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Article de recherche

Effets causaux des facteurs liés au mode de vie et à l’alimentation sur le risque de calculs urinaires dans une étude génétique et basée sur la population

103 vues

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DOI :

10.3791/71190

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7 juillet 2026

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1Department of Nephrology, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, National Clinical Research Center for Children and Adolescents' Health and Diseases, 2School of public health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 3Department of Ultrasound, Taizhou Central Hospital, 4Division of Gastroenterology and Hepatology, NHC Key Laboratory of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease, 5Clinical Research Unit, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 6Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Second People's Hospital, 7Department of Nephrology, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Ce protocole vise à utiliser la randomisation mendélienne (RM) et les données NHANES pour étudier les liens entre mode de vie, régime alimentaire et calculs urinaires.

Résumé

Cette étude a évalué comment les habitudes de vie et les facteurs alimentaires influencent le risque de calculs urinaires en intégrant l’analyse de randomisation mendélienne (RM) avec les données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Les variables instrumentales ont été obtenues à partir de jeux de données d’études d’association génomiques, tandis que les résultats des calculs urinaires ont été obtenus à partir de la base de données FinnGen. L’analyse IRM primaire utilisait l’approche pondérée par l’inverse de la variance, et d’autres méthodes IRM ont confirmé la robustesse des résultats. Les données NHANES ont également évalué les relations entre les caractéristiques du mode de vie, les habitudes alimentaires et l’apparition des calculs rénaux. L’analyse RM a démontré qu’un revenu avant impôt plus élevé était inversement associé au risque de calculs urinaires. Une consommation accrue de fruits frais et de thé, ainsi qu’une augmentation de l’apport en potassium et en vitamine E, étaient également corrélés à une probabilité moindre de formation de calculs. L’analyse NHANES a identifié la privation de sommeil, les troubles du sommeil, la dépression et un indice de masse corporelle élevé comme des facteurs de risque significatifs pour la néphrolithiase. De plus, les schémas alimentaires pro-inflammatoires caractérisés par des scores plus élevés dans l’Indice Inflammatoire Alimentaire augmentaient le risque de calculs, tandis que l’adhésion aux schémas alimentaires HEI-2020, DASH et aMED présentait des associations protectrices. Ces résultats apportent un éclairage supplémentaire sur les déterminants modifiables de la maladie des calculs urinaires et peuvent soutenir le développement de stratégies préventives et thérapeutiques.

Introduction

L’incidence mondiale des calculs urinaires a augmenté, touchant environ 10 % de la population mondiale à un moment donné de leur vie, avec des taux de prévalence plus élevés observés dans les pays industrialisés 1,2,3. Cette condition impose un fardeau important aux systèmes de santé en raison des coûts liés au diagnostic, au traitement et à la gestion des épisodes récurrents de calculs. De plus, les calculs urinaires peuvent entraîner de graves complications, notamment des coliques rénales, des hématuries, des infections urinaires et une maladie rénale chronique, affectant ainsi la qualité de vie des patients et augmentant leurmorbidité 4,5.

Malgré sa forte prévalence et une charge importante en matière de soins de santé, la pathogenèse des calculs urinaires reste incertaine. Les recherches actuelles ont identifié divers facteurs de risque associés à la formation de calculs urinaires, notamment les habitudes alimentaires, l’apport en liquides, l’obésité, les troubles métaboliques et les prédispositionsgénétiques 6,7,8,9. Alors que des études observationnelles précédentes ont individuellement lié divers comportements de mode de vie ou facteurs alimentaires au risque de calculs urinaires, la plupart ont examiné ces expositions isolément ou sans prendre en compte la confusion génétique. Par conséquent, il est crucial de disposer de méthodologies robustes pour découvrir les relations causales entre ces facteurs de risque et le développement des calculs urinaires. La randomisation mendélienne (MR) est une approche analytique qui utilise des variants génétiques comme variables instrumentales pour évaluer l’effet causal de l’exposition sur un résultat, atténuant ainsi la confusion et la causalitéinverse 10. En appliquant l’IRM, les chercheurs peuvent renforcer les inférences causales entre les facteurs de risque et les issues de la maladie, offrant ainsi des perspectives plus claires sur l’étiologie de la maladie.

Dans cette étude, nous avons utilisé une approche IRM pour étudier les relations causales entre divers facteurs de risque et le risque de développer des calculs urinaires. De plus, nous avons cherché à valider nos résultats à partir des données du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), un ensemble de données complet et représentatif au niveau national. En intégrant l’épidémiologie génétique aux données épidémiologiques traditionnelles, cette étude visait à fournir une compréhension plus définitive des facteurs contribuant à la formation des calculs urinaires et à identifier des cibles potentielles pour la prévention et l’intervention. Nous avons émis l’hypothèse que les facteurs liés au mode de vie et à l’alimentation exercent des effets causaux sur le risque de formation de calculs urinaires, de sorte que les comportements malsains augmentent le risque tandis que certains composants alimentaires bénéfiques réduisent le risque.

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Protocole

Les protocoles de recherche pour l’Enquête nationale sur l’examen de santé et de nutrition (NHANES) ont été approuvés par le Conseil d’éthique de la recherche (ERB) du Centre national de statistiques de la santé (NCHS). Comme les ensembles de données NHANES sont accessibles publiquement, les chercheurs n’ont pas besoin de demander l’approbation séparée de leurs propres comités d’examen institutionnels (IRB). Les statistiques résumées de cette étude d’association génomique (GWAS) sont également accessibles au public. Conformément aux conditions d’utilisation du dépôt de données et aux approbations accordées aux chercheurs originaux de l’étude, cette analyse secondaire n’a pas nécessité d’une nouvelle approbation de l’IRB ni d’un consentement individuel éclairé supplémentaire. Chaque étude GWAS contributive incluait des détails sur la surveillance éthique et les procédures de consentement dans sa publication originale. Toutes les analyses ont été réalisées conformément aux politiques institutionnelles et aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Le protocole complet est détaillé à la Figure 1.

Conception MR

L’IRM à deux échantillons est considérée comme une méthode permettant d’identifier la relation causale entre le phénotype d’exposition et le résultat grâce à l’utilisation d’instruments génétiques (polymorphismes mononucléotides [SNPs]) comme variables instrumentales (IV) issues d’un ensemble de données public accessible issu d’études d’association génomique large sur de grands échantillons (GWAS). En compensant les inconvénients typiques de la confusion résiduelle et de la causalité inverse dans les études observationnelles, l’IRM à deux échantillons pourrait renforcer la capacité d’inférer la causalité d’une association exposition-résultat. Une étude IRM bien conçue reposait sur les trois hypothèses suivantes : (i) hypothèse de pertinence : les variants génétiques sont associés à des facteurs de risque ; (ii) hypothèse d’indépendance : les variantes génétiques sont indépendantes des facteurs de confusion ; et (iii) hypothèse de restriction d’exclusion : les variantes génétiques n’influencent les résultats que par des facteursde risque 11,12.

Source des données et sélection des IV

Pour cette analyse IRM, des bases de données GWAS publiques accessibles, y compris IEU openGWAS, le catalogue GWAS et les données GWAS de niveau résumé publiées, ont été recherchées afin d’obtenir des ensembles de données éligibles à l’exposition. Par conséquent, une approbation éthique supplémentaire n’était pas nécessaire. Les expositions ont été classées en deux groupes : (i) le mode de vie et (ii) les facteurs alimentaires. Pour chaque exposition, les critères de sélection étaient les suivants : (1) le GWAS a été réalisé chez des individus d’ascendance européenne afin de minimiser la stratification de la population ; (2) la taille de l’échantillon était suffisamment grande (généralement >100 000 participants) pour garantir une puissance statistique suffisante pour la sélection des variables de l’instrument ; (3) le GWAS fournissait des données de niveau résumé, incluant des estimations d’effet au niveau SNP, des erreurs standard et des valeurs p ; et (4) la définition du phénotype était cohérente avec notre exposition d’intérêt. Lorsque plusieurs ensembles de données étaient disponibles pour la même exposition, nous avons préféré conserver l’ensemble de données avec la plus grande taille d’échantillon, car des échantillons plus importants fournissent des estimations d’effet plus précises et un plus grand nombre de SNP significatifs à l’échelle du génome à utiliser comme variables instrumentales. Dans les cas où la taille des échantillons était comparable, nous avons sélectionné l’ensemble de données avec la définition phénotypique la plus rigoureuse ou celui qui excluait les échantillons chevauchants avec le GWAS des résultats afin d’éviter un biais potentiel de chevauchement d’échantillons.

Initialement, nous avons établi un seuil de signification génomique à l’échelle du génome de p < 5E-8 pour identifier des SNP fortement corrélés à chaque exposition. Cependant, en raison du nombre limité de SNP identifiés pour certains facteurs de risque potentiels lors de l’exposition, nous avons opté pour un seuil légèrement plus élevé, allant de p < 1E-7 à p < 1E-5. Des informations détaillées sur les expositions utilisées dans cette étude sont fournies dans le Tableau Supplémentaire 1. Tous les SNP étaient regroupés pour éviter le déséquilibre de liaison sous une fenêtre stricte de regroupement (r2 = 0,01 et kb = 5 000). L’harmonisation a été réalisée en mode strict (action = 3) pour éliminer les SNP palindromes présentant des fréquences allèles intermédiaires. Les forces des corrélations entre les IV et les facteurs d’exposition ont été évaluées à l’aide de la statistique F, et les IV avec F < 10 ont été éliminées afin d’assurer la force d’association des instruments génétiques pour chaque facteur de risque présumé et d’éviter un faible biais d’instrument. Les données concernant les calculs urinaires (ncase = 9713, ncontrol = 366 693) ont été extraites de la base de données FinnGen (finngen_R9_N14_CALCUKIDUR), un vaste projet public couvrant plus de 370 000 participants à la biobanquefinlandaise 13. Les calculs urinaires ont été diagnostiqués selon la CIM-10.

Analyse statistique de la RM

La sélection instrumentale des variantes, les analyses de randomisation mendélienne et la visualisation des données ont été réalisées en R à l’aide des packages qui prennent principalement en charge TwoSampleMR et MRPRESSO. Plusieurs approches IRM ont été appliquées, notamment le modèle d’effets aléatoires pondérés à l’inverse de la variance (IVW)14,15,MR-Egger 16, la médianepondérée 17, le mode pondéré18 et le modesimple 19. Le modèle IVW à effets aléatoires a été utilisé comme principale approche analytique car il fournit des estimations causales fiables grâce à l’intégration méta-analytique des rapports de Wald pour chaque variable instrumentale lorsque la pléiotropie directionnelle n’est pas présente. MR-Egger, médiane pondérée, mode pondéré et analyses modes simples ont également été réalisées pour évaluer la cohérence et la robustesse des résultats.

La statistique Q de Cochran a évalué l’hétérogénéité entre SNP individuels. La stabilité des estimations de l’IRM a été examinée davantage par analyse de sensibilité sans arrêt en éliminant séquentiellement chaque variable instrumentale. Le test d’interception MR-Egger et la méthode Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier ont évalué l’influence des SNP pléiotropes et aberrants sur l’inférence causale. La correction par tests multiples a été réalisée en utilisant la procédure de Benjamini–Hochberg avec ajustement du taux de fausse découverte, et un seuil ajusté de la valeur p de 0,0520 indiquait une signification statistique. Les calculs statistiques de puissance pour les analyses IRM ont été réalisés à l’aide d’un outil en ligne disponible sur https://sb452.shinyapps.io/power/. Les associations causales ont été rapportées sous forme de rapports de chances avec des intervalles de confiance correspondants à 95 %. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R version 4.2.2 développée par la R Foundation for Statistical Computing.

Étude observationnelle de la population et de la conception

Les 20 797 participants sélectionnés pour l’étude transversale provenaient du cycle 2009–2020 du NHANES, une enquête transversale menée auprès d’un échantillon national représentatif de la population civile américaine non institutionnalisée, basée sur un plan d’échantillonnage probabilistique stratifié et multi-étapes. L’ensemble du critère d’inclusion et d’exclusion est présenté dans la Figure Supplémentaire 1. Parmi les 24 593 participants ayant rempli l’entretien alimentaire et le questionnaire sur les maladies rénales, ceux dont les données manquantes telles que le mode de vie et les informations démographiques ont été exclus. Tous les participants ont répondu au questionnaire sur les maladies rénales et ont été interrogés : « Avez-vous déjà eu des calculs rénaux ? » On leur a demandé : une réponse « Oui » a été définie comme un calcul rénal.

Scores des schémas alimentaires

Des données complètes sur l’apport alimentaire ont été recueillies auprès des participants NHANES pour estimer la consommation d’énergie, l’apport en nutriments et les composants alimentaires supplémentaires dérivés des aliments consommés durant les 24 heures précédant l’entretien. Parce que les entretiens alimentaires en face à face offrent une plus grande précision et cohérence, les données alimentaires issues de l’entretien initial ont été utilisées pour évaluer la qualité de l’alimentation et générer des indices de qualité alimentaire. L’Indice Inflammatoire Alimentaire (DII) a été développé pour évaluer les caractéristiques inflammatoires des schémas alimentaires individuels en incorporant 45 composantes alimentaires ayant des propriétés soit pro-inflammatoires, soit anti-inflammatoires 21. Vingt-huit aliments du NHANES ont été utilisés pour calculer le DII. Des scores DII positifs plus élevés étaient associés à une plus grande capacité pro-inflammatoire, tandis que des valeurs négatives plus élevées de DII étaient associées à une plus grande capacité anti-inflammatoire. L’Indice d’Alimentation Saine-2020 (HEI-2020) est une version mise à jour qui évalue l’adéquation entre l’apport alimentaire et les nouvelles Directives alimentaires américaines (DGA) 2020–2025, et comprend 13 groupes : fruits totaux, fruits entiers, légumes et légumineuses, céréales complètes, produits laitiers, aliments protéinés totaux, protéines végétales et de fruits de mer, acides gras, céréales raffinées, sodium, sucres ajoutés et consommation de graissessaturées 22. 23. Les scores HEI-2020 varient de 0 à 100, les scores plus élevés correspondant à des régimes alimentaires plus sains. Le score Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) comprend neuf composantes (graisses totales, graisses saturées, protéines, fibres, cholestérol, calcium, magnésium, potassium et sodium), avec des scores allant de 0 à 9, les scores plus élevés indiquant une meilleure adhésion au régimeDASH 24. Le modèle alternatif du régime méditerranéen (aMED) se compose de neuf composantes : légumes, légumineuses, fruits, noix, céréales complètes, viandes rouges et transformées, poisson, alcool, et le ratio de graisses monoinsaturées àsaturées 25. Les scores de l’aMed variaient de 0 à 9, avec des scores plus élevés indiquant une meilleure adhésion au modèle du régime méditerranéen. Tous les scores de schémas alimentaires décrits ci-dessus ont été calculés à l’aide du package « dietaryindex » R.

Mode de vie et covariables

Les données du questionnaire fournissaient des informations sur la démographie des participants, les conditions de santé et les caractéristiques de mode de vie, notamment l’âge, le sexe, la race ou l’origine ethnique, le niveau d’éducation, le revenu du ménage, l’activité physique, les habitudes de tabagisme et la consommation d’alcool. La race et l’ethnicité étaient classées en catégories : Blancs non hispaniques, Noirs non hispaniques, Mexicano-Américains, autres groupes hispaniques, et d’autres catégories raciales ou ethniques. Le niveau d’éducation était regroupé en enseignement inférieur au lycée et en éducation au-delà du lycée. Le niveau de revenu des ménages était défini par le ratio de revenu de pauvreté (IRP) : faible (PIR < 1,30), modéré (1,30 ≤ PIR < 3,50) et élevé (≥ 3,50). Un historique de maladies diabétiques a été obtenu sur la base d’un auto-rapport (oui ou non). L’activité physique pendant les loisirs (LTPA) a été classée en trois catégories selon l’intensité et la durée de l’exercice : exercice d’intensité modérée < 75 minutes ; 75–150 minutes ; et ≥ 150 min, ou une activité vigoureuse ≥ 75 min. Le comportement sédentaire a été classé comme oui ou non (≥ 6 et < 6 heures) en fonction du temps sédentaire. Un score de dépression de ≥ 10 a été catégorisé comme un seuil clinique de dépression selon le score du questionnaire PHQ-9 et la dépression. Le tabagisme était classé comme ayant fumé (plus de 100 cigarettes au total dans le passé). La consommation d’alcool était classée comme ne jamais boire, consommation modérée (≤ 2 verres par jour pour les hommes et ≤ 1 verre par jour pour les femmes), et consommation excessive (> 2 verres par jour pour les hommes et > 1 boisson par jour pour les femmes). La durée du sommeil a été classée en trois catégories (< 7, 7–9 et ≥ 9 h), et les problèmes de sommeil ont été classés comme oui ou non selon l’auto-déclaration. L’indice de masse corporelle (IMC) était classé comme mince ou normal (< 25 kg/m2), en surpoids (25–30 kg/m2) ou obèse (> 30 kg/m2).

Analyse statistique

Les caractéristiques des participants ont été résumées pour l’ensemble de la population étudiée et ensuite catégorisées selon le statut des calculs rénaux. Les variables continues étaient présentées comme des valeurs moyennes avec des erreurs standard, tandis que les variables catégorielles et ordinales étaient exprimées en fréquences et pourcentages. Parce que le NHANES utilise un plan d’échantillonnage complexe et représentatif au niveau national, des poids d’échantillon sur 12 ans ont été appliqués lors des analyses. La régression logistique a été utilisée pour évaluer les associations entre les scores des schémas alimentaires, le mode de vie et les calculs rénaux. Dans ce cas, les scores des schémas alimentaires ont été divisés en tertiles. Dans les modèles de régression, le Modèle 1 a été ajusté selon l’âge (années consécutives), le sexe (hommes et femmes) et la race (blancs non hispaniques, noirs non hispaniques, Hispaniques, etc.), et ajusté en outre pour le niveau d’éducation, la PIR et l’historique du diabète dans le Modèle 2 sur la base du Modèle 1. Toutes les analyses étaient des tests à double face, et une valeur p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les données NHANES ont été analysées statistiquement à l’aide de SAS, version 9.4.

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Résultats

Analyse randomisée mendélienne des modes de vie avec calculs urinaires

La figure 2 montre les effets aléatoires des résultats de la FIV entre les facteurs liés au mode de vie et le risque de calculs urinaires. Nous avons constaté que la fréquence de consommation d’alcool (OR = 1,37, IC 95 % = 1,14–1,66, p = 0,001) était causalement associée à un risque accru de calculs urinaires pour des augmentations gén...

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Discussion

D’après les résultats de randomisation mendélienne, un revenu plus élevé, une consommation de fruits frais, la consommation de thé et des niveaux plus élevés de potassium et de vitamine E réduisent significativement le risque de calculs urinaires. Selon les données NHANES, un sommeil insuffisant, les troubles du sommeil, la dépression, un IMC élevé et un régime pro-inflammatoire (DII élevé) augmentent le risque de calculs rénaux, tandis que les régimes alimentaires sains HEI-2020, DASH e...

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Remerciements

Les travaux ont été soutenus par le programme médical et des sciences de la santé de la province du Zhejiang (2025HY0499 ; 2025ZR046) et la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (82400854).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Bases de données d'exposition GWASIEU
Projet OpenGWAS		https://gwas.mrcieu.ac.uk/Données génétiques publiques liées aux facteurs d'exposition
Bases de données de résultats GWASFinnGenhttps://www.finngen.fi/frDonnées génétiques publiques liées aux calculs rénaux
Enquête NHANES 2009–2020 Données démographiques & socio-économiquesCDC NHANESDEMOEnsemble de données publiques avec des variables démographiques, socio-économiques et de style de vie
NHANES 2009–2020 Apports alimentairesCDC NHANESRappel 24hÉvaluation de l'apport alimentaire
Questionnaire NHANES 2009–2020CDC NHANESQuestionnaireDécrivez si vous avez des calculs rénaux
R R Foundationhttps://www.rproject.org(version 4.2.2 )Logiciel utilisé pour analyser les données NHANES et mendéliennes 
SASSAS companyhttp://www.sas.com/(version 9.4)Logiciel utilisé pour analyser les données NHANES 

Références

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