hétérogénéité importante entre les études, des conceptions majoritairement rétrospectives monocentriques et une validation externe limitée restreignent l'interprétation clinique. Les résultats soutiennent une évaluation supplémentaire de la radiomique comme complément potentiel à l'évaluation histopathologique ; ils n'établissent toutefois pas son utilité clinique. Des études prospectives multicentriques utilisant des protocoles d'imagerie standardisés et une évaluation standardisée de Ki-67 sont nécessaires pour évaluer la généralisabilité et l'application clinique.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Gestionnaire de revues	Centre Cochrane Nordique	Version 5.3	Évaluation et cartographie du risque de biais
Stata	StataCorp	Version 16.0	Méta-analyse diagnostique utilisant le module midas