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Article de méthode

Protocole NetDecoder pour la construction de réseaux d’interactions protéiques spécifiques au contexte à partir de données transcriptomiques utilisant la modélisation du flux d’information

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DOI :

10.3791/70869

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31 juillet 2026

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1Department of Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic College of Medicine and Science, 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, 4Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, Mayo Clinic

Dans cet article

Résumé

Ici, nous présentons un protocole pour utiliser NetDecoder, un outil de modélisation de réseau, afin de construire des réseaux d’interactions protéiques spécifiques au contexte et de construire des modèles d’utilité génique (GUM). En utilisant des données transcriptotiques, en combinaison avec des réseaux d’interactions protéine-protéine (PPI) sélectionnés, NetDecoder permet d’identifier des cibles et sous-réseaux clés.

Résumé

L’analyse d’expression différentielle est une technique couramment utilisée pour déterminer les cibles thérapeutiques potentielles, mais elle néglige la complexité des réseaux géniques à travers les voies biologiques. Souvent, des gènes fortement exprimés n’expliquent pas nécessairement les propriétés d’un phénotype biologique. NetDecoder, un outil de biologie des réseaux qui intègre des données transcriptomiques avec des réseaux d’interaction protéine-protéine (PPI) pour modéliser le flux d’information contextuel, l’utilité des gènes, les arêtes clés et les réseaux géniques utilisés différemment, a été développé pour répondre à cette limitation de l’analyse d’expression différentielle.

Ce protocole est un guide adapté aux débutants, étape par étape, pour utiliser NetDecoder, avec des directives complètes couvrant le prétraitement des données, l’exécution de NetDecoder et l’analyse des sorties. Le flux de travail comprend la configuration logicielle, la construction de réseaux et l’analyse de modélisation basée sur le flux afin de quantifier les différences entre gènes (nœuds) et interactions gène-gène (au niveau des bords) entre les conditions biologiques. Les résultats ainsi obtenus incluent des cibles et routeurs clés, des sous-réseaux à flux différentiel et des distributions de flux en périphérie, permettant d’identifier les gènes régulateurs clés et les voies associées à des états biologiques spécifiques. Après avoir suivi les étapes décrites, les chercheurs pourront mener des recherches indépendantes pour découvrir le flux phénotypique des gènes entre phénotypes en utilisant des données transcriptomiques et des réseaux IPP sélectionnés.

Introduction

La sélection des gènes et des voies associées à l’investigation thérapeutique est souvent pilotée par des analyses d’expressiondifférentielle 1. Cette méthode d’analyse est efficace pour déterminer comment l’expression génique diffère entre deux affections ou plus. Cependant, les gènes fonctionnent au sein de réseaux biologiques complexes et interconnectés, ce qui signifie que l’expression génique individuelle ne capture pas pleinement la manière dont les gènes interagissent dans un réseau et leurs relationsgène-gène 2. Les méthodes de propagation de réseaux intègrent l’expression génique avec les réseaux d’interactions pour identifier des gènes biologiquement importants qui pourraient être manqués par une expression différentielleseule 3. Les approches actuelles ne quantifient pas explicitement l’importance fonctionnelle des gènes ni la manière dont l’information biologique est redistribuée au sein des réseaux d’interactions protéine-protéine (IPP) à travers les conditions biologiques. Par conséquent, une méthode pour modéliser le comportement des réseaux spécifiques à chaque condition et quantifier les changements dans le flux d’information à travers les systèmes biologiques était nécessaire. Pour expliquer comment les gènes interagissent au sein d’un réseau biologique plus large, NetDecoder, une plateforme de biologie de réseau, a été développée pour découvrir les gènes présentant la plus grande différence de flux d’information entre les conditions. NetDecoder utilise un algorithme de flux guidé par les processus pour traduire les connaissances existantes du réseau humain PPI, en combinaison avec des données de séquençage d’ARN en masse, afin de construire un modèle d’interactions pilotées par le fluxd’information 4.

En utilisant les données de flux d’information pour les réseaux phénotypiques, un modèle d’utilité génique (GUM)5 peut être développé pour identifier les gènes à fort flux d’information comme ayant la plus grande utilité globale dans un réseau, indépendamment de leurs valeurs d’expression différentielles. Cette approche soutient des stratégies de priorisation et d’identification des cibles plus efficaces, fournissant des informations que l’analyse traditionnelle manque souvent. Contrairement aux méthodes traditionnelles basées sur l’expression différentielle ou les réseaux basés sur la corrélation, NetDecoder quantifie à la fois les changements du flux d’information du gène (niveau nœud) et d’interaction (niveau arête), permettant d’identifier des gènes fonctionnellement importants, même en l’absence de grands changements d’expression 4,5. NetDecoder est largement applicable aux ensembles de données de séquençage d’ARN en masse qui impliquent une analyse comparative entre deux conditions biologiques, permettant d’identifier les changements dans le flux d’information et l’organisation du réseau. Bien que NetDecoder supporte l’intégration d’autres ensembles de données omiques, y compris la protéomique et l’épigénomique, le protocole actuel démontre spécifiquement le flux de travail à partir de données transcriptomiques. Dans ces applications, les utilisateurs peuvent définir des gènes sources à partir de protéines ou de gènes régulés épigénétiquement, permettant d’initier une analyse du flux d’information à partir de ces caractéristiques moléculaires. Cette flexibilité permet d’intégrer des preuves multi-omiques dans des analyses basées sur des réseaux et facilite la découverte de mécanismes régulateurs inter-modaux sous-jacents aux différences phénotypiques.

Les plans d’étude courants impliquent des comparaisons binaires, incluant mais sans s’y limiter maladie versus conditions saines, répondants au traitement vs non-répondeurs, traitements médicamenteux, tests knockdowns ou knockouts versus expériences témoins, ainsi que des analyses des transitions d’état développemental ou cellulaire. L’objectif de ce protocole est d’illustrer un cadre reproductible pour appliquer NetDecoder afin de découvrir des gènes avec une influence modifiée du réseau à travers des conditions biologiques. Cela est réalisé grâce à des étapes faciles à suivre pour configurer et exécuter NetDecoder, ainsi que des exemples à suivre, ainsi que des techniques de dépannage de base, et des méthodes d’interprétation des résultats sont également présentées dans le protocole.

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Protocole

Cette étude a utilisé des ensembles de données de séquençage ARN disponibles publiquement et n’a pas impliqué directement des sujets humains ou animaux. Par conséquent, l’approbation du comité d’examen institutionnel et le consentement éclairé n’étaient pas requis.

REMARQUE : NetDecoder nécessite les fichiers d’entrée suivants : expression génique normalisée à travers deux conditions biologiques définies ; un fichier de métadonnées décrivant les conditions biologiques ; une liste des gènes sources pour la construction et la modélisation de réseaux ; un réseau d’interactions protéine-protéine (IPP) issu du domaine public ; et un réseau pondéré en arêtes (EWN) construit pour chaque condition biologique.

1. Préparation des données

  1. Récupérer les données d’expression et métadonnées du séquençage d’ARN en vrac
    1. Téléchargez les données de séquençage de l’ARN (matrice des décomptes bruts d’expression génique et des noms d’échantillons) et les métadonnées correspondantes (noms d’échantillons, conditions, etc.) depuis un dépôt public, tel que le Gene Expression Omnibus (GEO), ou utilisez des ensembles de données expérimentaux générés en laboratoire. Typiquement, il s’agit d’une matrice dans laquelle les lignes correspondent aux noms des gènes et les colonnes aux noms d’échantillons.
      REMARQUE : L’ensemble de données exemple utilisé pour démontrer ce protocole a été obtenu dans le dépôt de la National Omics Data Encyclopedia (NODE) (base de données BioSino) sous accession OEP0011056. Les utilisateurs peuvent substituer leurs propres ensembles de données de séquençage d’ARN en masse.
    2. Générer un fichier d’annotation d’échantillon (métadonnées) en incluant les noms d’échantillons et leurs groupes ou conditions associées ; Par exemple, « contrôle » et « maladie » sont des types de pathologies courants. Confirmez que les noms des échantillons correspondent entre les métadonnées et les fichiers d’expression.
  2. Données d’expression et métadonnées agrégées
    1. Assurez-vous que la matrice de données générée inclut les décomptes d’expression, les noms des gènes et un fichier de métadonnées avec les noms d’échantillons et les conditions. Si nécessaire, utilisez un package R tel que org. Hs.eg.db (humain) ou AnnotationDbi pour correspondre à différents identifiants génétiques.
    2. Supprimez les informations non essentielles du fichier de métadonnées en utilisant R ou un langage de programmation similaire.
    3. Combinez les informations des fichiers de nombre d’expressions en un seul fichier pour faciliter la manipulation.
  3. Données d’expression des filtres
    1. Pré-traiter la matrice de données d’expression génique en excluant les doublons géniques, les valeurs nulles (NA), les faibles expressions (<10 décomptes au total) et/ou les gènes à faible variance, etc.
  4. Prétraitement des données
    1. Normalisation du séquençage ARN et analyse différentielle de l’expression
      REMARQUE : Cette étape est l’une des deux approches (1.4.1) pour sélectionner des gènes pour la création d’un réseau pondéré en bordure (EWN) et la sélection des gènes sources (étapes 1.5–1.6) lors du début de l’analyse à partir des données de séquençage d’ARN en masse. En alternative, la correspondance de modèles basée sur la corrélation Pearson peut être utilisée en sautant à l’étape 1.4.3.
      1. Effectuez des conversions d’identification génique à ce stade en utilisant le paquet R, AnnotationDbi, en concurrence avec les paquets d’organismes individuels. NetDecoder utilise des symboles de gènes (c’est-à-dire l’identifiant génétique) correspondant à l’exemple de PPI.
      2. Effectuer la normalisation et l’analyse d’expression différentielle entre deux conditions en utilisant les paquets R limma, edgeR, DESeq2 ou des outils comparables.
      3. Si vous utilisez DESeq2, construisez un jeu de données DESeq en utilisant la fonction DESeqDataSetFromMatrix() avec une matrice de comptage (gènes et échantillons) et des métadonnées d’échantillon (conditions) en entrée.
      4. Utilisez la fonction DESeq() avec les paramètres par défaut sur l’objet créé à l’étape 1.4.1.3 pour calculer les valeurs d’expression différentielles.
      5. Enregistrez les résultats dans une matrice de données avec des identifiants de gènes (identifiant de gène) comme noms de lignes et des sorties clés incluant le changement de fold log2 (log2FC), la valeur p et la valeur p ajustée sous forme de colonnes.
      6. En option, filtrez les résultats par valeur p ajustée (<0,05) et/ou valeurs log2FC (par exemple : |log2FC| > 1) à l’aide de dplyr ou d’un outil comparable.
      7. Assurez-vous que toutes les listes de gènes traitées et les matrices de changement de fold log2 sont exportées sous forme de fichiers délimités par tabulation (.txt ou .csv) pour être saisies dans NetDecoder.
      8. Effectuer des comparaisons par paires pour l’étape 1.4.1 si plus de 2 conditions biologiques sont utilisées et obtenir des résultats par paires en utilisant la fonction results() de l’objet DESeq généré à l’étape 1.4.1.5.
    2. Normalisation de l’expression des microtableaux - Optionnelle
      REMARQUE : Si vous utilisez des données de micro-tableaux, effectuez cette étape pour la normalisation des données.
      1. Normalisez les données en ouvrant le script de normalisation NetDecoder (HuLiLab/NetDecoder_Example/raw_data/NetDecoder_normalize. R), accessible depuis https://github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main, dans une plateforme R-development et modifier la partie en italique pour qu’elle corresponde au répertoire de travail contenant les fichiers d’intensité cellulaire (CEL).
        setwd(~/NetDecoder_Example/raw_data/CEL_files)
    3. Correspondance de modèles - Optionnel
      REMARQUE : Il s’agit de la deuxième approche optionnelle si l’analyse différentielle de l’expression (telle qu’exposée aux étapes 1.1–1.4.1 de « Préparation des données ») n’est pas réalisée.
      1. Pour les données de séquençage ARN non traitées via limma, edgeR et DESeq2, effectuer la normalisation externe avant d’appliquer l’appariement des gabarits. Pour les données de micro-tableaux, utilisez directement les valeurs d’expression normalisées générées aux étapes 1.1–1.4.2.
      2. Choisissez la condition témoin comme modèle de base pour l’expression génique et comparez les valeurs normalisées d’expression génique de toutes les autres conditions d’intérêt.
      3. Calculez les coefficients de corrélation de Pearson entre le profil d’expression de chaque gène et le modèle sélectionné. Il est recommandé de conserver des gènes présentant des corrélations statistiquement significatives (p < 0,05) et un coefficient de corrélation absolu au-dessus d’un seuil défini par l’utilisateur (comme |r| > 0,7).
  5. Sélection des gènes sources
    REMARQUE : L’entrée pour cette étape consiste en la matrice d’expression génique normalisée développée aux étapes 1.1 à 1.4.
    1. Choisissez un ensemble de gènes significatifs à utiliser comme gènes sources. Pour les flux de travail basés sur des expressions différentielles, choisissez des seuils de valeur p ajustée et log2FC (comme la valeur p adj < 0,05 et |log2FC| > 2). Pour les flux de travail de correspondance de modèles, sélectionnez les gènes sources parmi les gènes significativement corrélés identifiés à l’étape 1.4.3.3 en utilisant les seuils de corrélation et de signification choisis. Des seuils doivent être choisis pour fournir environ 300 à 1 000 gènes pour la construction de réseaux en aval.
      REMARQUE : Les gènes sources sont l’endroit où le flux d’information commence et se propage à travers le réseau.
  6. Construisez un réseau pondéré par les arêtes (EWN) pour chaque phénotype
    REMARQUE : Les entrées suivantes sont requises pour cette étape : la matrice d’expression génique normalisée développée aux étapes 1.1–1.4 ; un réseau d’interaction protéine-protéine (PPI) formaté en liste d’arêtes (paires gèneA-gèneB) ; un fichier d’annotation d’échantillon (métadonnées) spécifiant les labels de conditions biologiques pour chaque échantillon. Le réseau PPI est partagé sous forme d’objet R et a été construit à partir de la base de données protéique iRefIndex. La version utilisée dans ce protocole inclut toutes les interactions directes, mais les auto-boucles et les multiples arêtes étaient exclues. Le réseau IPP contient 15 608 protéines et 180 044 interactions. Pour plus de détails, voir la section4 des méthodes NetDecoder.
    1. Ouvrez le script NetDecoder Edge Weighted Network (EWN) (HuLiLab/NetDecoder_Example/input/NetDecoder_Create_EWN. R, accessible depuis https :/github.com/HuLiLab/NetDecoder_Example/tree/main)4, sur une plateforme de développement R.
    2. Modifiez les parties du script, indiquées par des commentaires (et en italique ci-dessous), pour définir des chemins et fichiers d’entrée spécifiques à l’utilisateur pour le développement EWN.
      chemin <~/NetDecoder_Example/entrée/
      C’est le chemin vers le répertoire de travail
      expQuery <- get(load(« expBreastCancer_15Set2014.R »))
      Ceci est un exemple d’objet Rdata matrice d’expression normalisée
      stQuery < read.csv(« stBreastCancer.csv »)
      Voici les métadonnées d’exemple
    3. Filtrez la matrice d’expression pour ne conserver que les gènes présents dans le réseau PPI.
    4. Pour chaque condition, un sous-ensemble échantillonne par phénotype et calcule les corrélations gène-gène par paires sur toutes les arêtes définies dans le réseau PPI en utilisant la corrélation de Pearson. Calculez les corrélations à l’aide de la matrice d’expression traitée et normalisée générée à l’étape 1.4.
    5. Pour chaque paire de gènes, calculez le coefficient de corrélation, la corrélation absolue et la valeur p associée.
    6. Supprimez les cas incomplets (par exemple, les valeurs NA).
    7. Exportez un réseau pondéré en arêtes par condition sous forme de fichier délimité par tabulation (sans en-tête) avec les colonnes suivantes : protéine A, protéine B, abs_cor, cor et pvalue.
    8. Exécutez le script R pour créer des réseaux de co-expressions pour toutes les conditions pertinentes.

2. Installation et configuration de NetDecoder

  1. Télécharger NetDecoder
    1. Accédez au logiciel NetDecoder à (https://netdecoder.hulilab.org/#ver), en choisissant R ou Java.
  2. Installer le logiciel requis
    1. Installez Oracle JDK et R pour les environnements de travail/analyse.
    2. Installez les paquets R requis tels que listés dans la documentation NetDecoder, en utilisant Bioconductor (https://netdecoder.hulilab.org/#ver)4.
  3. Dépendances de téléchargement
    1. Téléchargez les dépendances nécessaires pour NetDecoder, qui incluent les données d’ontologie génique (accessibles depuis https://geneontology.org/docs/download-ontology/), ainsi que le guide de référence sur l’association génique (accessible depuis https://www.ebi.ac.uk/GOA/human_release).
  4. Configurez le répertoire de travail
    1. Déplacez tous les fichiers téléchargés (données d’expression, réseaux de co-expressions générés pour chaque condition, données d’ontologie génique et guide de référence d’association) dans un seul dossier, qui sera le répertoire de travail NetDecoder.
  5. Ajouter le dossier nécessaire
    1. Téléchargez le dossier NetDecoder (https://netdecoder.hulilab.org/wp-content/uploads/2025/07/NetDecoder_Example.zip) dans le répertoire de travail NetDecoder.
    2. Décompressez le dossier NetDecoder.

3. Exécution de NetDecoder

  1. Ouvre le script bash d’analyse
    1. Ouvrez un terminal sous GNU Bash et naviguez vers le répertoire de travail NetDecoder.
    2. Lance la commande nano NetDecoder_Analysis.sh pour ouvrir le script bash.
  2. Modifier les scripts
    NOTE : La plupart du code est déjà écrit. À cette étape, les paramètres requis sont spécifiés dans le script aux emplacements indiqués.
    1. Faites un court nom :
      Modifier la partie en italique pour qu’elle compare les conditions : monnomcourte= 'Your_shortname_here'
    2. Définir les chemins logiciels :
      Modifiez les trois définitions de chemin suivantes pour les suivre correctement en modifiant les parties en italique :
      JAVA="/votre/chemin/ici »
      export R="/ton/chemin/ici"
      alias R="/votre/chemin/ici »
    3. Définir le répertoire de travail :
      Modifier la partie en italique pour qu’elle devienne le répertoire de travail d’où tous les fichiers seront accessibles : INPUT_DIR="/your/path/here »
    4. Définir la bibliothèque NetDecoder :
      Modifiez la partie en italique pour qu’elle soit le chemin vers la bibliothèque NetDecoder installée à l’étape 2.4 depuis le fichier zip : LIB_DIR="/votre/chemin/ici/netdecoder_lib »
    5. Ontologie des gènes et chemins d’association :
      Modifier les parties en italique suivantes des deux répertoires vers les emplacements des ontologies/fichiers d’association des gènes préférés.
      SYMBOL=$LIB_DIR/gene_association_file
      GO=$INPUT_DIR/gene_ontology_fichier
    6. Définir les arguments d’entrée :
      Mettez à jour les parties en italique des cinq lignes suivantes selon les données, conformément aux instructions commentées trouvées dans le script de référence NetDecoder.
      geneList=$INPUT_DIR/gene_file
      state_trt=Condition traitée
      state_ref=Condition de référence
      PPI_trt=$INPUT_DIR/treated_co_expression_network_file
      PPI_ref=$INPUT_DIR/référence_co_expression_network_file
    7. Posez le bon décor :
      Retirez le commentaire (en supprimant le symbole #) de l’étape d’exécution souhaitée, puis recommentez-la une fois l’étape terminée. La première étape est gen_net_trt, suivie de gen_net_ref, puis de l’analyse et enfin de la collecte de la stade.
      Définissez la phase souhaitée à exécuter, en commençant par la première étape.
      #STAGE="gen_net_trt »
      #STAGE="gen_net_ref »
      #STAGE="analyse »
      #STAGE="collecter »
    8. Naviguez jusqu’au terminal principal de Bash :
      Appuyez sur Ctrl+X, puis sur Y, pour sauvegarder et quitter le script bash.
  3. Exécuter NetDecoder
    REMARQUE : Si elle s’exécute avec succès, les messages de journalisation apparaissent dans le terminal.
    1. Naviguez jusqu’au terminal et courez ./NetDecoder_Analysis.sh.
    2. Exécutez les étapes dans l’ordre indiqué à l’étape 3.2.7 jusqu’à ce que les quatre soient terminées individuellement.
  4. Résultats de récupération
    1. Naviguez vers les fichiers de sortie et les résumés graphiques.

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Résultats

Comme illustré à la Figure 1, NetDecoder fonctionne à travers un flux de travail structuré composé de traitement des données, de configuration réseau et d’analyse basée sur les flux, avec des sorties organisées en répertoires distincts correspondant à chaque étape du pipeline. Cette structure modulaire permet une validation systématique des résultats, garantissant que les résultats peuvent être retracés jusqu’à chaque étape de calcul et soutenant la reproduc...

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Discussion

Ce protocole décrit la mise en œuvre de NetDecoder, un cadre réseau-biologie qui intègre les données d’expression génique avec des réseaux d’interaction protéine-protéine (PPI) pour modéliser le flux d’information spécifique à chaque condition et prioriser les gènes en fonction de leur influence fonctionnelle au sein des systèmes biologiques. La réussite de cette méthode dépend de plusieurs étapes critiques, de choix méthodologiques soigneux et d’une interprétation appropriée des résulta...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun intérêt financier concurrent.
Les illustrations des figures 1 et 2 ont été créées avec BioRender (BioRender.com).

Remerciements

Ce travail a été soutenu par des subventions du Mayo Clinic Center for Biomedical Discovery, du Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center (NIH ; P30 CA015083), le Centre de signalisation cellulaire en gastroentérologie de la Mayo Clinic (NIH : P30DK084567), la Fondation Glenn pour la recherche médicale, la Fondation V pour la recherche sur le cancer (S.Z.), le programme de recherche sur la nutrition et l’obésité de la Mayo Clinic, le programme David F. et Margaret T. Grohne en immunologie et immunothérapie du cancer, Schmidt Sciences, Innovation et les National Institutes of Health (NIH ; U19AG74879, P50CA136393, R01CA240323, R03OD038392).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
AnnotationDbiBioconductorversion 1.68.0Annotation et cartographie des gènes
BioconductorBioconductorversion 3.19Cadre pour l'analyse des données transcriptomiques et écosystème de packages supportant DESeq2, edgeR, limma, AnnotationDbi, et les bases de données d'organismes, etc.
CytoscapeThe Cytoscape Consoritumversion 3.10.4Visualisation et analyse de réseau
DESeq2Bioconductorversion 1.46.0Analyse d'expression différentielle (avec modélisation binomiale négative)
dplyrPosit Software, PBC anciennement RStudio, PBCversion 1.1.4Manipulation et transformation des données
edgeRBioconductorversion 4.4.2Analyse d'expression différentielle basée sur les comptes
ggplot2Posit Software, PBC anciennement RStudio, PBCversion 4.0.0Visualisation des données et tracé
GNU BashGNU ProjectSystème par défautBash, Exécution des scripts du pipeline NetDecoder
igraphigraph Development Teamversion 2.1.4Construction de réseaux et analyse de graphes
LimmaBioconductorversion 3.62.2Modélisation linéaire pour l'analyse de l'expression génique
NetDecoderHu Li Laboratory, Mayo Clinic(2024 Hu Li Lab)Construction de réseaux d'interactions protéiques spécifiques au contexte via la modélisation du flux d'information
org.Hs.eg.dbBioconductorversion 3.20.0Base de données d'annotation des gènes humains
Oracle JDKOracle Corporation≥ version 1.8Environnement d'exécution pour l'exécution de NetDecoder
pheatmapRaivo Koldeversion 1.0.13Visualisation de la structure d'expression et de corrélation
RThe R Foundationversion 4.4.2Environnement de base pour l'analyse transcriptomique et des réseaux

Références

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  4. Rocha DLE, Ung YC, Mcgehee DC, Correia C, Li H. NetDecoder: a network biology platform that decodes context-specific biological networks and gene activities. Nucleic Acids Res. 2016;44(10):e100.
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