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Article de recherche
* These authors contributed equally
Cet article présente un flux de travail bioinformatique et unicellulaire reproductible permettant d'explorer les associations entre l'expression de la myéloperoxydase (MPO) et les caractéristiques immunitaires/myéloïdes dans le cancer du sein. Étant donné que les analyses reposent sur des jeux de données publics et des méthodes in silico, les résultats sont interprétés comme exploratoires et générateurs d'hypothèses.
Le cancer du sein demeure une cause majeure de mortalité liée au cancer, et des flux de travail computationnels exploratoires peuvent aider à hiérarchiser les marqueurs associés au système immunitaire pour des investigations ultérieures. Ici, nous avons utilisé les données transcriptomiques d'ensemble du cancer du sein invasif provenant de l'Atlas du génome du cancer (TCGA-BRCA) ainsi que le jeu de données public unique-cellule GSE161529 afin d'examiner les associations entre l'expression de la myéloperoxydase (MPO), les résultats cliniques, l'infiltration immunitaire, la méthylation, les annotations des régulateurs en amont, les profils d'expression à l'échelle de la cellule unique, les sorties de sensibilité à l'extinction virtuelle, la récupération des interactions médicament-gène, et les annotations relatives à l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion et la toxicité (ADME-Tox). L'expression de la MPO était plus faible dans les tissus tumoraux du sein que dans les tissus non tumoraux adjacents. Une expression plus élevée de la MPO était associée à un intervalle sans progression plus long, tandis que ses associations avec la survie globale et la survie spécifique à la maladie n'étaient pas statistiquement significatives. Une analyse des caractéristiques d'efficacité (ROC) a suggéré une séparation entre tumeur et tissu normal au sein du jeu de données public analysé, mais ceci ne doit pas être interprété comme une validation diagnostique clinique. Des analyses de désinconvolution immunitaire et d'enrichissement ont indiqué que l'expression de la MPO était principalement corrélée à des caractéristiques transcriptionnelles liées au système immunitaire et aux cellules myéloïdes, plutôt qu'à une régulation intrinsèque tumorale du microenvironnement immunitaire. À la résolution de la cellule unique, le signal MPO était dispersé, avec seulement 85 cellules positives pour la MPO détectées avant l'expansion du voisinage basée sur les k plus proches voisins (KNN). Le signal MPO détectable et les scores associés à la MPO ont été interprétés avec prudence, car ils pourraient être influencés par une expression clairsemée, une incertitude dans l'annotation des types cellulaires, des effets de « dropout », des doublets ou l'ARN ambiant. In silico L'analyse de type « knockdown virtuel » a suggéré des modifications transcriptionnelles candidates liées à l'immunité et à l'inflammation, mais ces résultats ont été considérés comme exploratoires et nécessitent une validation. La récupération de relations médicament-gène basée sur la base de données Drug-gene Interaction Database (DGIdb) ainsi que l'annotation ADMET ont été utilisées uniquement comme annotations chimiques préliminaires et n'ont pas été interprétées comme une preuve thérapeutique. Dans l'ensemble, cette étude propose un flux de travail in silico reproductible permettant de générer des hypothèses sur les caractéristiques immunitaires/myéloïdes associées à la MPO dans le cancer du sein, lesquelles nécessitent une validation sur des cohortes externes et une confirmation expérimentale.
Le cancer du sein est une tumeur maligne fortement hétérogène et liée au système immunitaire1. L'évolution de la maladie, le risque de récidive et de métastase, ainsi que la réponse au traitement, sont étroitement associés à la composition et à l'état fonctionnel du microenvironnement immunitaire tumoral (TIME)2. Malgré l'optimisation continue des stratégies de traitement globales, certains patients connaissent tout de même une progression ou une récidive, ce qui souligne l'urgence d'identifier des biomarqueurs moléculaires caractérisant l'état du TIME et permettant la stratification des risques, tout en élucidant leurs mécanismes sous-jacents.
La myéloperoxydase (MPO) est une peroxydase contenant un groupe hème, exprimée principalement dans les neutrophiles et, dans une moindre mesure, dans les monocytes et les macrophages. Grâce à la production d'acide hypochloreux et d'autres oxydants réactifs, la MPO contribue à la défense antimicrobienne, mais peut également favoriser les lésions tissulaires oxydatives et l'inflammation chronique. Dans le cancer, la signification biologique de la MPO semble dépendre du contexte3. D'une part, le stress oxydatif médié par la MPO a été impliqué dans la cancérogenèse et la progression tumorale par le biais de dommages à l'ADN, de l'oxydation des lipides et des protéines, de la signalisation inflammatoire et de la remodélisation du microenvironnement tumoral4,5,6. D'autre part, l'infiltration de cellules innées immunitaires ou myéloïdes positives pour la MPO a été associée à un pronostic favorable ou à une activité immunitaire antitumorale dans certains contextes tumoraux7,8,9. Ces résultats apparemment contradictoires suggèrent que la signification clinique et biologique de la MPO pourrait dépendre du type de tumeur, du stade de la maladie, de la source cellulaire de la MPO et de la composition immunitaire du microenvironnement tumoral. Toutefois, le profil d'expression et la pertinence pronostique de la MPO dans le cancer du sein, en particulier au niveau cellulaire unique, restent incomplètement caractérisés.
Le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) contient des compartiments hétérogènes de lignée myéloïde, lymphoïde, stromal et épithélial10. La MPO est classiquement associée aux neutrophiles et à d'autres cellules de la lignée myéloïde, et les signaux liés à la MPO dans les profils tumoraux globaux peuvent donc refléter la composition des cellules immunitaires plutôt qu'une activité intrinsèque des cellules tumorales10. Dans le cancer du sein, la distribution du signal de la MPO dans les jeux de données globaux et unicellulaires, son association avec les estimations d'infiltration immunitaire, ainsi que les limites de reproductibilité des analyses computationnelles ultérieures, restent insuffisamment caractérisées. Cette étude considère donc la MPO comme un marqueur associé à l'immunité dans le cadre d'un développement exploratoire de protocole, et non comme un régulateur causal prouvé du TIME ou une cible thérapeutique validée. Par rapport aux analyses différentielles d'expression sur une seule cohorte ou aux estimations d'infiltration immunitaire basées sur une seule plateforme, un protocole intégré combinant transcriptomique globale, déconvolution immunitaire, annotation des profils de méthylation, cartographie unicellulaire et perturbation computationnelle peut offrir une vision exploratoire plus large du contexte immunitaire associé au gène. Cette approche est utile pour hiérarchiser les marqueurs candidats et générer des hypothèses testables, notamment lorsque les jeux de données expérimentaux ne sont pas encore disponibles. Toutefois, une telle intégration computationnelle ne peut pas, par elle-même, déterminer la source cellulaire, la causalité, l'activité pharmacologique ou l'utilité clinique. Grâce à l'avancement des grandes cohortes publiques de cancers et des technologies transcriptomiques unicellulaires, les approches bioinformatiques peuvent être utilisées pour explorer les associations entre l'expression génique, les résultats cliniques, la composition des cellules immunitaires et les états transcriptionnels, à la fois aux niveaux de population et unicellulaire11. Les méthodes de perturbation computationnelle fondées sur les réseaux régulateurs géniques unicellulaires peuvent en outre fournir des informations génératrices d'hypothèses concernant la sensibilité transcriptionnelle associée au gène12,13. Cette étude visait donc à caractériser le profil d'expression, l'association avec la survie, le contexte immunitaire/myéloïde, le profil de méthylation, la distribution unicellulaire et le profil exploratoire de perturbation computationnelle de la MPO dans le cancer du sein. Le protocole global est illustré dans la Figure 1.
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Acquisition à partir de la base de données TCGA
Les données de séquençage de l'ARN et les informations cliniques concernant la cohorte de carcinome mammaire invasif du projet TCGA (TCGA-BRCA) ont été obtenues à partir du portail Genomic Data Commons14. Les données d'ARN-séquençage du flux de travail STAR au format de transcrits par million (TPM) ont été extraites conjointement avec les annotations cliniques appariées. Les échantillons d'ARN-séq pour lesquels aucune information clinique correspondante n'était disponible ont été exclus. Pour les analyses basées sur l'expression, les valeurs de TPM ont été transformées selon log2(TPM + 1). L'expression de MPO a été extraite à l'aide du symbole génique MPO et de l'identifiant génique Ensembl ENSG00000005381.8. Pour les analyses nécessitant un regroupement en MPO-élevé et MPO-faible, seuls les échantillons tumoraux de la cohorte TCGA-BRCA ont été inclus, tandis que les échantillons normaux adjacents ont été exclus de l'attribution des groupes. Les échantillons tumoraux ont été divisés selon la valeur médiane de l'expression de MPO, transformée en log2(TPM + 1), parmi les échantillons tumoraux TCGA-BRCA. Les échantillons dont l'expression de MPO était supérieure ou égale à la médiane ont été classés dans le groupe MPO-élevé, tandis que ceux dont l'expression était inférieure à la médiane ont été classés dans le groupe MPO-faible. Cette stratégie de regroupement fondée sur la médiane a été utilisée pour l'analyse de survie, l'analyse d'expression différentielle, l'analyse d'enrichissement, le regroupement par méthylation et les comparaisons d'enrichissement en cellules immunitaires, sauf indication contraire. Les caractéristiques clinico-pathologiques, incluant le sexe, l'âge, l'ethnicité, le stade pathologique T, le grade histologique, le sous-type PAM50, le stade pathologique, le statut tumoral, ainsi que les critères de jugement relatifs à la survie, notamment la survie globale (OS), l'intervalle sans progression (PFI) et la survie spécifique à la maladie (DSS), ont été analysées à l'aide de la version 4.2.1 du logiciel R.
Récupération d'images publiques d'immunohistochimie
Des images représentatives d'immunohistochimie (IHC) de la protéine MPO provenant de tissus mammaires normaux adjacents et de tissus cancéreux du sein ont été utilisées comme références qualitatives au niveau protéique. Ces images n'ont pas été incluses dans les analyses morphométriques quantitatives ou les analyses statistiques. Les zones encadrées indiquent les régions montrées à un grossissement plus élevé. Les barres d'échelle indiquent 100 µm sur les images à 20× et 50 µm sur les images à 40×.
Analyse de corrélation d'expression
Le jeu de données TCGA-BRCA a été utilisé pour examiner les gènes co-varyant avec l'expression de MPO dans le cancer du sein. Des coefficients de corrélation de Pearson au niveau du génome ont été calculés entre MPO et les gènes codant pour des protéines, et les 30 gènes les plus fortement corrélés positivement et les 30 gènes les plus fortement corrélés négativement ont été sélectionnés pour la visualisation. Pour les analyses de corrélation impliquant plusieurs gènes testés, les p-values nominales ont été ajustées selon la méthode de taux de fausses découvertes de Benjamini-Hochberg. Le réseau d'interactions protéine-protéine (PPI) associé à MPO a été construit à l'aide de la base de données Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING), les paires de protéines présentant un score d'interaction supérieur à 0,40 étant conservées pour la visualisation15.
Analyse d'enrichissement fonctionnel
Les gènes différentiellement exprimés (DEG) ont été identifiés en comparant les groupes de tumeurs TCGA-BRCA à forte et faible expression de MPO à l'aide de seuils de |log2FC| > 1 et d'une valeur de p ajustée selon Benjamini-Hochberg < 0,05. Une analyse d'enrichissement fonctionnel des DEG a été réalisée à l'aide du package R clusterProfiler version 4.4.4, incluant des analyses des processus biologiques, des composants cellulaires et des fonctions moléculaires de l'ontologie génique (GO), ainsi que des analyses de voies de la Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)16,17,18,19,20. Les termes GO et KEGG enrichis ont été considérés comme significatifs lorsque la valeur de p ajustée était < 0,05.
Une analyse d'enrichissement de gènes (GSEA) a été réalisée à l'aide d'une liste de gènes préclassés basée sur des statistiques d'expression différentielle entre les groupes à forte expression de MPO (MPO-high) et à faible expression de MPO (MPO-low). La collection MSigDB C2 Canonical Pathways c2.cp.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt, correspondant à MSigDB v2022.1.Hs et contenant 3 050 jeux de gènes, a été utilisée21,22. Les termes enrichis ont été considérés comme significatifs selon une valeur-p ajustée par la méthode de Benjamini–Hochberg < 0,05, une valeur-q FDR < 0,25 et une valeur |score d'enrichissement normalisé| > 1. Lorsque cela était applicable, les Z-scores des termes significativement enrichis ont été calculés à l'aide du package GOplot pour la visualisation.
Analyse de l'enrichissement des cellules immunitaires dans les tumeurs
Les composants immunitaires et stromaux dans la cohorte TCGA-BRCA ont été évalués à l'aide de l'algorithme ESTIMATE implémenté dans le package R estimate version 1.0.13. Les données d'expression transformées selon log2(TPM + 1) ont été utilisées comme entrée, et les scores immunitaire, stromal et ESTIMATE ont été calculés pour chaque échantillon tumoral. TIMER/TIMER2.0 a été utilisé pour évaluer les associations entre l'expression de MPO et les niveaux d'infiltration estimés des principales populations de cellules immunitaires dans la cohorte TCGA-BRCA, notamment les cellules B, les cellules T CD8+, les cellules T CD4+, les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques23,24,25. Les résultats basés sur TIMER ont été interprétés comme des estimations de l'infiltration immunitaire dérivées de la ressource en ligne correspondante. Pour l'analyse d'enrichissement des cellules immunitaires parmi 24 types de cellules immunitaires, une analyse d'enrichissement de l'ensemble de gènes par échantillon unique (ssGSEA) a été mise en œuvre à l'aide du package R GSVA version 1.46.026. La matrice de signatures immunitaires LM22 utilisée pour la désconvolution basée sur CIBERSORT de 22 types de cellules immunitaires est fournie dans le Tableau supplémentaire 1. Les corrélations entre l'expression de MPO et les scores d'enrichissement des cellules immunitaires ont été évaluées à l'aide du coefficient de corrélation de rang de Spearman. Les différences de scores d'enrichissement des cellules immunitaires entre les groupes tumoraux définis comme MPO-élevé et MPO-faible selon la médiane ont été comparées à l'aide du test de Wilcoxon à somme de rangs. Pour les analyses impliquant plusieurs types de cellules immunitaires, les valeurs de p ont été ajustées selon la méthode de taux de fausses découvertes de Benjamini–Hochberg.
Méthylation de l'ADN du gène MPO
Les profils de méthylation de l'ADN au niveau du locus MPO ont été évalués à l'aide de MethSurv. Les valeurs bêta de méthylation des sites CpG et les associations avec la survie pour TCGA-BRCA ont été obtenues à partir de la plateforme MethSurv. Les sites CpG associés au gène MPO sélectionnés ont été visualisés, et leurs associations avec les résultats de survie ont été évaluées à partir des sorties d'analyse de survie fournies par MethSurv27. Pour les analyses impliquant plusieurs sites CpG, les valeurs de p ont été ajustées sur l'ensemble des sites CpG liés à MPO testés à l'aide de la méthode de taux de fausses découvertes de Benjamini-Hochberg. Ces analyses de méthylation ont été interprétées comme des annotations épigénétiques exploratoires.
Construction du réseau PPI et analyse de corrélation des gènes liés aux neutrophiles
Afin d'examiner l'association entre la MPO et la biologie liée aux neutrophiles, une analyse systématique en réseau a été réalisée. Un ensemble de gènes comprenant des médiateurs établis de l'activation des neutrophiles et des processus inflammatoires associés a été recensé à partir de la littérature actuelle. La liste complète des gènes liés aux neutrophiles est fournie dans le Tableau supplémentaire 2. Les symboles des gènes ont été harmonisés selon les symboles officiels, les doublons ont été supprimés, puis les gènes disponibles ont été croisés avec la matrice d'expression TCGA-BRCA avant l'analyse STRING/RIP, la priorisation des gènes centraux et l'analyse de corrélation entre la MPO et les gènes centraux. Le réseau RIP parmi ces gènes a été construit à l'aide de la base de données STRING (version 11.5), en utilisant un seuil de confiance moyenne pour le score d'interaction (>0,40). Les gènes centraux de ce réseau ont été priorisés algorithmiquement selon la centralité de degré, qui quantifie le nombre d'interactions directes par nœud. Les 20 gènes présentant les scores de degré les plus élevés ont été sélectionnés pour l'analyse de corrélation ultérieure.
Par la suite, les profils d'expression de ces gènes centraux et de la MPO ont été extraits du jeu de données transcriptomiques TCGA-BRCA. L'association entre la MPO et chacun des gènes centraux a été évaluée statistiquement à l'aide du coefficient de corrélation de Spearman. Afin de caractériser les profils de corrélation entre les gènes centraux eux-mêmes, une matrice de corrélation de Spearman par paires a été calculée pour tous les échantillons tumoraux. Ces analyses de corrélation ont fourni la base quantitative pour les visualisations ultérieures, notamment le graphique en bâtonnets des corrélations entre la MPO et les gènes centraux, ainsi que le diagramme en cordes et la carte thermique illustrant les profils de corrélation entre les gènes centraux.
Prédiction des facteurs de transcription en amont et des ARNmi ciblant MPO
La base de données KnockTF (https://bio.liclab.net/KnockTF/index.php)28,29, la base de données ChIP (http://chip-atlas.org/)30,31 et la base de données GTRD32,33 (https://gtrd.biouml.org/#!) ont été utilisées pour prédire les facteurs de transcription ciblés par MPO. De plus, la base de données TargetScan (https://www.targetscan.org/vert_80/) a été utilisée pour prédire les sites de liaison potentiels des miARN ciblant MPO. Les diagrammes de Venn ont été générés à l’aide du site MicroBioinformatics (https://www.bioinformatics.com.cn/static/others/jvenn/example.html)34.
Analyse unicellulaire de la MPO
Le jeu de données spécifique GSE161529 provient de la base Gene Expression Omnibus (GEO). Le prétraitement des données a d'abord consisté en un filtrage au niveau cellulaire afin d'exclure les cellules de faible qualité — celles répondant à l'un des critères suivants : expression des gènes mitochondriaux dépassant 25 %, nombre total d'identifiants moléculaires uniques (UMI) inférieur à 5000, ou moins de 2500 gènes détectés. Ensuite, la contamination par l'ARN ambiant et les effets techniques liés aux lots ont été corrigés35. Une analyse en composantes principales (ACP) a été réalisée afin de réduire la dimensionnalité et évaluer la similarité cellulaire, suivie d'une analyse UMAP pour le regroupement et la visualisation des cellules. Puis, selon les gènes marqueurs typiques des cellules, les différents groupes ont été annotés en types cellulaires11. L'ensemble de gènes associés à la MPO utilisé pour le calcul de signature unicellulaire est fourni dans le fichier supplémentaire 1. Avant le calcul des scores, les symboles des gènes ont été harmonisés avec les symboles officiels, les doublons ont été supprimés, et les gènes disponibles ont été croisés avec la matrice d'expression de GSE161529. Les méthodes AUCell, Seurat AddModuleScore et ssGSEA ont été utilisées pour calculer les scores associés à la MPO pour chaque cellule. Les scores obtenus par les trois méthodes ont été normalisés par Z-score, ajustés à une plage comparable, puis intégrés afin de produire un score composite associé à la MPO pour les analyses descriptives ultérieures. Les réseaux d'interactions entre cellules ont été analysés afin de comparer les profils de communication ligand–récepteur impliquant les cellules tumorales épithéliales stratifiées selon le signal associé à la MPO et divers types cellulaires partenaires. Ces résultats ont été interprétés comme des profils descriptifs de communication, et non comme une preuve que les cellules exprimant la MPO médiatisent directement la communication intercellulaire.
Abaissement virtuel au niveau de la cellule unique de MPO et analyse d'enrichissement des voies à l'aide de scTenifoldKnk
Un abaissement virtuel au niveau de la cellule unique de MPO a été réalisé en intégrant Seurat et scTenifoldKnk. Après un contrôle de qualité standard (200 à 6 000 gènes par cellule ; fraction mitochondriale < 10 %), les données ont été normalisées par logarithme, et 2 000 gènes hautement variables ont été sélectionnés pour la réduction de dimensionnalité et le regroupement en clusters. Afin d'enrichir les contextes pertinents pour MPO, seules les cellules présentant un score dans les 50 % supérieurs pour un module génique myéloïde/neutrophile ont été conservées. À partir de ces cellules, un sous-ensemble voisin de MPO a été défini en étendant à partir de cellules initiatrices positives pour MPO en utilisant k = 40 voisins les plus proches dans l'espace PCA. Ce sous-ensemble élargi n'a pas été considéré comme une population purement positive pour MPO, et aucune conclusion sur les proportions de types cellulaires n'a été tirée de cette étape d'expansion KNN. Ce sous-ensemble a été soumis à une analyse d'abaissement virtuel via scTenifoldKnk, en utilisant l'union des gènes hautement variables et de MPO (exprimé dans ≥25 cellules) comme ensemble génique. Les gènes significativement perturbés ont été identifiés (FDR < 0,05, ajusté par BH). Les gènes obtenus ont ensuite été analysés pour leur enrichissement fonctionnel dans les processus biologiques GO et les voies KEGG (q < 0,05).
Recherche exploratoire de médicaments et de gènes et annotation ADMET
DGIdb a été interrogé afin d'obtenir des enregistrements préliminaires d'interactions médicament–gène ou chimique–gène associées à l'MPO. Étant donné que les listes d'interactions issues de bases de données peuvent inclure des entrées étayées par des types de preuves hétérogènes et ne peuvent pas correspondre directement à des agents thérapeutiques cliniquement applicables, les composés récupérés ont été considérés comme des annotations exploratoires plutôt que comme des candidats thérapeutiques prioritaires. SwissADME et ADMETlab ont ensuite été utilisés pour résumer les propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et toxicologiques prédites. Ces annotations in silico ont servi à fournir un contexte préliminaire pour l'interprétation au niveau des composés et à souligner la nécessité d'une curation pharmacologique, toxicologique et clinique supplémentaire avant que toute pertinence thérapeutique puisse être envisagée36.
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Profils d'expression de la MPO et associations exploratoires avec la survie dans le cancer du sein
Afin de décrire les profils d'expression de MPO dans divers ensembles de données sur le cancer, nous avons analysé les données de séquençage ARN de MPO provenant de l'ensemble de données pancancéreux du TCGA et observé une expression réduite de MPO dans les tissus tumoraux de carcinome urothélial de la vessie (BLCA), de carcinome invasif du sein (BRCA), de glioblastome multiforme...
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Cette étude présente un ensemble de données publiques exploratoires et un flux de travail in silico pour examiner les associations entre l'expression de la MPO et les caractéristiques immunitaires/myéloïdes dans le cancer du sein. Les analyses TCGA-BRCA ont montré que l'expression de la MPO était plus faible dans les tissus tumoraux que dans les tissus non tumoraux adjacents, et qu'une expression plus élevée de la MPO était associée à un intervalle sans progression plus long. Toutefois, la survie globale et la survie spé...
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Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts dans ce travail. Un outil d'édition linguistique basé sur l'intelligence artificielle a été utilisé uniquement pour aider à la correction de la langue anglaise et à la lisibilité pendant la révision du manuscrit. Cet outil n'a pas été utilisé pour la conception de l'étude, l'analyse des données, la création des figures, l'interprétation des résultats, la sélection des références ou l'établissement de conclusions scientifiques. Toutes les analyses, résultats, interprétations, références et le texte final ont été soigneusement vérifiés, examinés et approuvés par les auteurs, qui assument l'entière responsabilité du contenu du manuscrit.
Les auteurs remercient sincèrement le Fonds de recherche scientifique de l'Hôpital du Centre spatial (YN202530) pour son soutien financier.
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| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| CellChat | R package/Open source | https://github.com/sqjin/CellChat | Analyse des communications entre cellules |
| ChIP-Atlas | Base de données publique | https://chip-atlas.org/ | Recherche de cibles de facteurs de transcription ; mise à jour 2021 |
| clusterProfiler | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler/ | Analyse d'enrichissement GO/KEGG ; v4.4.4 |
| Cytoscape | Cytoscape Consortium | https://cytoscape.org/ | Visualisation des réseaux et analyse de la topologie |
| DGIdb | Washington University/Base de données publique | https://www.dgidb.org/ | Récupération des interactions médicament-gène |
| GDC/TCGA-BRCA | National Cancer Institute | https://portal.gdc.cancer.gov/ | Source de données transcriptomiques globales et cliniques |
| Gene Expression Omnibus : GSE161529 | NCBI | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ | Source de jeux de données unicellulaires |
| GSEA/MSigDB | Broad Institute | https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb | Analyse d'enrichissement de jeux de gènes et référence de jeux de gènes ; Version 3.0 |
| GSVA | Bioconductor | https://bioconductor.org/packages/GSVA/ | Évaluation de la variation des jeux de gènes et scores liés à ssGSEA ; Version 1.46.0 |
| GTRD | Base de données publique | http://gtrd.biouml.org/ | Recherche de cibles de facteurs de transcription ; 2021 |
| KnockTF | Base de données publique | http://www.licpathway.net/KnockTF/index.html | Ressource pour l'altération des facteurs de transcription ; Version 2.0 |
| R | R Foundation for Statistical Computing | https://www.r-project.org/ | Environnement de calcul statistique |
| scTenifoldKnk | R package/Open source | https://github.com/cailab-tamu/scTenifoldKnk | Analyse de coupure virtuelle |
| Seurat | R package/Open source | https://satijalab.org/seurat/ | Prétraitement et regroupement des données unicellulaires |
| STRING | ELIXIR/Base de données publique | https://string-db.org/ | Analyse des interactions protéine-protéine ; v11 |
| SwissADME | SIB Swiss Institute of Bioinformatics | http://www.swissadme.ch/ | Évaluation du caractère médicamenteux ; version 2017/outil web |
| TIMER | Ressource web publique | https://timer.cistrome.org/ | Analyse de l'infiltration immunitaire ; TIMER2.0 |
| UCSC Xena ou portail TCGA associé | UCSC | https://xenabrowser.net/ | Accès exploratoire aux données/validation |
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