Cette revue explore les systèmes de délivrance ciblant le côlon à base de polysaccharides, utilisant la chitosane, la pectine, l'alginate et l'acide hyaluronique pour une thérapie améliorée du cancer du côlon, en mettant en évidence les résultats précliniques prometteurs, les défis et les futures approches personnalisées.
Article de revue
Approches biopolymères pour le traitement du cancer du côlon : une revue exhaustive des systèmes d'administration basés sur les polysaccharides
Dans cet article
Résumé
Résumé
Dans le monde entier, le cancer du côlon demeure l'une des principales causes de mortalité. La résistance multithérapeutique, la toxicité systémique et la faible sélectivité tumorale limitent considérablement la chimiothérapie conventionnelle. Cette revue souligne la nécessité d'une thérapie localisée afin d'augmenter l'efficacité et de minimiser les effets secondaires systémiques. Les systèmes de délivrance ciblée de médicaments vers le côlon (CDDS) sont conçus et développés pour surmonter ces obstacles. Les polysaccharides naturels et synthétiques agissent comme vecteurs dans les CDDS en raison de leur biodégradabilité, biocompatibilité, sensibilité au pH et aux enzymes, ainsi que de leurs propriétés mucoadhésives. Des polysaccharides tels que la chitosane, le dextrane, la pectine, l'alginate et l'acide hyaluronique ont été formulés sous forme de nanoparticules, de microparticules et d'hydrogels, permettant une délivrance contrôlée et spécifique au site. Ces vecteurs acheminent des agents chimiothérapeutiques, des acides nucléiques, des immunothérapeutiques, ainsi que des agents théranostiques combinant imagerie et traitement. Des preuves précliniques démontrent un potentiel translationnel important pour les CDDS à base de polysaccharides. Toutefois, les essais cliniques restent limités, ce qui met en évidence un fossé entre les découvertes en laboratoire et les applications cliniques. Les principaux défis dans la délivrance ciblée de médicaments vers le côlon incluent la variabilité des sources et de la qualité des polysaccharides, les difficultés liées à la fabrication à grande échelle et les obstacles réglementaires. La résolution de ces défis sera essentielle pour progresser vers la commercialisation et l'adoption clinique. À l'avenir, les recherches se concentreront sur la thérapie personnalisée par profilage du microbiome, l'intégration avec la nanotechnologie et la bioinformatique, ainsi que sur des vecteurs intelligents et sensibles aux biosenseurs. Les CDDS à base de polysaccharides offrent des traitements plus sûrs, plus efficaces et plus personnalisés, sous réserve de recherches continues visant à optimiser la délivrance et à surmonter les limitations existantes.
Introduction
Dans le monde entier, le cancer du côlon continue de représenter un fardeau important pour la santé publique et demeure l'une des principales causes de morbidité et de mortalité liées au cancer. Selon les estimations les plus récentes de GLOBOCAN 2022 (Agence internationale de recherche sur le cancer), le cancer du côlon représente environ 1,14 million de nouveaux cas et plus de 0,53 million de décès dans le monde, se classant au quatrième rang pour l'incidence et au cinquième pour la mortalité parmi tous les cancers1. Bien que les données mondiales soient souvent regroupées sous l'appellation cancer colorectal, le cancer du côlon à lui seul constitue une part majeure de ce fardeau. L'incidence est nettement plus élevée dans les régions développées telles que l'Europe et l'Amérique du Nord ; toutefois, une tendance à la hausse rapide est observée dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, notamment en Asie, en raison de l'urbanisation, des changements alimentaires et des modifications du mode de vie. Les projections indiquent une augmentation substantielle du nombre de cas mondiaux, avec des estimations suggérant que le fardeau du cancer colorectal pourrait atteindre près de 3,2 millions de nouveaux cas d'ici 2040. De plus, les tendances épidémiologiques récentes mettent en évidence une augmentation préoccupante du cancer du côlon précoce chez les jeunes populations (<50 ans), particulièrement dans les pays à revenu élevé2. Le cancer du côlon est plus fréquent chez les hommes que chez les femmes, et des facteurs de risque modifiables tels que l'obésité, l'inactivité physique, le tabagisme, la consommation d'alcool et les habitudes alimentaires continuent de jouer un rôle crucial dans la progression de la maladie. Ces tendances évolutives soulignent le besoin urgent de stratégies préventives améliorées, de programmes de dépistage précoce et du développement d'approches thérapeutiques plus efficaces et ciblées3.
Les données épidémiologiques sur le cancer du côlon sont souvent rapportées conjointement avec celles du cancer du rectum sous la catégorie plus large de cancer colorectal (CCR). Des facteurs de risque modifiables tels que l'inactivité physique et d'autres facteurs liés au mode de vie comme le tabagisme et la consommation d'alcool influencent le risque de cancer du côlon. Les personnes sédentaires présentent un risque accru de 25 % à 50 % de développer un cancer du côlon par rapport aux personnes actives physiquement. L'activité physique réduit le risque de cancer du côlon en inhibant l'accumulation de graisse, en supprimant l'inflammation et en améliorant la santé humaine4. Le surpoids et l'obésité constituent également des facteurs de risque du cancer du côlon5,6. Par rapport aux personnes de poids normal, le risque de cancer du côlon est plus élevé chez les hommes obèses (50 %) et les femmes obèses (10 %). L'indice de masse corporelle précoce et la prise de poids tardive ont respectivement un impact plus important sur le risque chez les femmes et les hommes5. Chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin, le risque de cancer colorectal augmente avec la durée de la maladie. Des estimations historiques suggèrent un risque cumulé d'environ 15 % à 20 % après 30 ans, particulièrement en cas de rectocolite ulcéreuse étendue ; toutefois, ce risque varie selon l'étendue de la maladie, la charge inflammatoire, les antécédents familiaux, la présence d'une cholangite sclérosante primitive associée et les pratiques de surveillance6. Les récents progrès dans les technologies de diagnostic se concentrent sur le développement de biocapteurs électrochimiques hautement sensibles pour la détection précoce des cellules tumorales circulantes dans le cancer du côlon, offrant des outils prometteurs pour un meilleur dépistage et un suivi amélioré de la maladie7,8. Les retards de diagnostic et l'accès limité à des soins multidisciplinaires optimaux dans les pays à revenu faible ou intermédiaire augmentent le risque de cancer du côlon9. De multiples facteurs, allant du social au culturel en passant par les aspects structurels, contribuent à un défaut de détection précoce de la maladie. Ces difficultés sont dues à des infrastructures de santé inadéquates, à des ressources limitées, à des contraintes socioéconomiques incluant la pauvreté et les idées reçues, ainsi qu'à un accès restreint dans les régions éloignées10. Le retard au diagnostic rend le traitement plus difficile et moins efficace, la chirurgie seule pouvant s'avérer insuffisante. Pour réduire le taux de mortalité dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, il est urgent de mettre en place des programmes nationaux de dépistage du cancer et d'accroître la sensibilisation du public. Le manque de professionnels de santé, tels que chirurgiens et oncologues, peut également retarder ou entraîner un traitement incomplet du cancer du côlon6,10. Dans les systèmes de délivrance de médicaments ciblés (CDDS), les polysaccharides sont utilisés pour améliorer la spécificité et l'efficacité des traitements du cancer du côlon. Ils sont biocompatibles, biodégradables et sélectifs pour les tumeurs. Ces propriétés permettent une délivrance ciblée du médicament, augmentent l'apoptose tumorale, minimisent les effets indésirables systémiques et améliorent l'observance par le patient11. Les polysaccharides naturels sont peu coûteux, durables et écologiques12. Ils sont généralement reconnus comme sûrs (GRAS) par la Food and Drug Administration, comme le chitosane et la cellulose13. Ils sont sûrs, non toxiques, non réactifs et stables. En ce qui concerne la biodégradabilité, les polysaccharides sont dégradés par des enzymes produites par la microflore colique, telles que les dextranases, permettant une libération ciblée du médicament dans le côlon14. Les polysaccharides ciblent également de manière sélective les caractéristiques spécifiques aux tumeurs afin d'améliorer la délivrance du médicament au site tumoral et de réduire la toxicité systémique. Les récepteurs des folates sont généralement surexprimés à la surface des cellules cancéreuses, mais sous-exprimés sur les cellules saines. Une étude a montré que le conjugué acide folique-chitosane présentait de meilleures performances pour cibler sélectivement les cellules tumorales et affichait une cytotoxicité plus élevée15.
Cet article examine de manière critique une vue d'ensemble complète des récents progrès réalisés dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS) à base de polysaccharides pour le cancer du côlon. Il explique le rôle du côlon en tant que site cible, les différents types de polysaccharides et leurs modifications, ainsi que les avancées récentes allant de 2020 à 2026. Il aborde également les CDDS conventionnels et avancés à base de polysaccharides, ainsi que leurs applications thérapeutiques dans le cancer du côlon, étayées par des données précliniques. De plus, les défis, les limites et les perspectives futures sont mis en évidence afin de développer des CDDS à base de polysaccharides plus sûrs et plus efficaces pour le traitement du cancer du côlon. Contrairement aux revues précédentes, ce travail intègre les récents progrès dans la conception de vecteurs à base de polysaccharides avec la réponse au microenvironnement tumoral, les systèmes hybrides de délivrance et les obstacles à la translation clinique, offrant ainsi une perspective plus complète sur le potentiel clinique des CDDS pour la thérapie du cancer du côlon.
Revue et perspective
Limites des chimiothérapies conventionnelles
La chimiothérapie est utilisée comme traitement adjuvant (après la chirurgie) afin d’éliminer les maladies microscopiques résiduelles et de réduire le risque de récidive, ainsi que comme traitement néo-adjuvant (avant la chirurgie) dans certains cas (plus fréquemment pour le cancer du rectum, mais parfois aussi pour le cancer colorectal avancé afin de réduire le stade des tumeurs ou cibler les métastases). Elle est principalement administrée avant (néo-adjuvant) et après (adjuvant) la chirurgie pour diminuer le nombre de cellules tumorales, éradiquer les micrométastases et réduire le risque de récidive. L’objectif de la chimiothérapie est de cibler les cellules cancéreuses sensibles aux médicaments. Elle échoue probablement si les cellules tumorales réapparaissent, car les cellules résistantes aux médicaments ne répondront plus à ceux-ci. L’exposition des cellules cancéreuses à plusieurs médicaments anticancéreux peut également entraîner une résistance multithérapeutique et, à terme, un échec de la chimiothérapie9. La résistance aux chimiothérapies peut être intrinsèque ou acquise. La résistance acquise se développe durant le traitement et diminue progressivement la sensibilité aux médicaments chimiothérapeutiques, nécessitant souvent des doses plus élevées qui peuvent augmenter la toxicité sans améliorer l’efficacité. La résistance intrinsèque peut être observée dès l’administration de la première dose du médicament. Elle résulte de la variabilité interindividuelle, conduisant à une résistance préexistante9. Divers mécanismes de résistance aux médicaments existent, notamment l’évasion des voies de mort cellulaire, la surexpression des transporteurs de médicaments, l’augmentation de l’inactivation du médicament, la réduction de son activation, l’altération des cibles du médicament et les interactions avec les composants du microenvironnement tumoral9.
D'autres limites liées à l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques en chimiothérapie sont leur faible solubilité dans l'eau, leur manque de sélectivité, leur circulation sanguine brève et leur faible concentration au niveau de la tumeur16. Leur efficacité est en outre limitée par une faible stabilité sérique, des effets indésirables sévères sur les cellules normales, une distribution non spécifique du médicament, des réactions immunitaires, une élimination rapide par l'organisme et des coûts de traitement élevés. Ces groupes de patients éprouvent fréquemment des effets indésirables tels que la neuropathie, la perte de cheveux, l'anémie et des modifications du poids corporel. Il existe donc un besoin important de développer des stratégies thérapeutiques avancées capables de réduire à la fois l'incidence du cancer et la mortalité17.
Avantages des systèmes de délivrance ciblée de médicaments au côlon (CDDS)
Le CDDS permet un traitement localisé des maladies du côlon telles que la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn et le cancer du côlon11,12. Idéalement, ces systèmes permettent une libération du médicament spécifiquement dans le côlon. Le CDDS permet la formulation, le contrôle et la libération du médicament, tout en empêchant sa dégradation dans l'estomac et l'intestin12,17. Le CDDS doit protéger les médicaments contre l'acidité gastrique et les enzymes, ainsi qu'améliorer leur transport à travers la barrière muqueuse11. Ce processus permet d'obtenir une concentration locale plus élevée du médicament, une exposition systémique moindre, et un risque réduit d'effets secondaires et de toxicité systémiques. De plus, le côlon présente une activité enzymatique relativement faible, un pH neutre et un temps de transit plus long, ce qui contribue à protéger les molécules sensibles ou mal absorbées, telles que les peptides et les protéines, contre la dégradation dans l'estomac ou l'intestin grêle. La biodisponibilité orale de ces médicaments peut ainsi être améliorée. Le transit lent au niveau du côlon permet une libération prolongée et contrôlée du médicament grâce à un temps de rétention plus long, ce qui améliore l'observance thérapeutique du patient18,19.
Par voie rectale, comme pour les suppositoires et les lavements, le médicament atteint directement le côlon, mais son efficacité est faible en raison d'une distribution inégale20. Par conséquent, la voie orale est davantage recommandée pour les systèmes de délivrance de médicaments ciblés vers le côlon (CDDS) en raison de sa facilité d'utilisation, de son coût abordable et du confort qu'elle procure au patient21. Ce système est biodégradable, hautement biocompatible et ne provoque aucune réaction pro-inflammatoire, ce qui favorise l'observance du traitement par le patient22. Ces systèmes doivent également assurer une action rapide au site cible, permettre une dose médicamenteuse réduite et garantir une libération du médicament contrôlée dans le temps23. Figure 1 illustre le profil idéal de libération du médicament pour les systèmes de délivrance ciblés vers le côlon destinés à une thérapie site-spécifique.
Obstacles à une administration efficace de médicaments ciblant le côlon dans le traitement du cancer du côlon
La muqueuse colique est une structure complexe composée de nombreux types cellulaires. L'absorption des médicaments est limitée par l'épithélium colique. Le côlon présente une surface plus réduite pour l'absorption passive que l'intestin grêle, car il ne possède pas de villosités. Une absorption passive paracellulaire réduite est observée, car l'épithélium colique présente une résistance électrique plus élevée que celle de l'intestin grêle. L'activité des transporteurs d'efflux et d'absorption, ainsi que celle des enzymes, influence également l'absorption et le métabolisme des médicaments. Leur expression varie le long du côlon, rendant l'absorption moins prévisible24.
Une autre barrière est constituée par le mucus qui forme deux couches épaisses dans le côlon. La couche interne est dense et dépourvue de bactéries, tandis que la couche externe est épaisse et plus poreuse, contenant le microbiome. La pénétration du médicament devient plus difficile, et sa biodisponibilité peut être réduite. La diffusion des médicaments à travers la couche de mucus dépend de leurs propriétés. La diffusion des médicaments à travers la couche de mucus dépend des propriétés physico-chimiques : les petites molécules hydrophiles et neutres diffusent plus facilement, alors que les composés lipophiles ou chargés interagissent avec les mucines et diffusent plus lentement25,26. La réalisation d'un système de délivrance de médicaments (DDS) est difficile en raison des conditions variables et complexes du tube digestif. Les paramètres gastro-intestinaux tels que le pH gastrique, le temps de transit, le volume de liquide, ainsi que la présence de nourriture et d'enzymes, compliquent la délivrance orale des médicaments et nuisent à la stabilité du médicament dans l'estomac et l'intestin grêle. La solubilité du médicament est en outre influencée par le pH colique et par l'augmentation de la viscosité du contenu colique à mesure que l'eau est absorbée. Cet environnement visqueux, riche en enzymes, joue un rôle clé dans le maintien de la stabilité du médicament et permet une libération contrôlée dans le côlon26.
Polysaccharides dans la délivrance de médicaments : caractéristiques structurales et classification des polysaccharides pour les applications de délivrance de médicaments
Les polysaccharides sont le type de glucide le plus courant, constituant la troisième grande classe de biopolymères. Ils proviennent d'animaux, de plantes, d'algues et de micro-organismes. Structuralement, ils sont composés d'unités de monosaccharides reliées par des liaisons glycosidiques. Les homopolysaccharides, également appelés homoglycanes, sont formés d'un seul type de monosaccharide. Les hétéropolysaccharides (hétéroglycanes) contiennent deux ou plusieurs types différents de résidus de monosaccharides, tels que le glucose, le galactose, le mannose, le xylose et les acides uroniques. En fonction de leur structure ou de leur fonction, les polysaccharides sont regroupés en trois grandes classes : les polysaccharides structuraux (tels que la cellulose et la chitine), les polysaccharides de stockage (tels que l'amidon et le glycogène) et les polysaccharides formant des gels (tels que l'acide alginique et les mucopolysaccharides). Les polysaccharides peuvent être cationiques, anioniques ou non ioniques, et exister sous forme ramifiée ou linéaire27,28. Différentes structures de polysaccharides contribuent à la stabilité, à la spécificité de site et au comportement de libération du médicament dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)27. Une couche bioadhésive se forme par des interactions entre des groupes hydrophiles (par exemple, OH, COOH et NH₂) et les tissus épithéliaux et des muqueuses28. Figure 2 illustre les types de polysaccharides et leurs avantages fonctionnels dans les CDDS.
Des systèmes de délivrance à base de polysaccharides pour le cancer du côlon
Les polysaccharides sont polyvalents pour la délivrance ciblée de médicaments car ils peuvent encapsuler une grande variété d'ingrédients actifs. Ces derniers incluent des protéines, des peptides, des acides nucléiques et de petites molécules14. Ils ont été développés sous forme de divers systèmes de délivrance, offrant plusieurs stratégies d'intervention thérapeutique et d'administration de médicaments, notamment des nanoparticules (NPs), des hydrogels, des échafaudages et des films13,19.
Chitosane et dérivés
La chitosane est largement extraite des exosquelettes de crustacés et des parois cellulaires fongiques, avec une attention récente portée sur une extraction durable et peu coûteuse à partir de déchets de produits de la mer, afin d'améliorer la reproductibilité et les avantages environnementaux pour les applications pharmaceutiques. Une chitosane de haute qualité a été produite efficacement à partir des carapaces de crabe des fonds (Scylla spp.) par des étapes de déminéralisation, de déprotéinisation et de déacétylation, avec un rendement d’environ 26,8 % du poids sec, et présente d’excellentes propriétés physicochimiques, notamment une forte capacité de liaison des graisses (200 %–300 %) et de l’eau (environ 680,9 %), une bonne solubilité dans l’acide acétique, ainsi qu’une confirmation structurale via des analyses par FT-IR, TGA et MEB29. Cette chitosane issue de déchets, dont le degré de déacétylation est d’environ 75 % dans des études connexes, permet une production écologique tout en conservant la biocompatibilité et la biodégradabilité nécessaires aux systèmes ciblant le côlon. Des revues approfondies soulignent également la polyvalence biomédicale de la chitosane, notamment son utilisation dans des formulations de nanoparticules pour la thérapie ciblée du cancer, comme les systèmes revêtus de TPGS qui augmentent l’efficacité et réduisent la toxicité dans les modèles colorectaux30. En outre, l’adaptabilité de la chitosane pour les matériaux composites est démontrée par des stratégies de réticulation, notamment des matrices chargées de flavonoïdes préparées via réticulation au glutaraldéhyde avec un rendement de chargement d’environ 80 %, formant des structures poreuses aux propriétés fonctionnelles synergiques confirmées par FT-IR, UV-visible et MEB, ce qui soutient des applications composites antibactériennes multifonctionnelles31.
Le chitosane peut être utilisé de manière très variée, par exemple en ingénierie tissulaire, dans divers pansements, et comme complément alimentaire inhibant l'absorption des graisses32,33. En ce qui concerne la solubilité, le chitosane ne se dissout pas à un pH neutre ou alcalin. Toutefois, il est soluble dans des conditions acides en raison de la protonation des groupes amines34. Par conséquent, il n'est pas idéal d'utiliser du chitosane non modifié seul pour un système de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS). Pour obtenir un CDDS efficace, le chitosane doit être réticulé (par la génipine)35, mélangé à d'autres polymères (comme la pectine)36, ou utilisé dans des systèmes de nanoparticules incluses dans des microparticules37. Divers groupes fonctionnels présents sur la molécule de chitosane, tels que les groupes –NH2 et –OH, sont modifiés chimiquement afin d'en améliorer l'activité biologique. Parmi les dérivés du chitosane, on compte notamment le chitosane triméthylé, le chitosane carboxyméthylé et le chitosane N-succinylé38.
La distinction entre la chitine et le chitosane repose principalement sur le degré de N-acétylation (DA), où les polymères contenant >50 % d'unités N-acétyl-glucosamine sont classées comme de la chitine, et celles avec <50 % correspondent à la chitine34,38. La masse moléculaire (MW) est un paramètre dépendant de la formulation. Le chitosane de basse masse moléculaire (MW) (<90 kDa) offre généralement une viscosité plus faible, une meilleure solubilité, une dégradation enzymatique plus rapide et un traitement plus aisé, tandis que le chitosane à haut poids moléculaire peut assurer une mucoadhésion plus forte, une résistance mécanique accrue et une libération prolongée du médicament, mais peut présenter une viscosité accrue et une solubilité réduite36. Par conséquent, aucune masse moléculaire (MM) ni aucun degré de désacétylation (DDA) n'est universellement optimal pour les systèmes de délivrance de médicaments ciblant le côlon. Bien que le chitosane avec un DDA de 70 % à 80 % et une MM >300 kDa a montré des performances favorables dans des formulations spécifiques, mais son adéquation dépend du médicament, de la forme posologique, de la méthode de réticulation, du profil de libération souhaité et des exigences de fabrication34.
Des études ont montré que le chitosane possède des propriétés anticancéreuses en pénétrant les membranes des cellules tumorales et en induisant l'apoptose39. Le chitosane modifié avec du polyéthylène glycol (PEG) et de l'acide oléique forme des micelles chargées de camptothécine (CPT). Des études in vitro utilisant les lignées cellulaires de cancer colorectal HCT116, Caco-2 et HT-29 ont démontré une forte activité anticancéreuse, entraînant une réduction de la croissance tumorale. La formulation a également amélioré la solubilité du médicament et le ciblage cellulaire, tout en étant sûre pour les tissus normaux40. Une autre étude a montré que le chitosane modifié par le PLGA a été formulé en nanoparticules chargées d'extrait de canneberge. Cette formulation a démontré une perméation accrue, un meilleur ciblage cellulaire et une efficacité antitumorale améliorée41. Toutefois, malgré ces avantages, les systèmes à base de chitosane présentent des limitations, notamment une solubilité dépendante du pH, une variabilité des taux de désacétylation et des difficultés à obtenir des profils de libération du médicament constants, ce qui peut nuire à la reproductibilité et à la traduction clinique.
Formulations à base de pectine et de pectinate
La pectine est un hétéropolysaccharide anionique à longue chaîne composé d'unités d'acide D-galacturonique liées par des liaisons glycosidiques α-1-4. Ce squelette est relié à des unités de rhamnose. Certains sucres neutres, tels que le galactose et l'arabinose, sont fixés sur les chaînes latérales42. La pectine commerciale est principalement extraite des écorces d'agrumes et du marc de pomme. La source et la méthode d'extraction influencent la structure de la pectine. On trouve généralement la pectine dans les parois des cellules végétales et dans la lamelle moyenne17. Elle est largement utilisée dans les domaines de la pharmaceutique et du génie biomédical, notamment comme stabilisant, agent gélifiant, épaississant et vecteur. La pectine naturelle et la pectine modifiée présentent respectivement des masses moléculaires élevées et faibles42. Dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS), on utilise des pectines à faible taux de méthylestérification et à forte amidation en raison de leurs bonnes propriétés gélifiantes et de leur capacité à améliorer l'hydrophobicité par l'introduction de groupes amides17.
Plusieurs études ont démontré que les formulations à base de pectine permettent une libération contrôlée et ciblée au niveau du côlon, et présentent une activité anticancéreuse prometteuse. Ces systèmes comprennent des nanoparticules, des microsphères et des formulations polymériques hybrides à base de pectine, qui améliorent la stabilité des médicaments, l'efficacité du ciblage et l'efficacité thérapeutique dans le cancer colorectal42,43,44. Les microsphères à base de pectine constituent des vecteurs efficaces dans les systèmes de délivrance de médicaments ciblés vers le côlon (CDDS), où des rapports de formulation précis sont essentiels pour éviter un gonflement prématuré et assurer une libération du médicament spécifique au côlon44. La pectine extraite enzymatiquement à partir de pomme (PC) a également montré un potentiel en tant qu'adjuvant au traitement par l'irinotécan, en réduisant la viabilité des cellules cancéreuses colorectales HCT116 et Caco-2, en induisant l'apoptose, en augmentant les niveaux de ROS et en inhibant la β-glucuronidase (GUS) bactérienne, atténuant ainsi la toxicité intestinale associée à l'irinotécan45.
Une étude sur les microbilles de thymoquinone–pectine (TQ-PB) a démontré une libération contrôlée du médicament, une distribution spécifique au côlon et une activité anticancéreuse importante46. Les microbilles de gel de pectinate de calcium sont généralement préparées en introduisant une solution de pectine chargée en médicament dans une solution agitée de chlorure de calcium, où la libération du médicament est influencée par la durée du réticulage, le type de pectine et la présence d'enzymes. La modification de la composition de la pectine protège davantage le médicament contre la dégradation dans l'estomac et l'intestin grêle14. Malgré leur biodégradabilité favorable et leur réponse enzymatique spécifique au côlon, les systèmes à base de pectine peuvent souffrir d'un gonflement prématuré, d'une résistance du gel variable selon la source et la méthode d'extraction, ainsi que d'une stabilité mécanique limitée.
Les supports à base d'alginate
L'alginate est un polysaccharide chargé négativement, dérivé des algues, qui se lie fortement aux médicaments et polymères cationiques, favorisant ainsi la formation de complexes et l'efficacité de l'encapsulation des médicaments. Il est compatible avec les composés hydrophiles et hydrophobes, et devient plus biodégradable à pH intestinal47, bien que cela puisse entraîner une libération rapide du médicament48. L'alginate a été formulé sous forme de nanoparticules, de microsphères et d'hydrogels, les microsphères étant les plus couramment utilisées dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS) en raison de leur sensibilité au pH. Il permet un délivrance ciblé et prolongé du médicament en formant des réseaux gélatineux stables avec d'autres polymères, ralentissant ainsi la libération du médicament et assurant une délivrance contrôlée49. Structurellement, l'alginate est un copolymère linéaire composé de résidus d'acide β-D-mannuronique (M) et d'acide α-L-guluronique (G) reliés par des liaisons glycosidiques (1
4) . Le rapport M influence l'efficacité d'encapsulation, la stabilité de la formulation et le comportement de libération du médicament. Une teneur plus élevée en M améliore l'élasticité, l'absorption d'eau et la stabilité aux cycles de congélation-dégel, tandis qu'une teneur plus élevée en G augmente la viscosité, la fermeté du gel et la porosité des particules. Les hydrogels d'alginate se forment par réticulation ionique des blocs G avec des cations divalents tels que Ca2+. Notamment, les billes d'alginate en émulsion présentant un faible rapport M/G (1:2) montrent une plus grande stabilité, des propriétés mécaniques plus fortes, une charge en huile plus faible et une meilleure résistance à la gonflement et à la désintégration dans des conditions gastro-intestinales simulées, comparées à celles ayant un rapport M/G élevé (2:1). Ces systèmes réticulés présentent également une libération contrôlée du médicament, ce qui les rend plus adaptés aux CDDS50.
Dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS), l'alginate est formulé sous forme de nanoparticules51,52, de microbilles53,54, de billes50, de microsphères55,56 et de microparticules57. La formation des gels en billes résulte d'une interaction ionique entre l'acide alginique (par exemple, l'alginate de sodium) et des cations bivalents tels que Ca2+. Les billes d'alginate de calcium restent relativement stables à pH acide avec un gonflement minimal, tandis qu'elles gonflent et se dissolvent rapidement à pH plus élevé, permettant ainsi une libération du médicament sensible au pH50,52. Des microsphères d'alginate de calcium ont également été développées comme systèmes de délivrance de médicaments (CDDS) sensibles au microenvironnement tumoral (TME), démontrant une activité antitumorale efficace, une délivrance ciblée au niveau du côlon et une réduction de la toxicité du médicament56. Figure 3 illustre le système de nanoparticules dans des microparticules (NPs-in-MPs), dans lequel des nanoparticules chargées en médicament sont encapsulées au sein de microparticules afin d'assurer une délivrance ciblée au côlon. Toutefois, les systèmes à base d'alginate sont limités par une libération rapide du médicament à pH intestinal, une faible résistance mécanique et une sensibilité aux conditions environnementales, ce qui peut compromettre la performance du délivrance contrôlée du médicament.
Dérivés de la dextrane, de la pullulan et de l'amidon
La dextrane est produite de manière intracellulaire ou extracellulaire par des bactéries lactiques (LAB) et subit une dégradation enzymatique dans le côlon par la dextranase (1,6-α-D-glucane 6-glucanohydrolase, EC 3.2.1.11) provenant de la microflore colique, produisant des oligosaccharides qui sont ensuite éliminés par les reins selon leur masse moléculaire. Dans les systèmes à base de nanoparticules, la dextrane agit comme un revêtement protecteur et stabilisant, améliorant la libération contrôlée du médicament, et est également largement utilisée comme hydrogel et nanotransporteur dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)58. En tant qu'exopolysaccharide soluble, la dextrane forme des hydrogels en absorbant de grandes quantités d'eau, sa solubilité augmentant avec le degré de ramification en raison de régions amorphes accrues favorisant l'absorption et la rétention d'eau59. Des microgels chargés de nanoparticules lipidiques doublement ciblées, incorporant de la dextrane microfluidifiée, ont démontré une activité antitumorale en inhibant la croissance tumorale et en réduisant la dissémination du cancer péritonéal60. Par ailleurs, la dextrane polycarboxylique a été utilisée comme revêtement micellaire afin de réduire la toxicité et d'améliorer la biocompatibilité61.
Le pullulan est un exopolysaccharide produit par Aureobasidium pullulans, composé d'unités répétées de maltotriose liées par α-(14) liaisons et interconnectés par α-(16) liaisons glycosidiques. Il agit comme un prébiotique en favorisant la croissance d'espèces de Bifidobacterium et fonctionne comme un polymère sensible aux enzymes permettant de moduler la libération de médicaments. La pullulan est non toxique, inodore, insipide, hautement soluble dans l'eau et résistante à la dégradation enzymatique intestinale, tout en possédant des propriétés adhésives intrinsèques. Les films dérivés de la pullulan présentent une bonne stabilité thermique, une élasticité et des propriétés antistatiques, ce qui les rend adaptés à l'impression 3D et à la compression directe sous l'effet de la chaleur et de l'humidité.62,63. La pullulan modifiée hydrophobiquement, préparée par greffage d'acide chénodésoxycholique (CDCA), a démontré une activité anticancéreuse ainsi qu'une libération prolongée du médicament63.
L'amidon, composé d'amyllose et d'amylopectine, est d'origine végétale, facile à purifier et largement utilisé comme excipient pharmaceutique (par exemple, liant, lubrifiant, désintégrant et diluant) en raison de sa sécurité, de sa biocompatibilité et de son accessibilité17. L'amidon résistant chimiquement modifié est également utilisé dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)44. L'amidon poreux modifié par l'acide hyaluronique présente une capacité de ciblage des cellules cancéreuses, attestée par l'accumulation du médicament dans le noyau et par une apoptose importante, ce qui le rend adapté à la délivrance ciblée dans le côlon de médicaments anticancéreux hydrophobes64. L'amidon carboxyméthylé a également été utilisé comme revêtement pour réduire la libération prématurée du médicament et améliorer sa libération dans des conditions intestinales et coliques simulées65.
Systèmes à base d'acide hyaluronique
L'acide hyaluronique (HA) est un glycosaminoglycane linéaire constitué d'unités disaccharidiques répétitives de N-acétyl-D-glucosamine et d'acide D-glucuronique liées entre elles via βdes liaisons glycosidiques -1,3. Il est chargé négativement et ne contient pas de groupes sulfate. Les fragments d'acide hyaluronique (HA) à haut poids moléculaire, qui possèdent des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives, sont préférés pour les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)66. Les sources d'acide hyaluronique incluent le corps humain (peau, articulations, tissu conjonctif et cordon ombilical), les animaux (crêtes de coq), la technologie de l'ADN recombinant et les bactéries (Streptococcus). Notamment, contrairement aux autres mucopolysaccharides, l'appareil de Golgi ne produit pas l'acide hyaluronique (HA). En raison de son caractère hydrophile et anionique, il est également utilisé comme revêtement pour des nanocarriers afin de réduire la toxicité des médicaments.66.
L'acide hyaluronique possède une propriété de ciblage cellulaire. Il est le ligand des récepteurs CD44, souvent surexprimés sur la majorité des types de cellules cancéreuses malignes du côlon, ce qui augmente son niveau dans le microenvironnement tumoral (TME). Les cellules cancéreuses ayant un fort potentiel métastatique présentent une liaison et une internalisation plus fortes de l'acide hyaluronique66,67,68. L'oligosaccharide d'acide hyaluronique (oHA) entre en compétition avec l'acide hyaluronique endogène et inhibe les récepteurs CD44v6, réduisant ainsi la résistance à l'oxaliplatine ou la renversant. Cette interaction améliore l'internalisation des nanoparticules par les cellules cancéreuses, augmentant par conséquent la concentration intracellulaire du médicament. En conséquence, l'oHA démontre une cytotoxicité plus élevée et une meilleure suppression tumorale par rapport à l'oxaliplatine seule ou aux liposomes dépourvus d'oHA68.
Inuline, gomme de guar, xanthane, carraghénane et autres polysaccharides émergents
L'inuline est naturellement produite par diverses plantes telles que l'artichaut, l'ail et l'oignon. Sa structure est constituée d'unités de D-fructose liées par des liaisons β-(21) avec un groupe glucosyle terminal à l'extrémité réductrice. Étant résistante à l'hydrolyse par les sécrétions du tube digestif, elle reste intacte lorsqu'elle atteint le côlon. Elle est ensuite fermentée sélectivement par des bactéries coliques, telles que Bifidobacteria69,70. L'inuline existe sous forme de nanoparticules, microparticules, hydrogels, complexes, conjugués et dispersions solides dans les systèmes de délivrance de médicaments ciblés au côlon (CDDS)70. Par exemple, le bioconjugué inuline-β-cyclodextrine s'est révélé entièrement dégradable par des enzymes dans le côlon et fortement cyrocompatible avec les cellules Caco-2, sans pénétrer la monocouche, ce qui imite la barrière intestinale69.
Un polysaccharide non ionique appelé gomme de guar est obtenu à partir des graines de Cyamopsis tetragonolobus. Il est constitué d'un squelette linéaire d'unités (14)-β-D-mannopyranosyl avec des ramifications α-D-galactopyranosyl liées via des liaisons (16). Les chaînes latérales de galactose favorisent l'enchevêtrement intermoléculaire, contribuant ainsi à une viscosité élevée. La gomme de guar forme des matrices hydrophiles en gonflant dans des milieux aqueux et en subissant une dégradation enzymatique dans le côlon. Elle s'hydrate également et gonfle à un pH d'environ 7 pour former une dispersion colloïdale visqueuse, ou des sols71,72. Sa capacité de gonflement et sa sensibilité à la dégradation par les micro-organismes coliques la rendent particulièrement adaptée aux systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)71,72. Par rapport au médicament libre, l'hydrogel à base de gomme de guar diminue également la viabilité cellulaire72.
Le gomme xanthane est un hétéropolysaccharide produit par Xanthomonas campestris bactéries via fermentation. Étant non sensibilisant et non toxique, il peut être utilisé dans les produits alimentaires avec l'approbation de la FDA. Sa sécurité et ses propriétés physico-chimiques le rendent également applicable dans l'industrie pharmaceutique, depuis quelques décennies déjà. Ce polysaccharide n'est dégradé que dans le côlon par les bactéries coliques.73Dans la formulation multiparticulaire, la microsphère contenant une concentration plus élevée de gomme de xanthane a montré une libération du médicament mieux contrôlée et une efficacité maximale d'encapsulation du médicament plus élevée.73. Il pourrait donc être utilisé dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS).
Les carraghénanes sont des polysaccharides linéaires sulfatés obtenus à partir d'algues rouges. Les types les plus couramment utilisés sont les carraghénanes κ, ι et λ, qui diffèrent principalement par le nombre et la position des groupes ester sulfate ainsi que par leur teneur en 3,6-anhydro-D-galactose. Leur squelette est constitué d'unités alternées de β-(13)-D-galactose liée et de α-(14)-D-galactose liée, ou de résidus de 3,6-anhydro-D-galactose. Dans les systèmes de délivrance de médicaments (CDDS), les carraghénanes sont formulées sous forme d'hydrogels, de nanoparticules et de conjugués74. Des microcapsules contenant du carraghénane présentent également un profil de libération contrôlée, une stabilité thermique, une forte capacité de gonflement à pH colique et une résistance élevée à l'acide74.
Des mélanges polysaccharidiques hybrides
Les mélanges polysaccharidiques hybrides combinent deux ou plusieurs polysaccharides différents afin d'améliorer leur efficacité et leurs propriétés dans les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS). Plusieurs études ont démontré un meilleur contrôle de la libération du médicament, des effets thérapeutiques synergiques et une multifonctionnalité. Par exemple, un système de nanoparticules hybrides à propulsion magnétique et ciblage double a été développé à l’aide de pectine et d’oxyde de fer (Fe3O4-OA) modifié par l’acide oléique, puis chargé en acide chlorogénique. La pectinase dégrade spécifiquement la pectine dans le côlon, tandis qu’un champ magnétique externe facilite le ciblage et la rétention localisés du système de nanoparticules. Ce système a montré une forte activité anticancéreuse et une bonne sécurité, ainsi qu’un excellent relargage du médicament75.
Une étude a montré qu'un hydrogel sensible au pH et biodégradable avait été élaboré à partir d'un mélange de pectine–poly(acide méthacrylique)/carboxyméthylcellulose de sodium via polymérisation aqueuse par radicaux libres. L'hydrogel utilisait le persulfate d'ammonium et le bisacrylamide de méthylène comme initiateur et agent de réticulation, respectivement. Il présentait un taux de gonflement de 39, un taux de charge en médicament de 48 % à 82 %, et une libération prolongée de cytarabine de 83 % à 85 % à pH 7,4 sur 24 heures76. Des nanoparticules doublement ciblées ont été formées à partir d'acide polylactique-polymère d'éthylèneimine (PLA-PEI) et d'acide hyaluronique-inuline (HA-IN) chargés en paclitaxel. Par rapport aux médicaments libres, ces nanoparticules ont montré de meilleurs effets antitumoraux, notamment en termes de cytotoxicité et d'induction de l'apoptose. Il a également été démontré que le PLA-PEI/HA-IN constitue un vecteur sûr pour les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments (CDDS)77.
Défis et limites
Les défis liés à la traduction clinique des SDC à base de polysaccharides comprennent les variations de la source des polysaccharides, les différences dans les méthodes de traitement, les difficultés d'industrialisation et de reproductibilité, l'hétérogénéité physiologique des patients et l'absence de lignes directrices réglementaires harmonisées78,79,80. Pour surmonter ces problèmes, des procédures normalisées d'extraction et de purification, des cadres réglementaires rigoureux et un contrôle qualité strict sont nécessaires afin d'assurer une cohérence entre les lots et une fiabilité thérapeutique78. Parallèlement, des technologies de fabrication continue économiques et des stratégies d'industrialisation améliorées doivent être adoptées pour réduire la variabilité de production et les préoccupations liées à la sécurité79,80. Une prise en compte accrue des conditions gastro-intestinales spécifiques à chaque maladie, de la variabilité du temps de transit et de la diversité du microbiote est également nécessaire pour améliorer la précision du ciblage et la reproductibilité d'un patient à l'autre22,24,78. De plus, une évaluation de la sécurité à long terme, des évaluations in vitro et in vivo normalisées, ainsi qu'une surveillance réglementaire stricte par la FDA et l'EMA sont requises pour faciliter l'approbation clinique78,79. Malgré des résultats précliniques prometteurs, la traduction clinique reste limitée, seuls quelques SDC à base de polysaccharides ayant progressé jusqu'aux essais cliniques. Les principaux obstacles comprennent l'incertitude réglementaire, l'absence de protocoles d'évaluation standardisés et un manque de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité à long terme chez l'humain. Pour combler cet écart translationnel, la combinaison de modèles précliniques complémentaires et de systèmes pertinents pour le patient sera essentielle au développement de SDC à base de polysaccharides fiables, efficaces et transposables à la clinique13,33,78.
Conclusions
Les systèmes de délivrance ciblée de médicaments au côlon (CDDS) à base de matériaux polysaccharidiques présentent un potentiel important pour une thérapie personnalisée et précise. Le profilage du microbiome offre des opportunités de libération de médicaments adaptée aux patients, une efficacité thérapeutique améliorée et une toxicité réduite. L'intégration avec la nanotechnologie et la bioinformatique, notamment l'intelligence artificielle et l'apprentissage automatique, permet d'optimiser la conception des vecteurs, de prédire les interactions médicament-microbiome et de faire progresser la médecine de précision. De plus, les vecteurs intelligents et réactifs basés sur des biocapteurs renforcent encore le ciblage en permettant la libération du médicament en réponse à des stimuli physiologiques ou pathologiques spécifiques.
Malgré ces progrès, la production à grande échelle, la conformité réglementaire et des preuves cliniques solides restent essentielles pour une traduction réussie en pratique clinique. Une collaboration entre le milieu universitaire, l'industrie, les agences réglementaires, les cliniciens et les patients sera cruciale pour soutenir l'adoption et la commercialisation efficaces de ces systèmes.
Les systèmes de délivrance contrôlée de médicaments à base de polysaccharides présentent un fort potentiel dans le traitement du cancer du côlon en raison de leur biodégradabilité, de leurs propriétés mucoadhésives et de leur sensibilité aux stimuli environnementaux, qui protègent les médicaments contre la dégradation dans le tractus gastro-intestinal supérieur et permettent une libération contrôlée au niveau du côlon. Des études portant sur des microparticules et des nanoparticules montrent une amélioration de la rétention, de la stabilité et de l'absorption du médicament par rapport aux systèmes conventionnels. Toutefois, des défis tels que la libération prématurée du médicament et la variabilité interindividuelle persistent.
Dans l'ensemble, la combinaison de polysaccharides variés et l'amélioration des stratégies de formulation peuvent accroître la précision thérapeutique et les résultats cliniques. Les recherches futures devraient se concentrer sur de nouveaux polysaccharides, des plateformes avancées de délivrance et des études in vivo et cliniques approfondies afin de valider l'efficacité et la sécurité. Grâce à un développement continu, ces systèmes offrent des perspectives prometteuses pour la délivrance de thérapies plus précises, efficaces et fiables dans le traitement du cancer du côlon.
Figure 1 : Profil idéal de libération du médicament pour les systèmes de délivrance ciblés au côlon (CDDS). Représentation schématique d'une libération du médicament spécifique au site, montrant une libération minimale dans l'estomac et l'intestin grêle, suivie d'une libération ciblée et contrôlée dans le côlon. Ce profil souligne l'importance de protéger le médicament contre une dégradation prématurée et d'assurer une délivrance localisée afin d'améliorer l'efficacité thérapeutique et de réduire les effets secondaires systémiques. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Types de polysaccharides et leurs avantages fonctionnels dans les systèmes de délivrance ciblée au côlon (CDDS). Aperçu des polysaccharides couramment utilisés, notamment le chitosane, la pectine, l'alginate, le dextrane et l'acide hyaluronique, ainsi que de leurs propriétés fonctionnelles clés telles que la biodégradabilité, la biocompatibilité, l'adhésion muqueuse et leur comportement sensible au pH ou aux enzymes. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Système de nanoparticules dans des microparticules (NPs-in-MPs) pour une délivrance ciblée de médicaments au niveau du côlon. Illustration d'un système de délivrance hiérarchique dans lequel des nanoparticules chargées en médicament sont encapsulées au sein d'une matrice de microparticules plus grande. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent ou relation personnelle pouvant avoir influencé les travaux rapportés dans cet article.
Remerciements
The authors acknowledge the support of the UCSI University Research Excellence & Innovation Grant (REIG-FPS-2024/008). The authors also thank all contributors for their valuable input and support in this work.
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