Procédure opérationnelle actuelle (COP) pour le traitement des malformations vasculaires à flux lent avec électrosclérothérapie à la bléomycine (BEST)

Résumé

L’électrosclérothérapie par bléomycine (BEST) améliore l’activité intralésionnelle de la bléomycine grâce à une électroporation réversible à l’aide d’un générateur d’impulsions électriques. Ce protocole décrit les paramètres de sélection, de préparation, de dosage, de placement des électrodes et d’électroporation du patient afin de standardiser le BEST pour le traitement des malformations vasculaires à flux lent.

Résumé

L’électrosclérothérapie par la bléomycine (BEST) est un traitement émergent et peu invasif pour traiter les malformations vasculaires à flux lent. Après l’administration intralésionale de la bléomycine, une électroporation réversible est appliquée pour améliorer l’absorption du médicament et prolonger l’exposition locale grâce à un effet de verrouillage vasculaire et à une perturbation endothéliale. La procédure repose sur les principes de l’électrochimiothérapie, qui ont montré une sensibilité sélective à l’endothélium dysplasique et prolifératif. L’expérience clinique indique que BEST permet une réduction efficace des lésions grâce à des doses cumulées plus faibles de bléomycine et à moins de séances de traitement comparé à la sclérothérapie conventionnelle par bléomycine.

Cet article présente un protocole standardisé basé sur la procédure opérationnelle actuelle (COP) développée par le Réseau international pour le partage des pratiques d’électrochimiothérapie (InspECT) et les centres collaborateurs. Les sections couvrent la sélection du patient, l’imagerie pré-traitement, les considérations d’anesthésie, l’accès aux lésions, la préparation du médicament, le dosage optimal, la sélection des électrodes, les paramètres électriques et les soins post-procéduraux. Le protocole prend en compte les interventions guidées par échographie et utilise les paramètres européens de procédures opérationnelles d’électrochimiothérapie (ESOPE) validés par le cliniporateur.

BEST est particulièrement adapté aux malformations veineuses, lymphatiques, capillaires et mixtes à flux lent où l’injection intralésionnelle et le placement sûr d’électrodes sont possibles. La méthode offre des bénéfices pour les lésions primaires, résistantes ou récurrentes et peut réduire significativement la charge de la maladie. Ce protocole vise à faciliter la mise en œuvre reproductible de BEST dans les centres cliniques et sert de base pour un affinement futur vers une procédure opérationnelle standard (SOP) pleinement validée.

Introduction

Les malformations vasculaires à flux lent sont des anomalies vasculaires bénignes, généralement causées par des mutations mosaïques somatiques perturbant la signalisation endothéliale. Dans les malformations veineuses, ces mutations affectent le plus souvent PIK3CA ou TEK/TIE2 et entraînent une dysrégulation de l’axe PI3K/AKT/mTOR. Ces mutations altèrent la morphogenèse endothéliale, la maturation des vaisseaux et la stabilité vasculaire, entraînant des canaux vasculaires dysplasiques et dilatés. Les thérapies conventionnelles – y compris la sclérothérapie, la thérapie au laser et la chirurgie – nécessitent souvent des interventions répétées et peuvent comporter des risques de cicatrices, de réponse incomplète ou^{de récidive} 1,2,3,4,5.

L’électroporation réversible a prouvé son utilité en oncologie (électrochimiothérapie), où les champs électriques pulsés perméabilisent transitoirement les membranes cellulaires, augmentant la délivrance intracellulaire de chimiothérapeutiques tels que la bléomycine 6,7,8,9,10. L’électrochimiothérapie induit deux effets vasculaires clés : l’arrêt temporaire du flux sanguin (verrouillage vasculaire), qui prolonge le temps de contact intralésionnel avec le médicament, et une perturbation endothéliale sélective due à une augmentation de l’absorption intracellulaire des médicaments. Les vaisseaux tumoraux et malformations ont une activité proliférative plus élevée que la vasculature normale, ce qui les rend plus sensibles à ces^effets 11,12,13.

L’électrosclérothérapie par bléomycine (BEST) applique ce principe aux malformations vasculaires en combinant la bléomycine intralésionnelle avec une délivrance d’impulsions contrôlée en utilisant le générateur d’impulsions électriques et un générateur d’impulsions électriques spécifique. BEST a montré une efficacité et une sécurité prometteuses en tant que traitement mini-invasif, permettant une réduction substantielle des lésions et une amélioration des symptômes grâce à des doses plus faibles de bléomycine et moins d’effets secondaires comparés aux thérapies conventionnelles, bien que d’autres études soient nécessaires pour établir son rôle de traitement de première^{intention 14}. Les séries de cas démontrent une forte efficacité clinique et une fréquence de traitement réduite, même dans les lésions résistantes au traitement. Cependant, de nombreuses études ont été menées avant le développement de la COP, avec de larges variations dans la pratique clinique, limitant l’adoption et la reproductibilité plus larges de BEST^{15, 16, 17}.

Cet article présente un protocole structuré et reproductible pour BEST, cherchant à permettre une application clinique cohérente.

Protocole

Le protocole a été approuvé par le Comité national d’éthique médicale et l’Agence pour les produits médicinaux et dispositifs médicaux de la République de Slovénie (CTIS n° : 2025-524123-45-00).

1. Évaluation et préparation du patient

1. Évaluez l’éligibilité.
   1. Confirmer le diagnostic de malformation vasculaire à flux lent chez l’adulte (veineux, lymphatiques, capillaires ou mixtes) via l’histoire clinique et l’examen, la présentation clinique, ainsi que l’échographie et/ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
   2. Évaluer l’adéquation à l’injection intralésionnelle et à la pose d’électrodes. Considérez la taille, la profondeur et la géométrie de la lésion sans vaisseaux majeurs ni nerfs sur la trajectoire immédiate.
2. Excluez les contre-indications.
   1. Exclure la grossesse, la lactation, l’hypersensibilité à la bléomycine et une exposition excessive antérieure (>100 000 UI chez les adultes ; >1300 UI/kg).
   2. Évaluer le risque pulmonaire par examen clinique (référence à la pneumologie si nécessaire) :
      1. Évaluer le risque pulmonaire chez les adultes ayant déjà été exposés à la bléomycine avec une dose cumulative supérieure à 100 000 UI. En cas de troubles respiratoires anormaux ou de pathologie thoracique (y compris un COVID sévère ou long antérieur), consultez un pneumologue ; Apportez des soins particuliers et peut être nécessaire de contra-indiquer une exposition à la bléomycine.
      2. Évaluer la présence d’une infection pulmonaire aiguë ou d’une réduction sévère de la fonction pulmonaire.
      3. Évaluer la toxicité pulmonaire liée à la bléomycine ou une diminution de la fonction pulmonaire, ce qui peut indiquer une toxicité pulmonaire liée à la bléomycine.
3. Imagerie pré-procédure
   1. Utilisez l’échographie (paramètres dépendants de la lésion, principalement transducteur à réseau linéaire) pour cartographier la structure de la lésion et l’état du flux.

2. Anesthésie et positionnement du patient

1. Choisissez l’anesthésie.
   1. Je préfère l’anesthésie générale en raison de l’inconfort causé par les impulsions électriques.
   2. Appliquez des autocollants électrocardiographiques (ECG) sur les aisselles et le pied ; Si possible, utilisez une faible quantité de ruban chirurgical pour éviter les adhésifs inutiles afin de minimiser l’hyperpigmentation liée à la bléomycine.
   3. Réduisez le FiO₂ à <30 % après l’administration de bléomycine lorsque possible selon le protocole de l’anesthésiste.
2. Prenez des précautions particulières.
   1. Utilisez la synchronisation ECG sur l’appareil lors du traitement près de la paroi thoracique gauche.
      Évitez de frotter toute partie du corps qui favorise l’hyperpigmentation.

3. Préparation de la bléomycine

1. Préparez la solution médicamenteuse.
   1. Reconstituer la bléomycine à 1000 UI/mL avec 0,9 % de NaCl.
   2. Pour une administration guidée par fluoroscopie, diluez 1 part de bléomycine avec 3 parts de milieu contrastant (concentration finale donc 250 UI/mL).
2. Déterminez la dose.
   1. Ajustez la dose au diamètre de la lésion (le plus long) :
      <1 cm : jusqu’à 500 UI
      –3 cm : 500–1 000 UI
      –5 cm : 1000–2 000 UI
      >5 cm : 2 000–10 000 UI
      REMARQUE : Ne pas dépasser 10 000 UI/séance (adultes) ou 200 UI/kg. Dose à vie : ≤100 000 UI chez les adultes ; ≤1300 UI/kg.

4. Injection intralésionnelle

1. Établissez l’access.
   1. Insérer des aiguilles dans tous les compartiments de la malformation (rangée d’aiguilles ou géométrie hexagonale, de 1 à 3 cm de profondeur selon la taille de la lésion).
   2. Confirmez la position intralésionnelle par opacification avec un contraste pour visualiser lors d’une imagerie par contraste par échographie. Évaluer la position de l’aiguille, le débit, les compartiments de la lésion et estimer le volume global de la lésion.
2. Injectez un médicament.
   1. Injectez lentement (manuellement) de la bléomycine diluée, en assurant le remplissage de tous les compartiments.
   2. Pour les lésions lymphatiques macrokystiques, aspirez les kystes avec une seringue avant l’injection.

5. Électroporation

1. Sélectionnez l’électrode.
   1. Utilisez des électrodes au doigt, linéaires (tension recommandée 400 V) ou hexagonales (tension recommandée 730) pour les lésions superficielles, selon la taille et la profondeur de la lésion (Figure 1).
   2. Utilisez de longues électrodes à aiguille en géométrie triangulaire ou quadratique pour les lésions profondes et plus larges ; espacement ≤3 cm, champ ≤1000 V/cm, ou une seule électrode bipolaire (≤1000 V).
2. Délivrer des impulsions
   1. Commencez immédiatement à administrer des impulsions, dans les minutes (1 à 3 minutes) après l’injection intralésionnelle de bléomycine.
   2. Évitez les zones d’électroporation qui se chevauchent afin de réduire le risque involontaire d’électroporation irréversible et de nécrose ou d’hyperpigmentation.
   3. Dans les malformations veineuses, commencez à percer la zone de drainage et progressez hors de celle-ci.
   4. Après l’accouchement du pouls, appliquez une pression pour réduire le saignement (si nécessaire). Utilisez de la gaze ou du coton stériles et placez-les directement sur la zone.

6. Soins post-opératoires

1. Surveillez toute atteinte des voies respiratoires, gonflement et douleur (24h).
   REMARQUE : Considérez la prophylaxie de l’héparine à faible poids moléculaire selon le protocole local, en particulier dans les malformations veineuses de gros volume. Proposez un traitement analgésique si nécessaire. Les analgésies post-procédurales consistaient en des AINS intraveineux et de l’acétaminophène oral selon les besoins.

7. Suivi

1. Programmez une IRM de suivi entre 3 et 6 mois ; Répétez les traitements si nécessaire à des intervalles de 12 semaines ≥.
2. Dans la pneumonite acute de la bléomycine suspectée, qui se manifeste généralement par une dyspnée progressive, une toux sèche et une faible fièvre, ainsi que par une tachypnée, une hypoxémie, de la fatigue et de fines crépitements inspiratoires lors de l’auscultation pulmonaire, administrez rapidement des corticostéroïdes à forte dose.

Résultats

Le traitement d’une malformation vasculaire dans la partie inférieure du muscle triceps du bras gauche d’une femme de 22 ans a été réalisé à l’aide de BEST conformément au COP¹⁵ publié. Avant le traitement, le patient a subi une évaluation clinique complète et une imagerie, incluant une IRM, afin de déterminer l’étendue, la localisation anatomique et les caractéristiques structurales de la malformation vasculaire (Figure 2). La malformation était relativement grande, mesurant 47 mm × 25 mm × 85 mm. La procédure a été réalisée dans des conditions aseptiques, avec une anesthésie adaptée à l’âge du patient conformément aux directives de la COP.

De la bléomycine à une dose de 1 000 UI/mL a été préparée, et une partie a été diluée en 3 parties d’agent contrastant. La bléomycine (1 mg) a ensuite été administrée intralésionnellement sous conseils d’imagerie afin d’assurer un placement précis de l’aiguille et une distribution homogène du médicament au sein de la malformation. Après l’injection de bléomycine, des électrodes en rangée d’aiguilles (N-30-4B) ont été positionnées dans la zone traitée. Par la suite, huit applications d’impulsions électriques ont été réalisées.

Après le traitement, le patient a été soigneusement surveillé avec une attention particulière aux événements indésirables liés à la procédure pendant 24 heures et a ensuite été libéré de l’hôpital. Une IRM de suivi a été réalisée 3 mois après le traitement et a servi à évaluer la réponse thérapeutique en évaluant les modifications du volume et de la structure interne de la lésion.

BEST démontre une efficacité substantielle dans la prise en charge des malformations vasculaires, comme en témoignent des réductions marquées du volume des lésions et des symptômes cliniques associés. Dans la présentation illustrée du protocole chez un patient présentant une malformation veineuse du bras gauche, l’imagerie avant traitement montre une lésion étendue, tandis qu’une IRM de suivi réalisée trois mois après le BEST révèle une diminution marquée de la taille de la lésion ; Le calcul a montré une réduction de 70 % du volume de la lésion. Cette réponse indique que BEST est efficace pour induire la régression des malformations vasculaires dans un délai relativement court, soulignant son potentiel thérapeutique en tant que traitement mini-invasif.

Figure 1 : Type d’électrodes utilisées pour BEST. (A) électrodes du doigt, (B) linéaires, ou (C) hexagonales. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Figure 2 : Efficacité de BEST dans la prise en charge des malformations vasculaires. Traitement d’une malformation veineuse dans la partie inférieure du muscle triceps, bras gauche. L’image de gauche montre la malformation vasculaire avant BEST, tandis que l’image IRM de droite montre la malformation vasculaire 3 mois après le traitement. Une réduction significative du volume des lésions. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Discussion

Le protocole standardise BEST pour le traitement des malformations vasculaires à flux lent en intégrant les principes de l’électrochimiothérapie avec la sclérothérapie guidée par image dans un flux de travail clinique reproductible.

Les étapes clés de la procédure sont cruciales pour obtenir des résultats thérapeutiques cohérents. Une imagerie préprocédurale précise utilisant l’échographie et l’IRM est essentielle pour définir l’étendue des lésions, la compartimentation, le drainage veineux et la proximité des structures anatomiques critiques, permettant ainsi une planification appropriée du traitement et un placement sûr des électrodes. Tout aussi importante est la distribution homogène intralésionnelle de la bléomycine dans tous les compartiments de la lésion avant l’électroporation. Une distribution incomplète des médicaments peut entraîner une couverture hétérogène des champs électriques et une exposition endothéliale sous-optimale à la bléomycine, réduisant finalement l’efficacité du traitement. La délivrance immédiate ou quasi immédiate de l’impulsion après injection est une autre étape cruciale, car l’électroporation augmente transitoirement la perméabilité membranaire, renforçant l’absorption intracellulaire de la bléomycine tout en induisant simultanément un effet de verrouillage vasculaire qui prolonge la rétention locale du médicament. Une géométrie correcte des électrodes, un espacement et l’évitement d’un chevauchement excessif entre les zones électroporées sont également nécessaires pour minimiser le risque d’électroporation irréversible, de nécrose tissulaire, de saignement ou d’hyperpigmentation post-traitement. Des études antérieures sur l’électrochimiothérapie ont démontré que la distribution du champ électrique influence de manière critique la sélectivité thérapeutique et la réponse^tissulaire 5,6,7,8,9.

Plusieurs modifications techniques et stratégies de dépannage peuvent être nécessaires selon le type de lésion, la profondeur et la localisation anatomique. Les malformations superficielles et plus petites peuvent généralement être traitées à l’aide d’électrodes au doigt ou linéaires, tandis que les lésions plus profondes ou plus étendues nécessitent de longues électrodes à aiguille disposées en géométries triangulaires ou hexagonales pour assurer une couverture adéquate du champ électrique. Pour les malformations lymphatiques macrokystiques, l’aspiration de liquide kystique avant administration de bléomycine améliore la distribution du médicament et réduit la dilution dans les compartiments kystiques. La visualisation guidée par échographie ou fluoroscopie de la distribution du contraste est particulièrement importante dans les lésions complexes ou septuaires, où un plombage incomplet peut nécessiter un repositionnement de l’aiguille ou des points d’accès supplémentaires. Le dépannage pendant la procédure peut également inclure la prise en charge des fuites intralésionnelles, des saignements transitoires après le retrait de l’électrode, une couverture insuffisante de l’électroporation ou un œdème lié à la procédure. Appliquer une pression manuelle douce avec une gaze stérile après l’accouchement du pouls peut réduire les saignements provenant des zones de ponction, tandis que le gonflement post-procédural peut généralement être contrôlé par des analgésiques, des corticostéroïdes ou des soins de soutien, selon l’emplacement et la gravité de la lésion^3,4,10,11.

Malgré des résultats cliniques prometteurs, BEST présente plusieurs limites qui doivent être reconnues. La procédure nécessite une expertise en imagerie des anomalies vasculaires, en accès percutané et en thérapies basées sur l’électroporation. Les malformations grandes, diffuses ou anatomiquement inaccessibles peuvent être difficiles à couvrir entièrement avec des électrodes, ce qui peut entraîner des réponses de traitement incomplètes. Bien que l’électroporation permette de réduire les doses cumulatives de bleomycine par rapport à la sclérothérapie conventionnelle, l’exposition cumulative à vie à la bléomycine reste une considération de sécurité importante en raison du risque potentiel de toxicité pulmonaire. De plus, un œdème transitoire, une douleur, une décoloration cutanée ou une hyperpigmentation peuvent survenir, en particulier dans les lésions superficielles ou lorsque le chevauchement du champ électrique est excessif. Une autre limitation est l’absence actuelle d’études multicentriques prospectives randomisées comparant directement BEST aux thérapies établies. Les paramètres optimaux, incluant les seuils de couverture des impulsions électriques, les configurations d’électrodes, les intervalles de traitement et les doses minimales efficaces de bléomycine, restent également incomplètement définis et justifient une investigation plus^approfondie 4,5,6,7,8,9,10,11.

Comparé à la sclérothérapie conventionnelle, BEST offre plusieurs avantages importants. La sclérothérapie conventionnelle par bléomycine nécessite souvent des séances de traitement répétées car la diffusion passive du médicament dans l’endothélium dysplasique peut être limitée. En revanche, le BEST augmente considérablement l’absorption intracellulaire de la bléomycine et prolonge l’exposition locale au médicament grâce à des effets de verrouillage vasculaire transitoire, améliorant ainsi l’efficacité thérapeutique. Comparé à la sclérothérapie par éthanol, BEST peut réduire le risque de nécrose tissulaire sévère, de fibrose, de lésions nerveuses et de cicatrices. BEST représente également une alternative peu invasive à la chirurgie, en particulier pour les lésions dans des régions anatomiquement difficiles ou esthétiquement sensibles où la morbidité chirurgicale peut être importante. Il est important de noter que les premières études cliniques suggèrent que BEST pourrait être particulièrement bénéfique dans les malformations résistantes ou récurrentes à la thérapie qui ont mal répondu aux approches^{conventionnelles} 3,4,10,11.

Les développements futurs de BEST se concentreront probablement sur une optimisation et une personnalisation accrues de la prestation du traitement. De plus, de futures études translationnelles portant sur la biologie endothéliale, la perméabilité vasculaire et les réponses moléculaires à l’électroporation pourraient aider à définir les mécanismes qui déterminent la réponse au traitement et soutenir l’identification de biomarqueurs prédictifs. Ces études peuvent également clarifier si BEST peut être combiné avec des agents moléculaires ciblés agissant sur les voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR. Des études prospectives multicentriques plus larges, des protocoles de traitement standardisés et des analyses de suivi à long terme seront finalement nécessaires pour valider la sécurité, affiner les paramètres de traitement et établir que BEST est une modalité de traitement standardisée pour les malformations vasculaires.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Bléomycine medac	Medac		Médicament
Cliniporator VITAE	IGEA s.r.l.	IG0020B	Dispositif d'électroporation
Électrodes N-30-4B	IGEA s.r.l.	IG0E152	Électrode à aiguilles
Électrodes N-30-HG	IGEA s.r.l.	IG0E104	Électrode hexagonale
Électrodes F-20-NL	IGEA s.r.l.	IG0E380	Électrode à aiguilles
SonoVue	Électrodes F-20-NL	519526	Agent de contraste pour échographie à microbulles d'hexafluorure de soufre