Comparaison des profils de sécurité du misoprostol et du dinoprostone administrés par voie vaginale : une étude rétrospective de pharmacovigilance

Résumé

Cette étude compare les profils de sécurité du misoprostol et du dinoprostone administrés par voie vaginale à l’aide des données FAERS de 2004 à 2023.

Résumé

Le misoprostol et la dinoprostone sont les agents les plus couramment utilisés pour la maturation cervicale lors de l’induction du travail. Cependant, les données comparatives de sécurité restent limitées, notamment concernant les événements indésirables rares et l’utilisation hors indication. Les données ont été obtenues à partir de la base de données FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) pour la période allant du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023. Des rapports d’effets indésirables (EA) impliquant l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone ont été prélevés, suivis de la déduplication et de l’exclusion des cas sans voie d’administration spécifiée. Un total de 3 925 EA liés au misoprostol et 1 191 à la dinoprostone ont été inclus pour analyse. Les caractéristiques cliniques ont ensuite été comparées entre les deux groupes. La détection du signal de pharmacovigilance a été réalisée à la fois au niveau de la classe d’organes du système (SOC) et du terme préféré (PT) en utilisant des approches de disproportionnalité et bayésiennes, incluant les rapports de rapport de rapport (ROR), les rapports proportionnels (PRR), les composantes d’information (IC) et les moyennes géométriques bayésiennes empiriques (EBGM). Des profils de sécurité distincts ont été observés entre les deux agents. La dinoprostone était principalement associée à des complications liées à la grossesse, incluant des signaux plus forts de rupture utérine et d’hémorragie post-partum. En revanche, le misoprostol était plus fréquemment associé à des événements liés à l’interruption de grossesse, y compris un avortement incomplet, ainsi qu’à des effets indésirables gastro-intestinaux tels que des douleurs abdominales. Le misoprostol a également démontré un signal plus fort pour une utilisation hors indication. Ces résultats suggèrent que le misoprostol et la dinoprostone administrés par voie vaginale présentent des profils de sécurité différents, ce qui peut orienter la prise de décision clinique lors de l’induction du travail en mettant en lumière les risques potentiels associés à chaque agent. Cependant, comme FAERS est un système de déclaration spontanée sujet à la sous-déclaration, aux biais de signalement et à l’incapacité à établir la causalité, les résultats doivent être interprétés avec prudence. D’autres études prospectives sont nécessaires pour valider ces observations de sécurité.

Introduction

L’induction du travail joue un rôle crucial dans la gestion de l’accouchement, en particulier dans les cas où il est nécessaire d’initier le travail. La promotion de la maturation cervicale est essentielle pour assurer un accouchement^{fluide 1}. Un mûrissement cervical insuffisant peut entraîner un travail prolongé, augmentant le risque de complications maternelles et néonatales. Par conséquent, l’utilisation d’agents pharmacologiques appropriés pour faciliter la maturation cervicale améliore à la fois la sécurité et l’efficacité de l’induction du travail². Cependant, les méthodes d’induction existantes et les agents pharmacologiques présentent des variations significatives d’efficacité et de sécurité³, nécessitant des recherches supplémentaires pour optimiser et standardiser leur application clinique.

Les prostaglandines sont largement utilisées pour l’induction du travail, le misoprostol et la dinoprostone étant les agents les plus couramment employés pour la maturation cervicale, notamment par administration^{vaginale 4,5}. Cependant, ces médicaments diffèrent significativement par leurs mécanismes d’action, leurs propriétés pharmacocinétiques et leurs profils de sécurité ^6,7. Le misoprostol, un analogue de la prostaglandine E1 (PGE1), agit sur les récepteurs des prostaglandines dans le col de l’utérus et le muscle lisse, lorsqu’il est administré par voie vaginale, favorisant l’adoucissement et la dilatation du col tout en induisant simultanément des contractions^utérines. Son action rapide et ses voies administratives flexibles peuvent soutenir son utilisation dans certains contextes d’induction^{du travail 9}. En revanche, la dinoprostone, un analogue de la prostaglandine E2 (PGE2), est principalement administrée sous forme de formulation vaginale à libération prolongée, facilitant la dégradation du collagène dans le stroma cervical, augmentant ainsi la douceur et la dilatation cervicales, tout en stimulant également les contractions^{utérines 10,11}. En raison de son effet pharmacologique prolongé, la dinoprostone peut être utile en milieu clinique où une maturation cervicale soutenue et une administration contrôlée sont privilégiées.

En pratique clinique, la sécurité et la tolérabilité des médicaments sont des facteurs critiques dans la prise de décision, en particulier en médecine obstétricale, où la santé maternelle et néonatale est directement influencée par des interventions pharmacologiques. Bien que des études antérieures aient rapporté des événements indésirables courants (EA) et des risques potentiels associés au misoprostol et au dinoprostone, une analyse approfondie et une comparaison de leurs profils de sécurité sont^{justifiées 12}. Des études existantes indiquent que les réactions indésirables les plus courantes associées au misoprostol sont de nature gastro-intestinale, notamment nausées, vomissements, diarrhée et^{fièvre 13,14}. De plus, le misoprostol peut provoquer des contractions utérines excessives, augmentant le risque de rupture utérine, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de^{césarienne de première} année. En revanche, les EA rapportés de dinoprostone incluent des maux de tête, des douleurs abdominales, des nausées et des saignements^{vaginaux 15}. De plus, des études ont suggéré que la dinoprostone pourrait induire des contractions utérines excessives et des anomalies de la fréquence cardiaque^{fœtale 16}. Comparé à la dinoprostone, le misoprostol oral a été associé à des taux plus faibles de césarienne, d’hyperstimulation utérine et de changements de fréquence cardiaque fœtale, bien que moins d’accouchements vaginaux surviennent en^24h17. Cependant, la plupart des preuves proviennent d’essais cliniques ou d’études centriques uniques avec des tailles d’échantillons limitées et une capacité insuffisante à détecter des événements rares, ce qui ne reflète pas toujours pleinement la sécurité réelle. De plus, les données comparatives directes sur l’utilisation vaginale restent limitées. Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour mieux caractériser les profils d’AE et les risques associés. Cela est particulièrement pertinent pour les EA obstétricaux rares mais graves, qui sont difficiles à détecter correctement dans les essais ou les études monocentriques en raison de la taille limitée de l’échantillon et du suivi restreint.

Le FDA Severe Effects Reporting System (FAERS) est une grande base de données de déclaration spontanée largement utilisée pour la pharmacovigilance^{post-commercialisation 18}. Malgré des limites inhérentes telles que la sous-déclaration, le biais de signalement et l’absence d’inférence causale, elle reste un outil clé pour la détection des signaux et complète les preuves cliniques en fournissant des données de sécurité réelles. Contrairement aux essais cliniques traditionnels, le FAERS peut aider à identifier des schémas d’AE rares, inattendus ou sous-estimés après l’utilisation de médicaments dans des contextes cliniques plus larges, bien que les signaux détectés doivent être interprétés comme des associations de signalement plutôt que comme des preuves causales. Les preuves comparatives sur la sécurité du misoprostol et du dinoprostone vaginal dans le FAERS restent limitées. Par conséquent, des différences peuvent exister entre les deux agents dans leurs profils AE, ainsi que dans la distribution et la puissance des signaux de sécurité à travers les classes d’organes du système et les types d’événements. En s’appuyant sur les données FAERS de 2004 à 2023, cette étude a comparé systématiquement les EAs associés au misoprostol vaginal et au dinoprostone afin de combler les lacunes dans les preuves existantes et d’offrir une évaluation plus complète de leur sécurité. Les résultats peuvent aider les cliniciens à reconnaître les signaux potentiels de sécurité lors de l’induction du travail, à guider un suivi plus étroit des EAs maternels et fœtaux graves, et à soutenir une validation supplémentaire dans des études prospectives et d’autres sources de données réelles.

Protocole

Cette recherche utilisait des données publiques et n’impliquait pas de sujets animaux ou humains. Par conséquent, une approbation éthique n’était pas requise.

Source des données
Cette étude rétrospective a utilisé des rapports d’EA accessibles publiquement issus de la base de données FAERS pour réaliser une analyse comparative des EA associés à l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone. En tant que système mondial de reporting des AE liés aux médicaments, la base de données FAERS constitue une ressource essentielle pour les agences de régulation et les chercheurs dans le suivi et l’évaluation de la sécurité des médicaments dans des contextes réels. Pour cette analyse, des données complètes sur le misoprostol et le dinoprostone administrés par voie vaginale ont été extraites de FAERS, couvrant la période du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023. Cet ensemble de données comprenait des informations clés telles que des détails démographiques, des données spécifiques aux médicaments, des rapports d’AE, des résultats pour les patients et des sources des rapports. Ces données approfondies ont permis une enquête approfondie sur les EAs liées à l’administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone, contribuant à une évaluation détaillée de la sécurité de ces médicaments. Tous les AE étaient codés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, version 26.1). L’extraction des données, le nettoyage et les analyses de détection de signal étaient réalisées à l’aide du logiciel R (version 4.5.1).

Rapports d’AE et identification des drogues
Comme le FAERS ne standardise pas les noms de médicaments, les noms de marque et génériques ont été utilisés pour identifier les dossiers associés aux médicaments ciblés. Au cours du processus d’exploration de données, des recherches de chaînes de texte ont été effectuées dans la base de données publique de la FDA en utilisant à la fois des noms de marque et génériques afin d’identifier les rapports liés aux deux médicaments. Les rapports d’AE explicitement indiqués « misoprostol », « dinoprostone » ou leurs noms commerciaux respectifs ont été extraits comme cas suspects principaux (voir les Panneaux Supplémentaires 1 et Supplément 2 pour les noms spécifiques des médicaments utilisés lors du dépistage). Pour identifier les dossiers d’administration vaginale, les rapports ont été examinés à l’aide des informations sur la voie d’administration disponibles dans FAERS. Seuls les rapports indiquant une administration vaginale de misoprostol ou de dinoprostone ont été inclus dans l’analyse finale. Les signalements de voies d’administration manquantes, inconnues ou non vaginales ont été exclus.

Tableau supplémentaire 1 : Noms génériques et de marque utilisés pour identifier les rapports liés au misoprostol dans la base de données FAERS. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau complémentaire 2 : Noms génériques et de marque utilisés pour identifier les rapports liés à la dinoprostone dans la base de données FAERS. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Extraction des données
Pour l’analyse des données à partir de la base de données FAERS, le traitement des données a été effectué selon la procédure de déduplication recommandée par la FDA. Initialement, 19 842 493 enregistrements démographiques (DEMO) ont été extraits. Après la suppression de 3 174 322 documents en double composition, 16 668 171 documents uniques ont été conservés. De plus, 80 716 249 dossiers liés aux médicaments et 48 387 071 dossiers de réactions ont été récupérés. Parmi ceux-ci, les rapports d’EA identifiant explicitement la dinoprostone comme principal médicament suspect (PS) ont totalisé 1 316, correspondant à 4 068 dossiers d’EA au niveau du terme préféré (PT) associés aux EA induits par la dinoprostone. De même, les rapports d’AE identifiant explicitement le misoprostol comme PS totalisaient 9 884, correspondant à 37 297 dossiers d’AE de niveau PT liés à des EA induits par le misoprostol. Ces chiffres représentent l’identification initiale spécifique au médicament avant une restriction supplémentaire par voie d’administration. Les rapports avec des identifiants de cas manquants, des dossiers en double ou des informations incomplètes sur les médicaments ont été exclus lors du nettoyage des données. Lorsque plusieurs versions du même cas ont été identifiées, seule la version la plus récente a été conservée selon les recommandations de la FDA. Après avoir exclu les cas sans administration vaginale spécifiée, un total de 3 925 EA liés au misoprostol administré par voie vaginale et 1 191 EA liés à la dinoprostone administrée par voie vaginale ont été inclus dans l’analyse statistique finale. Les procédures détaillées d’identification, de déduplication, d’inclusion et d’exclusion des cas sont illustrées dans les diagrammes de workflow (Figure 1 et Figure 2).

Figure 1 : Le diagramme de flux de sélection des rapports AE liés au dinoprostone à partir de la base de données FAERS. Diagramme de flux montrant l’identification, la déduplication et le processus de détection de signal pour les rapports AE liés à la dinoprostone provenant de FAERS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Figure 2 : Le diagramme de flux pour sélectionner les rapports d’AE liés au misoprostol à partir de la base de données FAERS. Diagramme de flux montrant l’identification, la déduplication et le processus de détection de signaux pour les rapports d’AE liés au misoprostol provenant du FAERS. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Pour faciliter la reproductibilité et permettre aux lecteurs de vérifier les sorties intermédiaires de chaque étape, des points de contrôle clés ont également été fournis dans le Tableau Supplémentaire 3. Cela incluait le nombre de dossiers initialement extraits, les dossiers conservés après la déduplication, les rapports principaux de drogues suspectes, les dossiers d’EA au niveau PT, et les rapports finaux d’administration vaginale inclus dans l’analyse (Tableau supplémentaire 3).

Tableau complémentaire 3 : Flux de travail computationnel et points de contrôle intermédiaires pour le traitement des données FAERS et la détection des signaux. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Analyse statistique
Cette étude a utilisé plusieurs méthodes de détection de signaux basées sur la base de données FAERS, incluant le rapport de cotes de signalement (ROR) et le ratio de rapport proportionnel (PRR), afin d’évaluer la force de l’association entre les EI dans les populations exposées et non exposées. Le ROR et le PRR ont été sélectionnés car ils comptent parmi les méthodes d’analyse de disproportionnalité les plus utilisées en pharmacovigilance et ont démontré de bonnes performances pour la détection du signal dans les bases de données de rapports spontanés. Des valeurs plus élevées de ROR et PRR indiquent des signaux de disproportion plus forts et une fréquence de signalement plus élevée d’un EA spécifique pour le médicament cible. Un signal positif était défini comme : (1) intervalle de confiance ROR inférieur à 95 % (ROR025) > 1 avec au moins trois rapports ; (2) PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, et nombre de rapports ≥ 3 ; (3) IC025 > 0 ; et (4) EBGM05 > 2. Les formules pour calculer le ROR, le PRR et l’EBGM sont les suivantes :

« a » représente le nombre de rapports pour le médicament cible et l’AE cible.
« b » représente le nombre de signalements pour les EAs ciblés et non ciblés.
« c » représente le nombre de signalements pour les médicaments non ciblés et l’AE cible.
« d » représente le nombre de signalements pour les médicaments non ciblés et les EA non ciblés.

« O » représente la fréquence observée des rapports d’AE pour un médicament donné.
Fréquence attendue « E » basée sur les données de fond.

Résultats

Analyse descriptive
Sur la base des données FAERS du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023, un total de 1 567 rapports d’EA liés au misoprostol et 388 rapports d’EA liés à la dinoprostone ont été inclus après déduplication et exclusion de cas sans administration vaginale spécifiée.

La tendance temporelle illustrée à la Figure 3 montre une fluctuation significative spécifique à chaque phase dans les rapports d’AE pour le misoprostol. Entre 2004 et 2007, le nombre de signalements a fortement diminué, passant de 299 par an à 49 par an (soit une baisse de 83,6 %). Au cours des 16 années suivantes, le nombre de signalements est resté relativement faible, variant entre 22 et 82 cas par an. En revanche, le volume annuel de rapports pour la dinoprostone est resté relativement stable, oscillant constamment entre 8 et 36 cas par an.

Figure 3 : Tendances dans les rapports d’AE pour le misoprostol et la dinoprostone du premier trimestre 2004 au quatrième trimestre 2023. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

Le tableau 1 présente les caractéristiques cliniques des patientes ayant souffert d’EAs après administration vaginale de misoprostol ou de dinoprostone. La majorité des EAs pour les deux médicaments étaient concentrées chez les femmes en âge de procréer, avec un âge médian de 28 ans (plage interquartile : 23-34) pour les cas liés au misoprostol et 32 ans (intervalle interquartile : 27–35) pour les cas liés à la dinoprostone. Concernant le type de signaleur, les EAs liées au misoprostol ont été majoritairement rapportées par d’autres professionnels de santé (1 974 cas, 50,29 %), tandis que les EAs liées au dinoprostone ont été principalement rapportées par des pharmaciens (335 cas, 28,13 %).

Parmi les cas ayant des résultats cliniques clairement documentés, des conséquences graves — y compris hospitalisation, invalidité, événements mettant la vie en danger ou décès — ont été observés dans 54,47 % des cas de dinoprostone et 69,64 % des cas de misoprostol. L’hospitalisation a été le cas grave le plus fréquemment signalé, représentant 34,91 % des cas liés au misoprostol et 23,96 % des cas liés au dinoprostone. Les analyses de résultats ont été basées sur les informations cliniques disponibles enregistrées dans le tableau FAERS OUTC. Les rapports sans résultats documentés ont été considérés comme manquants et exclus des calculs spécifiques aux résultats. Les proportions de résultats ont été calculées uniquement à partir des données disponibles. Parce qu’un seul rapport FAERS peut inclure plusieurs codes de résultats, les proportions rapportées ne représentent pas les taux d’incidence réels.

L’analyse de la répartition géographique a révélé que les EA liés à la dinoprostone provenant de régions non américaines étaient principalement concentrés en Allemagne (9,06 %), tandis que les rapports liés au misoprostol provenaient principalement du Canada (24,62 %). Ces résultats soulignent la nécessité d’approfondir l’hétérogénéité géographique des signaux de pharmacovigilance et l’impact potentiel des biais de déclaration sur les évaluations de sécurité. Ces schémas géographiques doivent être interprétés avec prudence, car ils peuvent refléter des biais de signalement, des différences dans les pratiques régionales de pharmacovigilance et l’accessibilité aux systèmes de signalement.

Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patientes atteintes d’EAs après administration vaginale de misoprostol et de dinoprostone. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Analyses de disproportionnalité
Le tableau 2 présente les SOC associés au Dinoprostone et au Misoprostol. Les SOC avec composantes informationnelles (IC > 0) révèlent cinq systèmes principaux couramment associés aux deux médicaments : « Grossesse, puerpérium et conditions périnatales » (Dinoprostone : 359 cas ; Misoprostol : 981 cas, « Blessures, empoisonnements et complications procédurales » (206 cas contre 543 cas), « Troubles du système reproducteur et mammaire » (72 cas contre 163 cas), « Troubles vasculaires » (47 cas contre 401 cas) et « Troubles du sang et du système lymphatique » (38 cas contre 138 cas). De plus, la dinoprostone est spécifiquement associée aux « troubles cardiaques » (43 cas), tandis que le misoprostol montre un signal unique pour les « troubles congénitals, familiaux et génétiques » (18 cas).

L’analyse de la force du signal doit être interprétée comme des signaux de disproportion plutôt que comme des preuves de causalité. Dans les SOC liés à la grossesse, la dinoprostone présente une force de signal significativement supérieure à celle du misoprostol (ROR = 68,93 contre 53,74 ; PRR = 48,46 contre 40,56 ; EBGM05 = 48,35 contre 40,33), avec une valeur du chi carré de 16 752,45, indiquant une forte association. Dans les troubles du système reproducteur, la dinoprostone maintient également un signal de risque plus élevé (ROR = 6,24 contre 4,20, EBGM05 = 5,92 contre 4,07). Notamment, le misoprostol montre un signal plus significatif dans les maladies vasculaires (ROR = 5,19 contre 1,87), tout en ayant un signal légèrement plus fort dans les troubles sanguins et lymphatiques (ROR = 2,43 contre 2,19). Aucun signe significatif n’a été détecté dans d’autres catégories de SOC, suggérant des différences dans les schémas de signalement des EAs entre les médicaments plutôt qu’une toxicité spécifique à un organe confirmé. Une attention particulière doit être accordée à la toxicité cardiovasculaire de la dinoprostone et aux risques potentiels de complications vasculaires liées au misoprostol.

Pour explorer les différences de PT entre les deux médicaments, reflétant leurs profils de sécurité distincts dans l’usage clinique, le tableau 3 indique que nous avons classé les EI selon leur fréquence pour les deux médicaments et sélectionné les 15 meilleurs EI répartis dans 10 catégories SOC pour une analyse approfondie.

Pour la dinoprostone, les signaux d’EA étaient principalement associés à des complications de grossesse et d’accouchement, notamment une activité utérine excessive, un décollement placentaire et une hémorragie. Par exemple, le décollement placentaire a montré un signal fort (ROR = 621,85, IC à 95 % = 430,68–897,88, EBGM05 = 589,80), indiquant un risque potentiel de séparation prématurée du placenta avec l’utilisation de dinoprostone qui nécessite une investigation approfondie. De plus, la rupture utérine (ROR = 476,03, IC 95 % = 321,43–704,99, EBGM05 = 455,92), une complication grave probablement liée à un excès de tachysystole utérine induite par la dinoprostone (ROR = 2774,51, EBGM05 = 2436,81). Notamment, une hypertonie utérine élevée (ROR = 4821,76, EBGM05 = 3843,10) et une hyperstimulation utérine (ROR = 13760,22, EBGM05 = 8313,82) renforcent encore la possibilité de contractions excessives. De plus, l’hémorragie post-partum a montré une intensité de signal extrêmement élevée (ROR = 826,54, IC à 95 % = 578,10–1181,75, EBGM05 = 775,70), suggérant un risque accru de saignement post-partum sévère. La dinoprostone était également associée à de faibles taux d’hémoglobine (ROR = 13,21, EBGM05 = 12,95), indiquant des risques potentiels de perte excessive de sang ou d’effets hématologiques. Cependant, en raison des limites inhérentes à la base de données FAERS, ces résultats reflètent des associations de déclaration basées sur la disproportionnalité plutôt que des relations causales confirmées entre l’exposition à la dinoprostone et les EAs observés.

Pour le misoprostol, les signaux d’EA étaient étroitement liés aux événements d’interruption de grossesse et aux réactions indésirables gastro-intestinales. L’avortement incomplet a été l’un des EAs les plus marquants associés au misoprostol (ROR = 3274,53, IC à 95 % = 2943,17–3643,20, EBGM05 = 2020,57), indiquant un risque d’expulsion incomplète du sac gestationnel lors de l’interruption de grossesse. De plus, le signal de grossesse en cours (ROR = 93,92, IC 95 % = 81,59–108,12, EBGM05 = 87,92) présente des schémas de déclaration disproportionnés, compatibles à la fois avec l’utilisation prévue et hors AMM. Notamment, le misoprostol a démontré de forts signaux pour « utilisation du produit dans une indication non approuvée » (ROR = 6,43, EBGM05 = 6,32) et une utilisation hors indication (ROR = 3,92, EBGM05 = 3,79), mettant en lumière des applications cliniques non standard potentielles plutôt que des résultats de sécurité confirmés.

Concernant les EAs gastro-intestinaux, la douleur abdominale induite par le misoprostol a montré une force de signal significative (ROR = 5,12, IC à 95 % = 4,14–6,34, EBGM05 = 5,03), possiblement liée à ses effets utérotiens. De plus, le médicament était associé à une pyrexie (ROR = 4,28, EBGM05 = 4,20) et des frissons (ROR = 5,22, EBGM05 = 5,17), indiquant une réponse inflammatoire systémique potentielle. De plus, une hémorragie (ROR = 64,08, EBGM05 = 58,33), une hémorragie vaginale (ROR = 8,41, EBGM05 = 8,32) et une anémie (ROR = 9,26, EBGM05 = 9,02) suggèrent que le misoprostol peut présenter un certain risque de perte de sang.

Globalement, l’analyse de 3 925 EA administrés par voie vaginale de misoprostol et 1 191 de dinoprostone montre des schémas de disproportion distincts. La dinoprostone est associée à des signaux plus forts de complications de grossesse et d’accouchement, tandis que le misoprostol montre des signaux plus élevés pour des interruptions de grossesse et des événements gastro-intestinaux, ainsi qu’une utilisation hors indication. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle les deux médicaments présentent des profils de sécurité différents dans les données de déclaration réelles. Cependant, les résultats doivent être interprétés à la lumière des limites inhérentes aux systèmes de déclaration spontanée, notamment le sous-signalement, le biais de signalement et les variations régionales dans les pratiques de pharmacovigilance. La présente étude fournit des informations utiles aux cliniciens concernant les schémas potentiels d’EA associés au misoprostol et au dinoprostone administrés par voie vaginale. Cependant, les signaux de sécurité identifiés doivent être interprétés comme des résultats générant des hypothèses plutôt que comme des preuves de causalité ou de risque absolu. Par conséquent, les futures études devraient intégrer les données FAERS avec des registres prospectifs, des dossiers médicaux électroniques, des ensembles de données à grande échelle du monde réel et des études cliniques multicentriques afin de valider davantage ces signaux et de clarifier leur pertinence clinique.

Tableau 2 : Signaux AE au niveau SOC pour la dinoprostone et le misoprostol. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Tableau 3 : Signaux d’AE au niveau PT pour la dinoprostone et le misoprostol. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :
Les données de cette étude proviennent du FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Tous les ensembles de données FAERS sont accessibles au public via le site web de données ouvertes de la FDA (https://open.fda.gov/data/faers).

Discussion

Cette étude, basée sur l’analyse des données de la base de données FAERS, a comparé les profils d’AE de misoprostol et de dinoprostone lorsqu’ils sont administrés par voie vaginale. Les résultats ont révélé des différences significatives dans l’association des EAs entre les deux médicaments. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle le misoprostol et la dinoprostone présentent des profils d’EA distincts et contribuent à répondre à la disponibilité limitée de données comparatives de sécurité à grande échelle pour ces agents couramment utilisés pour la maturation cervicale. Cependant, les signaux observés représentent des associations de signalement plutôt que des relations causales confirmées. Le nombre de rapports d’EA pour le misoprostol a montré des fluctuations périodiques, tandis que les rapports annuels pour la dinoprostone sont restés relativement stables. Le misoprostol et la dinoprostone étaient tous deux associés à des complications du système reproducteur et périnatales, en particulier dans le cadre des « Grossesse, Puerpérium et Conditions périnatales ». La dinoprostone a montré une association plus forte avec des EAs sévères telles que l’hyperréactivité utérine, le décollement placentaire et les hémorragies, tandis que le misoprostol était plus étroitement lié aux événements liés à l’interruption de grossesse et aux réactions indésirables gastro-intestinales. De plus, les signaux pour « usage hors indication et utilisation du produit dans une indication non approuvée » étaient notablement plus forts pour le misoprostol, suggérant un certain degré d’application clinique non standard. D’un point de vue méthodologique, ces résultats soulignent également l’importance d’une standardisation rigoureuse des noms de médicaments, de la déduplication, du dépistage par voie d’administration et de l’identification des principaux suspects lors de l’utilisation des données FAERS pour comparer les profils de sécurité des médicaments.

Des recherches existantes ont démontré que le misoprostol et la dinoprostone sont largement utilisés en obstétrique et gynécologie, principalement pour l’interruption de grossesse, l’induction du travail et la prise en charge de l’hémorragie^{post-partum 19}. Cependant, les données de sécurité de ces agents proviennent en grande partie d’essais contrôlés randomisés et d’études cliniques observationnelles à petite échelle, les analyses systématiques de données réelles à grande échelle restant relativement limitées. Des études internationales indiquent que le misoprostol est largement utilisé pour l’avortement médicamenteux et l’interruption de grossesse, tandis que le dinoprostone est principalement employé pour l’induction du travail^20,21 . En ce qui concerne les EA, des études suggèrent que le misoprostol est principalement associé à des risques liés à l’interruption de grossesse, comme un avortement incomplet, tandis que la dinoprostone est plus fortement liée à des complications de grossesse, notamment des contractions utérines anormales, un décollement placentaire et une rupture^{utérine 4}. Les résultats de la présente étude apportent un certain soutien à ces observations.

Concernant les EAs spécifiques, la dinoprostone a montré une association plus forte avec des complications périnatales sévères, telles que l’hyperstimulation utérine (ROR = 13 760,22), la rupture utérine (ROR = 476,03) et le décollement placentaire (ROR = 621,85). Ces résultats correspondent à une étude qui a indiqué que la dinoprostone pourrait augmenter significativement le risque d’hyperstimulation utérine lors de l’induction du travail, entraînant ainsi de graves complications^{obstétricales 22}, ce qui correspond à son rôle pharmacologique en tant qu’agent utérotonique^{puissant 23}. D’un point de vue pharmacologique, l’effet plus fort de la dinoprostone peut être attribué à sa durée d’action prolongée et à son impact durable sur^{l’utérus 24}. Ses propriétés de libération soutenue (maintien de la libération PGE2 pendant 24 heures) activent en continu les récepteurs EP3 dans le muscle lisse, ce qui peut entraîner un tonus utérin excessif et un risque accru de rupture utérine, de décollement placentaire et de détresse^{fœtale 25}. Cette étude a également identifié une association significative entre la dinoprostone et la détresse fœtale (ROR = 296,5) ainsi que la bradycardie fœtale (ROR = 544,05). Une analyse a démontré que, comparée à l’ocytocine, la dinoprostone réduisait significativement la durée du travail mais augmentait simultanément l’incidence de l’hyperstimulation utérine et de la détresse^{fœtale 26}. De même, une revue systématique et une méta-analyse ont révélé que la tachysystole utérine induite par la dinoprostone et l’hyperstimulation peuvent contribuer à des schémas anormaux du rythme cardiaque fœtal, y compris la bradycardie^{fœtale 27}. Ainsi, en pratique clinique, un suivi attentif des contractions utérines est essentiel lors de l’utilisation de la dinoprostone, et les schémas de dosage doivent être ajustés en fonction de l’état des patients afin de minimiser le risque de complications graves. Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car les signaux de disproportionnalité émis par FAERS n’établissent pas la causalité ni ne mesurent le risque absolu. De plus, cette étude a trouvé une association significative entre la dinoprostone et l’hémorragie post-partum (ROR = 826,54). Bien que ce résultat soit cohérent avec la plupart des études précédentes, certains essais contrôlés randomisés n’ont pas observé ce risque. Cette divergence peut provenir de la période d’observation dans les essais cliniques (généralement limitée à 24 heures après l’accouchement), qui peut ne pas couvrir les événements d’hémorragie post-partum retardée (HPP), alors que les données FAERS couvrent des périodes de suivi plus longues. Notamment, la dinoprostone a montré des signaux légèrement plus forts que le misoprostol en lien avec les troubles hématologiques, qui peuvent être liés à des complications liées à l’hémorragie telles que des taux d’hémoglobine faibles et des hémorragies post-partum.

En revanche, les EAs associés au misoprostol sont plus étroitement liés à l’interruption de grossesse et aux effets secondaires^{gastro-intestinaux 28}. Cette étude a révélé que le misoprostol présentait de forts signaux pour les principaux EA, notamment un avortement incomplet (ROR = 3 274,53), des douleurs abdominales (ROR = 5,12) et une pyrexie (ROR = 4,28), suggérant un risque potentiel d’expulsion incomplète de l’embryon et de réactions inflammatoires systémiques lors de l’interruption de grossesse, ce qui renforce cette conclusion. D’un point de vue pharmacologique, ces effets peuvent être liés à son mécanisme en tant qu’analogue PGE1. Le misoprostol exerce ses effets en se liant aux récepteurs E des prostaglandines (EP), facilitant les contractions utérines et la maturation cervicale. De plus, l’activation des récepteurs EP dans le tractus gastro-intestinal peut renforcer l’activité musculaire lisse, contribuant aux réactions indésirables gastro-intestinales courantes associées au misoprostol²⁹. De plus, cette étude a révélé que, comparé à la dinoprostone, le misoprostol présentait un signal plus fort pour les troubles vasculaires (ROR = 5,19 contre 1,87), conformément aux rapports antérieurs suggérant que le misoprostol pourrait augmenter le risque de thrombose et d’hypertension³⁰. De plus, le misoprostol montrait de forts signaux pour « usage hors indication et utilisation de produits dans des indications non approuvées », indiquant une proportion potentiellement élevée d’applications hors indication en pratique clinique. Des variations dans les indications, les schémas de posologie et les caractéristiques des patients associées à une utilisation hors indication ont pu influencer les schémas de déclaration observés. Par conséquent, une pharmacovigilance renforcée est nécessaire pour garantir une utilisation rationnelle et régulée du misoprostol.

Cette étude, basée sur une analyse à grande échelle de la base de données FAERS, a révélé le spectre des AE et le profil de sécurité du misoprostol et du dinoprostone lorsqu’ils sont administrés par voie vaginale. Un avantage pratique de ce flux de travail est qu’il offre une approche efficace et évolutive pour le criblage de données réelles de pharmacovigilance à grande échelle, tout en restant applicable à d’autres médicaments ou voies d’administration avec des modifications appropriées. Cependant, en tant que système de déclaration spontanée, la base de données FAERS présente certaines limites. Premièrement, la sous-déclaration des EA légers peut entraîner une surestimation des différences de gravité, et le FAERS est également sujet à des biais de signalement, des rapports en double, des informations cliniques incomplètes et des données manquantes. Deuxièmement, comme les informations du dénominateur sont indisponibles, l’incidence réelle des AE ne peut pas être calculée. Troisièmement, le manque d’informations détaillées sur la dose et l’exposition entrave l’analyse dose-réponse, et le biais d’indication peut influencer l’interprétation. De plus, les biais résiduels de confusion et de rapport restent inévitables, et les analyses de disproportionnalité ne peuvent pas pleinement prendre en compte les différences dans les caractéristiques des patients ou les indications cliniques, ne détectant que des signaux potentiels de sécurité plutôt que d’établir des relations causales. Pour atténuer ces limitations, nous avons appliqué la procédure de déduplication recommandée par la FDA, limité l’analyse aux rapports où le médicament cible était enregistré comme principal suspect, standardisé les EA à l’aide des PT MedDRA, et employé plusieurs algorithmes de détection de signaux pour améliorer la robustesse des résultats. Néanmoins, le FAERS doit être considéré comme un outil complémentaire de génération de signaux plutôt que comme un substitut aux essais contrôlés randomisés, aux dossiers médicaux électroniques, aux bases de données de demandes ou aux registres prospectifs, qui sont mieux adaptés à l’estimation de l’incidence, au contrôle de la confusion et à la validation des associations causales. Par conséquent, les recherches futures devraient intégrer les dossiers médicaux électroniques (DME), les données du monde réel (DPA), les registres prospectifs et les études cliniques prospectives, en utilisant des méthodes telles que l’appariement des scores de propension pour contrôler les facteurs de confusion cliniques, identifier les populations à haut risque et optimiser des stratégies médicamenteuses personnalisées pour améliorer la sécurité des médicaments liés à la grossesse. De plus, la combinaison d’études observationnelles multicentriques et d’essais contrôlés randomisés permettrait une évaluation plus complète des profils de sécurité du misoprostol et du dinoprostone, offrant un soutien plus solide et fondé sur des preuves pour la prise de décision clinique.

En conclusion, bien que le misoprostol et la dinoprostone soient tous deux largement utilisés pour la maturation cervicale et l’induction du travail, ils présentaient des profils de signaux de sécurité distincts dans la base de données FAERS. Les préoccupations liées à la sécurité liées au dinoprostone étaient principalement associées à la prise en charge périnatale, en particulier des complications graves liées à la grossesse potentiellement liées à une activité utérine excessive, tandis que le misoprostol montrait des signaux relativement plus forts d’événements liés à l’interruption de grossesse et d’effets indésirables gastro-intestinaux. Ces résultats suggèrent que les cliniciens doivent surveiller attentivement l’activité utérine, les anomalies du rythme cardiaque fœtal, les hémorragies post-partum et d’autres EAs graves liées à la grossesse lorsqu’ils utilisent des prostaglandines vaginales pour la maturation cervicale et l’induction du travail. La sélection des médicaments doit être individualisée selon les profils de risque maternel et fœtal, les indications cliniques et les recommandations de pratique locales. Cependant, compte tenu des limites inhérentes aux bases de données de déclaration spontanée, les signaux de pharmacovigilance identifiés doivent être interprétés comme des éléments générateurs d’hypothèses plutôt que comme des preuves causales. Les études futures devraient intégrer les données du FAERS avec des registres prospectifs et des analyses réelles à grande échelle afin de valider davantage ces signaux, d’identifier les populations à haut risque et d’optimiser les protocoles de sécurité des médicaments obstétricaux.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
FAERS dataset (2004-2023)	U.S. FDA	www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers-database	Base de données publique utilisée pour extraire les rapports d'événements indésirables pour le misoprostol et la dinoprostone.
faersR package	N/A	www.bioconductor.org/packages/faers	Package faersR utilisé pour les analyses de disproportionnalité basées sur FAERS et de détection de signal bayésien, y compris les métriques ROR, PRR, IC et EBGM
R software (version 4.5.1)	R Foundation for Statistical Computing	RRID:SCR_001905	Environnement de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses.