Cette étude compare les profils de sécurité du misoprostol et du dinoprostone administrés par voie vaginale à l’aide des données FAERS de 2004 à 2023.
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Article de recherche
Comparaison des profils de sécurité du misoprostol et du dinoprostone administrés par voie vaginale : une étude rétrospective de pharmacovigilance
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Résumé
Résumé
Le misoprostol et la dinoprostone sont les agents les plus couramment utilisés pour la maturation cervicale lors de l’induction du travail. Cependant, les données comparatives de sécurité restent limitées, notamment concernant les événements indésirables rares et l’utilisation hors indication. Les données ont été obtenues à partir de la base de données FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) pour la période allant du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023. Des rapports d’effets indésirables (EA) impliquant l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone ont été prélevés, suivis de la déduplication et de l’exclusion des cas sans voie d’administration spécifiée. Un total de 3 925 EA liés au misoprostol et 1 191 à la dinoprostone ont été inclus pour analyse. Les caractéristiques cliniques ont ensuite été comparées entre les deux groupes. La détection du signal de pharmacovigilance a été réalisée à la fois au niveau de la classe d’organes du système (SOC) et du terme préféré (PT) en utilisant des approches de disproportionnalité et bayésiennes, incluant les rapports de rapport de rapport (ROR), les rapports proportionnels (PRR), les composantes d’information (IC) et les moyennes géométriques bayésiennes empiriques (EBGM). Des profils de sécurité distincts ont été observés entre les deux agents. La dinoprostone était principalement associée à des complications liées à la grossesse, incluant des signaux plus forts de rupture utérine et d’hémorragie post-partum. En revanche, le misoprostol était plus fréquemment associé à des événements liés à l’interruption de grossesse, y compris un avortement incomplet, ainsi qu’à des effets indésirables gastro-intestinaux tels que des douleurs abdominales. Le misoprostol a également démontré un signal plus fort pour une utilisation hors indication. Ces résultats suggèrent que le misoprostol et la dinoprostone administrés par voie vaginale présentent des profils de sécurité différents, ce qui peut orienter la prise de décision clinique lors de l’induction du travail en mettant en lumière les risques potentiels associés à chaque agent. Cependant, comme FAERS est un système de déclaration spontanée sujet à la sous-déclaration, aux biais de signalement et à l’incapacité à établir la causalité, les résultats doivent être interprétés avec prudence. D’autres études prospectives sont nécessaires pour valider ces observations de sécurité.
Introduction
L’induction du travail joue un rôle crucial dans la gestion de l’accouchement, en particulier dans les cas où il est nécessaire d’initier le travail. La promotion de la maturation cervicale est essentielle pour assurer un accouchementfluide 1. Un mûrissement cervical insuffisant peut entraîner un travail prolongé, augmentant le risque de complications maternelles et néonatales. Par conséquent, l’utilisation d’agents pharmacologiques appropriés pour faciliter la maturation cervicale améliore à la fois la sécurité et l’efficacité de l’induction du travail2. Cependant, les méthodes d’induction existantes et les agents pharmacologiques présentent des variations significatives d’efficacité et de sécurité3, nécessitant des recherches supplémentaires pour optimiser et standardiser leur application clinique.
Les prostaglandines sont largement utilisées pour l’induction du travail, le misoprostol et la dinoprostone étant les agents les plus couramment employés pour la maturation cervicale, notamment par administrationvaginale 4,5. Cependant, ces médicaments diffèrent significativement par leurs mécanismes d’action, leurs propriétés pharmacocinétiques et leurs profils de sécurité 6,7. Le misoprostol, un analogue de la prostaglandine E1 (PGE1), agit sur les récepteurs des prostaglandines dans le col de l’utérus et le muscle lisse, lorsqu’il est administré par voie vaginale, favorisant l’adoucissement et la dilatation du col tout en induisant simultanément des contractionsutérines. Son action rapide et ses voies administratives flexibles peuvent soutenir son utilisation dans certains contextes d’inductiondu travail 9. En revanche, la dinoprostone, un analogue de la prostaglandine E2 (PGE2), est principalement administrée sous forme de formulation vaginale à libération prolongée, facilitant la dégradation du collagène dans le stroma cervical, augmentant ainsi la douceur et la dilatation cervicales, tout en stimulant également les contractionsutérines 10,11. En raison de son effet pharmacologique prolongé, la dinoprostone peut être utile en milieu clinique où une maturation cervicale soutenue et une administration contrôlée sont privilégiées.
En pratique clinique, la sécurité et la tolérabilité des médicaments sont des facteurs critiques dans la prise de décision, en particulier en médecine obstétricale, où la santé maternelle et néonatale est directement influencée par des interventions pharmacologiques. Bien que des études antérieures aient rapporté des événements indésirables courants (EA) et des risques potentiels associés au misoprostol et au dinoprostone, une analyse approfondie et une comparaison de leurs profils de sécurité sontjustifiées 12. Des études existantes indiquent que les réactions indésirables les plus courantes associées au misoprostol sont de nature gastro-intestinale, notamment nausées, vomissements, diarrhée etfièvre 13,14. De plus, le misoprostol peut provoquer des contractions utérines excessives, augmentant le risque de rupture utérine, en particulier chez les femmes ayant des antécédents decésarienne de première année. En revanche, les EA rapportés de dinoprostone incluent des maux de tête, des douleurs abdominales, des nausées et des saignementsvaginaux 15. De plus, des études ont suggéré que la dinoprostone pourrait induire des contractions utérines excessives et des anomalies de la fréquence cardiaquefœtale 16. Comparé à la dinoprostone, le misoprostol oral a été associé à des taux plus faibles de césarienne, d’hyperstimulation utérine et de changements de fréquence cardiaque fœtale, bien que moins d’accouchements vaginaux surviennent en24h17. Cependant, la plupart des preuves proviennent d’essais cliniques ou d’études centriques uniques avec des tailles d’échantillons limitées et une capacité insuffisante à détecter des événements rares, ce qui ne reflète pas toujours pleinement la sécurité réelle. De plus, les données comparatives directes sur l’utilisation vaginale restent limitées. Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour mieux caractériser les profils d’AE et les risques associés. Cela est particulièrement pertinent pour les EA obstétricaux rares mais graves, qui sont difficiles à détecter correctement dans les essais ou les études monocentriques en raison de la taille limitée de l’échantillon et du suivi restreint.
Le FDA Severe Effects Reporting System (FAERS) est une grande base de données de déclaration spontanée largement utilisée pour la pharmacovigilancepost-commercialisation 18. Malgré des limites inhérentes telles que la sous-déclaration, le biais de signalement et l’absence d’inférence causale, elle reste un outil clé pour la détection des signaux et complète les preuves cliniques en fournissant des données de sécurité réelles. Contrairement aux essais cliniques traditionnels, le FAERS peut aider à identifier des schémas d’AE rares, inattendus ou sous-estimés après l’utilisation de médicaments dans des contextes cliniques plus larges, bien que les signaux détectés doivent être interprétés comme des associations de signalement plutôt que comme des preuves causales. Les preuves comparatives sur la sécurité du misoprostol et du dinoprostone vaginal dans le FAERS restent limitées. Par conséquent, des différences peuvent exister entre les deux agents dans leurs profils AE, ainsi que dans la distribution et la puissance des signaux de sécurité à travers les classes d’organes du système et les types d’événements. En s’appuyant sur les données FAERS de 2004 à 2023, cette étude a comparé systématiquement les EAs associés au misoprostol vaginal et au dinoprostone afin de combler les lacunes dans les preuves existantes et d’offrir une évaluation plus complète de leur sécurité. Les résultats peuvent aider les cliniciens à reconnaître les signaux potentiels de sécurité lors de l’induction du travail, à guider un suivi plus étroit des EAs maternels et fœtaux graves, et à soutenir une validation supplémentaire dans des études prospectives et d’autres sources de données réelles.
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Protocole
Cette recherche utilisait des données publiques et n’impliquait pas de sujets animaux ou humains. Par conséquent, une approbation éthique n’était pas requise.
Source des données
Cette étude rétrospective a utilisé des rapports d’EA accessibles publiquement issus de la base de données FAERS pour réaliser une analyse comparative des EA associés à l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone. En tant que système mondial de reporting des AE liés aux médicaments, la base de données FAERS constitue une ressource essentielle pour les agences de régulation et les chercheurs dans le suivi et l’évaluation de la sécurité des médicaments dans des contextes réels. Pour cette analyse, des données complètes sur le misoprostol et le dinoprostone administrés par voie vaginale ont été extraites de FAERS, couvrant la période du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023. Cet ensemble de données comprenait des informations clés telles que des détails démographiques, des données spécifiques aux médicaments, des rapports d’AE, des résultats pour les patients et des sources des rapports. Ces données approfondies ont permis une enquête approfondie sur les EAs liées à l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone, contribuant à une évaluation détaillée de la sécurité de ces médicaments. Tous les AE étaient codés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, version 26.1). L’extraction des données, le nettoyage et les analyses de détection de signal étaient réalisées à l’aide du logiciel R (version 4.5.1).
Rapports d’AE et identification des drogues
Comme le FAERS ne standardise pas les noms de médicaments, les noms de marque et génériques ont été utilisés pour identifier les dossiers associés aux médicaments ciblés. Au cours du processus d’exploration de données, des recherches de chaînes de texte ont été effectuées dans la base de données publique de la FDA en utilisant à la fois des noms de marque et génériques afin d’identifier les rapports liés aux deux médicaments. Les rapports d’AE explicitement indiqués « misoprostol », « dinoprostone » ou leurs noms commerciaux respectifs ont été extraits comme cas suspects principaux (voir les Panneaux Supplémentaires 1 et Supplément 2 pour les noms spécifiques des médicaments utilisés lors du dépistage). Pour identifier les dossiers d’administration vaginale, les rapports ont été examinés à l’aide des informations sur la voie d’administration disponibles dans FAERS. Seuls les rapports indiquant une administration vaginale de misoprostol ou de dinoprostone ont été inclus dans l’analyse finale. Les signalements de voies d’administration manquantes, inconnues ou non vaginales ont été exclus.
Tableau supplémentaire 1 : Noms génériques et de marque utilisés pour identifier les rapports liés au misoprostol dans la base de données FAERS. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Tableau complémentaire 2 : Noms génériques et de marque utilisés pour identifier les rapports liés à la dinoprostone dans la base de données FAERS. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Extraction des données
Pour l’analyse des données à partir de la base de données FAERS, le traitement des données a été effectué selon la procédure de déduplication recommandée par la FDA. Initialement, 19 842 493 enregistrements démographiques (DEMO) ont été extraits. Après la suppression de 3 174 322 documents en double composition, 16 668 171 documents uniques ont été conservés. De plus, 80 716 249 dossiers liés aux médicaments et 48 387 071 dossiers de réactions ont été récupérés. Parmi ceux-ci, les rapports d’EA identifiant explicitement la dinoprostone comme principal médicament suspect (PS) ont totalisé 1 316, correspondant à 4 068 dossiers d’EA au niveau du terme préféré (PT) associés aux EA induits par la dinoprostone. De même, les rapports d’AE identifiant explicitement le misoprostol comme PS totalisaient 9 884, correspondant à 37 297 dossiers d’AE de niveau PT liés à des EA induits par le misoprostol. Ces chiffres représentent l’identification initiale spécifique au médicament avant une restriction supplémentaire par voie d’administration. Les rapports avec des identifiants de cas manquants, des dossiers en double ou des informations incomplètes sur les médicaments ont été exclus lors du nettoyage des données. Lorsque plusieurs versions du même cas ont été identifiées, seule la version la plus récente a été conservée selon les recommandations de la FDA. Après avoir exclu les cas sans administration vaginale spécifiée, un total de 3 925 EA liés au misoprostol administré par voie vaginale et 1 191 EA liés à la dinoprostone administrée par voie vaginale ont été inclus dans l’analyse statistique finale. Les procédures détaillées d’identification, de déduplication, d’inclusion et d’exclusion des cas sont illustrées dans les diagrammes de workflow (Figure 1 et Figure 2).
Figure 1 : Le diagramme de flux de sélection des rapports AE liés au dinoprostone à partir de la base de données FAERS. Diagramme de flux montrant l’identification, la déduplication et le processus de détection de signal pour les rapports AE liés à la dinoprostone provenant de FAERS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.
Figure 2 : Le diagramme de flux pour sélectionner les rapports d’AE liés au misoprostol à partir de la base de données FAERS. Diagramme de flux montrant l’identification, la déduplication et le processus de détection de signaux pour les rapports d’AE liés au misoprostol provenant du FAERS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.
Pour faciliter la reproductibilité et permettre aux lecteurs de vérifier les sorties intermédiaires de chaque étape, des points de contrôle clés ont également été fournis dans le Tableau Supplémentaire 3. Cela incluait le nombre de dossiers initialement extraits, les dossiers conservés après la déduplication, les rapports principaux de drogues suspectes, les dossiers d’EA au niveau PT, et les rapports finaux d’administration vaginale inclus dans l’analyse (Tableau supplémentaire 3).
Tableau complémentaire 3 : Flux de travail computationnel et points de contrôle intermédiaires pour le traitement des données FAERS et la détection des signaux. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Analyse statistique
Cette étude a utilisé plusieurs méthodes de détection de signaux basées sur la base de données FAERS, incluant le rapport de cotes de signalement (ROR) et le ratio de rapport proportionnel (PRR), afin d’évaluer la force de l’association entre les EI dans les populations exposées et non exposées. Le ROR et le PRR ont été sélectionnés car ils comptent parmi les méthodes d’analyse de disproportionnalité les plus utilisées en pharmacovigilance et ont démontré de bonnes performances pour la détection du signal dans les bases de données de rapports spontanés. Des valeurs plus élevées de ROR et PRR indiquent des signaux de disproportion plus forts et une fréquence de signalement plus élevée d’un EA spécifique pour le médicament cible. Un signal positif était défini comme : (1) intervalle de confiance ROR inférieur à 95 % (ROR025) > 1 avec au moins trois rapports ; (2) PRR ≥ 2, χ2 ≥ 4, et nombre de rapports ≥ 3 ; (3) IC025 > 0 ; et (4) EBGM05 > 2. Les formules pour calculer le ROR, le PRR et l’EBGM sont les suivantes :
« a » représente le nombre de rapports pour le médicament cible et l’AE cible.
« b » représente le nombre de signalements pour les EAs ciblés et non ciblés.
« c » représente le nombre de signalements pour les médicaments non ciblés et l’AE cible.
« d » représente le nombre de signalements pour les médicaments non ciblés et les EA non ciblés.
« O » représente la fréquence observée des rapports d’AE pour un médicament donné.
Fréquence attendue « E » basée sur les données de fond.
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Résultats
Analyse descriptive
Sur la base des données FAERS du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023, un total de 1 567 rapports d’EA liés au misoprostol et 388 rapports d’EA liés à la dinoprostone ont été inclus après déduplication et exclusion de cas sans administration vaginale spécifiée.
La tendance temporelle illustrée à la Figure 3 montre une fluctuation significative spécifique à chaque phase dans les...
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Discussion
Cette étude, basée sur l’analyse des données de la base de données FAERS, a comparé les profils d’AE de misoprostol et de dinoprostone lorsqu’ils sont administrés par voie vaginale. Les résultats ont révélé des différences significatives dans l’association des EAs entre les deux médicaments. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle le misoprostol et la dinoprostone présentent des profils d’EA distincts et contribuent à répondre à la disponibilité limitée de données c...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
Remerciements
Cette étude a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82471659), l’Administration provinciale de la médecine traditionnelle chinoise du Guangdong (20261391), les projets de planification de financement auto-collecté de type science et technologie (2320001011121), et le Fonds de démarrage de la recherche scientifique de l’Université médicale du Sud (18). Les auteurs remercient sincèrement la FDA d’avoir fourni l’accès à la base de données FAERS, ce qui a rendu possible cette étude. Les contributions de l’équipe de recherche au traitement des données, à l’analyse statistique et à la préparation des manuscrits sont également saluées avec gratitude. Une reconnaissance est également portée aux professionnels de santé et aux journalistes dont les soumissions AE à FAERS soutiennent une surveillance continue de la pharmacovigilance et l’évaluation de la sécurité des médicaments.
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| FAERS dataset (2004-2023) | U.S. FDA | www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database | Base de données publique utilisée pour extraire les rapports d'événements indésirables pour le misoprostol et la dinoprostone. |
| faersR package | N/A | www.bioconductor.org/packages/faers | Package faersR utilisé pour les analyses de disproportionnalité basées sur FAERS et de détection de signal bayésien, y compris les métriques ROR, PRR, IC et EBGM |
| R software (version 4.5.1) | R Foundation for Statistical Computing | RRID:SCR_001905 | Environnement de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses. |
Références
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