Ce protocole décrit une approche pour l’ajustement biologique fin de la fibrine riche en plaquettes par enrichissement avec de la cobalamine et de l’alpha-tocophérol avant centrifugation, permettant une modulation contrôlée du facteur de croissance et de la libération de cytokines en conditions in vitro .
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Article de recherche
Enrichissement de la fibrine riche en plaquettes à l’aide de cobalamine et d’alpha-tocophérol pour moduler la libération du facteur de croissance
Dans cet article
Résumé
Résumé
La fibrine riche en plaquettes (PRF) est un biomatériau autologue largement utilisé en dentisterie régénérative en raison de sa biocompatibilité et de la libération soutenue des facteurs de croissance. Les recherches récentes se sont orientées vers la modulation biologique de la PRF afin d’améliorer sa performance régénérative sans modifier ses principes fondamentaux de préparation. Cette étude présente un protocole pour l’ajustement biologique de la PRF par enrichissement avec de la cobalamine et de l’alpha-tocophhérol avant centrifugation, et évalue leurs effets sur le facteur de croissance et la libération de cytokines pro-inflammatoires en conditions in vitro . Les échantillons de sang périphérique prélevés sur des volontaires sains ont été traités selon un protocole de centrifugation fixe. La cobalamine ou alpha-tocophérol a été ajoutée au sang total avant centrifugation pour obtenir des matrices PRF modifiées bioactivement. Les profils de libération du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), du facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1), du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), du facteur de croissance insulinique-1 (IGF-1), du facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2), de l’interleukine-1β (IL-1β) et du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) ont été quantifiés à 24 h et 72 h à l’aide d’un test immunosorbent lié aux enzymes. Le PRF enrichi en cobalamine était associé à des différences significatives entre groupes dans les niveaux de TGF-β1 et à une réduction de la libération de cytokines pro-inflammatoires, indiquant une évolution vers un microenvironnement régénératif plus favorable. En revanche, les augmentations observées dans FGF-2 et IGF-1 étaient dépendantes du temps et détectées dans tous les groupes, sans démontrer d’effet spécifique à la cobalamine. Le PRF enrichi en alpha-tocophérol a montré une augmentation sélective de la libération de VEGF, suggérant une influence proangiogénique potentielle. Ces résultats démontrent qu’un enrichissement vitaminique ciblé permet une modulation contrôlée de la bioactivité de la PRF tout en préservant sa nature autologue et sans anticoagulants. Ce protocole fournit un cadre pratique pour l’ajustement biologique de la PRF et soutient son utilisation comme plateforme régénérative ajustable pour de futures applications translationnelles et cliniques.
Introduction
La fibrine riche en plaquettes (PRF) est un concentré de plaquettes autologue de deuxième génération largement adopté en parodontologie, en implantologie dentaire et en chirurgie buccale en raison de sa biocompatibilité, de sa facilité de préparation et de sa capacité à libérer durablement les facteursde croissance 1,2. La PRF est obtenue par centrifugation du sang total sans l’utilisation d’anticoagulants ni d’activateurs exogènes, ce qui donne une matrice de fibrine tridimensionnelle qui emprisonne les plaquettes et les leucocytes. Ces composants cellulaires servent de réservoirs endogènes de facteurs de croissance, notamment le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance de type insulino-1 (IGF-1) et le facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2), qui régulent collectivement l’angiogenèse, la migration cellulaire, la prolifération et le remodelage extracellulaire de la matrice lors de la régénérationtissulaire 3,4.
Au-delà de sa composition biologique, la performance régénérative de la PRF est fortement influencée par l’architecture de son réseau de fibrines et l’activité biologique de ses constituants cellulaires. Pour cette raison, les recherches récentes ont dépassé les protocoles de préparation conventionnels et ont commencé à conceptualiser la PRF comme un système de vecteurs biologiquement ajustable plutôt qu’un échafaudagepassif 5,6. Les stratégies de modification structurelle, telles que l’incorporation de biomatériaux incluant l’acide hyaluronique et le collagène, ont démontré que les propriétés physiques et mécaniques du PRF peuvent être modifiées, entraînant des modifications dans l’organisation de la fibrine, la stabilité mécanique et la cinétique de libération desfacteurs de croissance 7. Ces résultats ont contribué à un corpus croissant de preuves soutenant l’adaptabilité du PRF à des besoins régénératifs spécifiques.
Parallèlement aux approches basées sur les biomatériaux, l’enrichissement vitaminique est devenu une stratégie biologiquement pertinente pour moduler la bioactivité de la PRF. Les vitamines sont connues pour réguler des processus cellulaires fondamentaux tels que le métabolisme, l’équilibre redox, la synthèse du collagène, l’angiogenèse et la signalisation inflammatoire. En particulier, des vitamines telles que l’acide ascorbique, le cholécalciférol, la cobalamine et l’alpha-tocophérol ont démontré qu’elles influencent le comportement cellulaire et la guérison des tissus via des voies moléculairesdistinctes 8. Des études in vitro antérieures ont démontré que les formulations de PRF enrichies en vitamines peuvent moduler les profils de libération des facteurs de croissance, l’expression des cytokines inflammatoires et les caractéristiques biomécaniques de la matrice de fibrine, indiquant que la supplémentation en vitamines représente un moyen efficace de modifier biologiquement la PRF sans en modifier la natureautologue 9.
La cobalamine (vitamine B12) et l’alpha-tocophérol (vitamine E) sont des micronutriments essentiels impliqués dans des processus biologiques clés liés à l’homéostasie et à la réparation tissulaire. La vitamine B12 joue un rôle crucial dans la synthèse des acides nucléiques, le métabolisme cellulaire et l’érythropoïèse, et sa carence a été associée à des altérations muqueuses orales et à la dégradation des tissusparodontaux 10,11. La vitamine E agit comme un puissant antioxydant qui limite la peroxydation lipidique, réduit le stress oxydatif, et contribue à la stabilisation et à la modulation du collagène des réponsesinflammatoires 12,13. Il est important de noter que, bien que les travaux actuels s’appuient sur des recherches antérieures explorant différents modulateurs biologiques et physiologiques de la PRF, l’étude actuelle introduit un protocole distinct spécifiquement pour l’enrichissement avec de la cobalamine et de l’alpha-tocophérol avant centrifugation. En conséquence, l’objectif de cette étude est de décrire un protocole reproductible pour préparer un PRF enrichi en cobalamine et alpha-tocophérol et d’évaluer les effets de cette approche bioactive de réglage fin sur la libération des facteurs de croissance et des cytokines pro-inflammatoires en conditions in vitro.
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Protocole
Cette étude expérimentale a été menée conformément aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d’Helsinki et a reçu l’approbation du Comité d’éthique de la recherche clinique de l’Université de Çukurova (Approbation n° : 139/25 ; Date :8 décembre 2023). Avant la participation, tous les participants étaient informés des procédures de l’étude, et un consentement éclairé écrit était obtenu de chaque participant. Toutes les procédures impliquant des échantillons de sang humain ont été réalisées conformément aux réglementations institutionnelles sur la biosécurité. Un équipement de protection individuelle (EPI) approprié, comprenant des gants, des masques et des blouses de laboratoire, a été utilisé tout au long du processus expérimental. Les matériaux biologiques ont été manipulés selon des techniques aseptiques, et tous les déchets ont été éliminés conformément aux protocoles établis de gestion des biohazards. Tous les réactifs, consommables et équipements utilisés dans cette étude sont listés dans le tableau des matériaux, incluant les détails du fabricant et les spécifications pertinentes pour garantir leur reproductibilité.
1. Sélection des participants
Les participants ont été recrutés parmi des adultes systémiquement sains âgés de 20 à 30 ans qui ont démontré une conformité adéquate aux procédures de l’étude. Les personnes ayant des antécédents de maladies systémiques, de troubles hématologiques ou de pathologies connues pour affecter la fonction des plaquettes ou la cicatrisation des plaies n’étaient pas considérées comme éligibles. D’autres critères d’exclusion incluaient la grossesse ou l’allaitement, le tabagisme actuel, une infection récente, une hypersensibilité connue à la cobalamine ou à l’alpha-tocophérol, ainsi que l’utilisation de compléments vitaminiques ou de médicaments pouvant interférer avec l’activité plaquettaire dans les six mois précédents. Pour réduire la variabilité biologique, seuls des volontaires présentant des résultats hématologiques de base normaux ont été inscrits, et tous les participants ont été évalués avant l’inclusion afin d’assurer leur adéquation à la préparation du PRF. En tant qu’investigation clinique exploratoire préliminaire, cette étude a utilisé une taille d’échantillon basée sur la faisabilité et la disponibilité des participants éligibles durant la période de l’étude, et des échantillons de douze participants ont été analysés.
2. Prélèvement de sang et répartition des groupes
Le sang veineux périphérique a été prélevé sur chaque participant à l’aide de tubes en verre de 10 mL sans additifs dans des conditions aseptiques. Un total de cinq tubes ont été obtenus par participant. Un tube a été alloué pour une analyse complète de l’hémoglobine, et un autre tube a été utilisé pour déterminer les niveaux de cobalamine sérique et d’alpha-tocophérol de base. Les trois autres tubes ont été assignés à la préparation de la fibrine riche en plaquettes (PRF). Parmi ceux-ci, un tube servait de groupe PRF témoin sans additifs, un tube recevait de la cobalamine (1 mL) avant la centrifugation pour obtenir du PRF enrichi en cobalamine, et un tube recevait de l’alpha-tocophérol (0,5 mL) avant la centrifugation pour obtenir un PRF enrichi en alpha-tocotrophole. La cobalamine était administrée sous forme de solution injectable stérile (1000 μg/mL), et l’alpha-tocophérol était utilisé sous forme d’ampoule (2 mL). Tous les échantillons ont été traités immédiatement après la prise de sang afin d’éviter une coagulation prématurée.
3. PRF préparation
Des échantillons de sang veineux périphérique ont été prélevés sur chaque participant à l’aide de tubes en verre stériles et sans anticoagulants. Immédiatement après la collecte, les tubes étaient placés dans une centrifugeuse et traités sans délai afin d’éviter une coagulation prématurée. La centrifugation a été effectuée à 2700 tr/min (708 × g) pendant 12 minutes (à température ambiante) à l’aide d’un système de rotor à angle fixe. À la fin de la centrifugation, trois couches distinctes ont été observées : une fraction sanguine inférieure, une couche plasmatique supérieure pauvre en plaquettes, et un caillot intermédiaire de fibrine représentant la fibrine riche en plaquettes (PRF). Le caillot de PRF a été soigneusement séparé de la couche de globules rouges à l’aide d’instruments stériles et isolé pour un traitement ultérieur. Pour la préparation des groupes PRF enrichis, les additifs désignés étaient introduits dans les échantillons sanguins immédiatement avant la centrifugation dans des conditions standardisées. Cette approche a permis l’incorporation de composés bioactifs dans la matrice de fibrine en développement lors de la formation des caillots (Figure 1).
Figure 1 : Organigramme montrant le protocole méthodologique pour obtenir les échantillons de PRF. 1 mL de cobalamine (A) et 0,5 mL d’alpha-tocophérol (B) ont été ajoutés aux échantillons sanguins avant centrifugation. Le PRF résultant est échantillonné dans les tubes (C) et après séparation de la couche de globules rouges (D). PRF (E) enrichi en cobalamine et PRF (F) enrichis en alpha-tocotrophol. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.
4. Incubation in vitro d’échantillons de PRF
Chaque caillot de PRF a été transféré dans un tube stérile, et un milieu de culture cellulaire a été ajouté à un ratio standardisé de 1 mL pour 1 g de caillot (1:1, v/w) afin d’assurer un environnement de diffusion cohérent sur tous les échantillons. Les tubes ont été placés sur un vibrateur orbitaire et incubés à 37 °C pendant une durée totale de 72 heures afin de faciliter la libération progressive des facteurs de croissance et des cytokines de la matrice PRF. Les surnadants étaient collectés à 24 h et 72 h, transférés dans des microtubes stériles et stockés à −80 °C jusqu’à une analyse ultérieure. Un milieu de culture cellulaire a été utilisé sans supplémentation sérique afin d’éviter les interférences des facteurs de croissance exogènes et pour garantir que toutes les biomolécules mesurées provenaient uniquement de la matrice PRF.
5. Analyse ELISA des facteurs de croissance
Les concentrations de facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1), facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), facteur de croissance insulino-1 (IGF-1), facteur de croissance fibroblastique-2 (FGF-2), interleukine-1β (IL-1β) et facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) dans les surnatants collectés ont été quantifiées à l’aide de kits immunosorbants liés aux enzymes selon les instructions du fabricant. Les valeurs d’absorbance ont été mesurées à 450 nm à l’aide d’un lecteur de microplaques, et les concentrations d’analytes ont été calculées à partir de courbes d’étalonnage standard.
6. Analyse statistique
Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide d’IBM SPSS Statistics for Windows (Version 20.0). Les données étaient exprimées en moyenne ± écart-type et médiane (minimum–maximum), selon le cas. La normalité de la distribution des données a été évaluée à l’aide du test de Shapiro–Wilk. Les comparaisons intra-groupes entre les moments ont été réalisées à l’aide du test t par paires ou du test Wilcoxon signed-rank, tandis que les comparaisons inter-groupes ont été réalisées par l’analyse de variance par mesures répétées ou le test de Friedman, selon le cas. Une valeur p de <0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
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Résultats
Une préparation réussie de la fibrine riche en plaquettes enrichie en cobalamine et de la fibrine riche en plaquettes enrichie en alpha-tococohérol (PRF) a été obtenue chez tous les participants. L’examen macroscopique a confirmé la formation de caillots de PRF bien structurés, avec une intégrité fibrine préservée et une stabilité mécanique suffisante, permettant une manipulation, une incubation et des analyses biochimiques standardisées (Tableau 1).
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Discussion
La présente étude démontre que la fibrine riche en plaquettes (PRF) peut être affinée biologiquement par un enrichissement ciblé avec de la cobalamine et de l’alpha-tococohérol avant centrifugation, ce qui entraîne une modulation distincte et reproductible des profils de libération des facteurs de croissance et des cytokines. Ces résultats renforcent le concept évolutif selon lequel la PRF n’est pas simplement un échafaudage autologue passif, mais une matrice biologiquement réactive dont...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs n’ont rien à divulguer.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Alpha-Tocophérol (vitamine E) | AKSU FARMA, Istanbul, Turquie | A11HA03 | Ampoule EVIGEN 2 mL |
| Centrifugeuse (rotor à angle fixe de 40 degrés) | Processus pour la PRF, Nice, France | 913023410238 | Centrifugeuse Duo |
| Cobalamine (vitamine B12) | DEVA HOLDING, Istanbul, Turquie & nbsp ; | B03BA01 | Ampoule DODEX 1000 mcg/mL ; |
| Eppendorf Tubes | Axygène | PCR-02-C | 200 pièces |
| Tubes de collecte de sang en verre | Hema & Métro (Istanbul, Turquie) | HNM8080 | ; (10 mL) Pas d’anticoagulant |
| HRP Solution | Inclus dans le kit ELISA | ||
| Kit ELISA humain - FGF | Wuhan Fine Biotech | EH0541 | Test de fin |
| Kit ELISA humain - IGF-1 | Wuhan Fine Biotech | ER0030 | Test Fine & nbsp ; |
| Kit ELISA humain - PDGF | Wuhan Fine Biotech | ER1240 | Test Fine & nbsp ; |
| Kit ELISA humain - TGF&beta ;-1 | Wuhan Fine Biotech | EH0287 | Test de fin |
| Kit ELISA humain - VEGF | Wuhan Fine Biotech | EH0327 | Test de fin |
| IL-1 et bêta humains ; ELISA Kit | Wuhan Fine Biotech | EH0185 | Test de fin |
| TNF et alpha humains ; ELISA Kit | Wuhan Fine Biotech | EH0302 | Test de fin |
| Micropipettes & Conseils | Eppendorf | 3123000063 | 1 Ensemble |
| Lecteur de microplaques | Biochrome | EZ Read 400 | 450 nm |
| Vibrateur orbital | Stuart & nbsp ; | SSM3 | Mini Gyro-Rocke |
| Échelle de précision | Sartorius | H51-D | 1 pièce |
| Milieu de culture cellulaire RPMI-1640 | HyClone, Cytiva, États-Unis | SH30027.01 | 500 mL |
| Ciseaux stériles | ASA Dental (Istanbul, Turquie) | 0305-1 | 1 pièce |
| Solution d’arrêt | Inclus dans le kit ELISA | ||
| Solution de substrat | Inclus dans le kit ELISA | ||
| Tampon de lavage | Inclus dans le kit ELISA |
Références
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